JPS60181052A - 安定なイソソルビド硝酸エステル組成物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安定なインソルビド硝酸エステル製剤及びその
製造法に関する。

インソルビド硝酸エステルとしては、ジニトロエステル
体である硝酸イソンルビド及びモノニトロエステル体で
ある２−又は５−モノ硝酸インンルビドがあり、これら
はいずれも冠血管拡張作用を有することが知られている
。なかでも硝酸イソソルビドは狭心症発作の治療及び予
防を目的として、舌下錠、経口錠、徐放錠、注射剤等の
形で現在広く使用されている。

インソルビド硝酸エステルは、高温で気化し分解しやす
く、急速に加熱するか又は衝撃を与えると爆発するおそ
れがあるので、取扱いには十分な注意を要する。このも
のは弱いが刺激性の苦味を呈し、また揮散性を有するた
め製剤中から徐々に放出揮散して、製剤中の含有量を低
下する傾向が強く、ときには製剤表面での結晶組成が見
られる。

本発明者らは、イノンルビド硝酸エステルのこれらの欠
点を改良するため種々検討した結果、イソソルビド硝酸
エステルに特定の成分を配合することにより、刺激性が
緩和されがっ揮散性が防止され、安定で取扱いも容易と
なり、錠剤、散剤、坐剤も固形製剤を調製する上で好適
であることを見出した。

本発明は、インソルビド硝酸エステルにポリビニルピロ
リドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる
群から選ばれた１種又は２種以上の成分を配合してなる
インソルビド硝酸エステル組成物である。

本発明の製剤は、好ましくはインンルビド硝酸エステル
１重量部及びポリビニルピロリドン、メチルセルロース
、ヒドロキシグロビルセルロース及ヒヒドロキシゾロビ
ルメチルセルロースよりなる群から選ばれた１種又は２
種以上の成分０．２〜６０重量部を、溶媒に溶解及び／
又は分散したのち溶媒を除去することにより製造される
。

本発明に用いられるポリビニルピロリドンとしては、日
本薬局方弁医薬品成分規格（１９８３）に収載のポリビ
ニルピロリドンに２５、ポリビニルピロリドンに３０、
ポリビニルピロリドンＫ　９０　カあげられる。メチル
セルローストシては、第十改正日本薬局方に収載のメチ
ルセルロースカ好マシい。ヒドロキシプロピルセルロー
スとしては、同薬局方収載のヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、
同薬局方収載のヒドロキシプロピルメチルセルロース２
２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６
．ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１ｏがあげ
られる。

イソンルピド硝酸エステルと前記成分との配合割合は成
分の種類によって異なるが、イソンルビド硝酸エステル
１重量部に対し、前記の成分０．２〜６０重量部、特に
好ましくは１〜１５重量部の範囲が好適である。

本発明の製剤を製造するに際しては、まずインソルビド
硝酸エステルを溶媒に溶解し、次いで前記の成分を溶解
及び／又は分散す呑＊キ藪溶媒としては例えばアセトン
、メタンニル、エタノール、インプロパツール、塩化メ
チレン、クロロホルム、水など並びにこれらの混合物が
用いられる。溶媒の使用量は、インソルビド硝酸エステ
ル１重量部に対し、２重量部以上好ましくはげ２０重量
部である。

次いでこの混合液に必要に応じ、矯味矯臭剤、着色剤、
増量剤、賦形剤などの添加剤を添加したのち溶媒を除去
する。

溶媒の除去法としては工業的に通常実施されている方法
、すなわち常圧又は減圧下に加熱する方法、噴霧造粒す
る方法、得られた粉末な最終的に製剤とすることを考慮
してインソルビド硝酸エステルと前記の成分を含む溶液
を、目的の製剤とするために加える賦形剤に攪拌しなが
ら法論し、造粒したのち乾燥する方法、流動層造粒機に
賦形剤を入れ、混合溶液を噴霧し乾燥、造粒する方法な
どを用いることができる。

普通は、これらの成分は結合剤として用いられるが、主
薬と賦形剤等の医薬品添加物との混合粉末に、結合剤と
して溶媒に溶解したこれら成分を添加し、練合したのち
造粒する湿式造粒法によって得しれた薬剤に比べて、本
発明の薬剤は極めて優れた保存安定性を示した。

こうして得られたイソンルビド硝酸エステル組成物の粉
末あるいは粒剤は、そのままでも用いられるが、賦形剤
、崩壊剤、滑沢剤などの医薬品添加物を加え、常法によ
り顆粒剤、細粒剤、錠剤、バッカル剤、硬カプセル剤、
坐剤、軟膏剤等とすることができる。

実施例１ ５−モノ硝酸インンルビド２．５ｇをメタノール２０ｍ
１に溶解し、これにヒドロキシゾロピルメチルセルロー
ス２９１０の１２．５．９を加えて攪拌し、この混合液
を４５°Ｃで乾燥したのち、破砕して顆粒とする。

実施例２ 実施例１で得た混合液を乳糖２５．９及びばれいしょ殿
粉１０Ｉに注加し、練合したのち、２５メツシユのスク
リーンを通して造粒し、４５℃で乾燥して顆粒とする。

実施例６ 流動層造粒機を用い、５−モノ硝酸イソソルビド１０ｇ
をエタノール２００　ｍｌに溶解したのチ、ヒドロキシ
プロピルセルロース３０ｇを加えた混合液を乳糖１００
ｇに噴霧し、乾燥して顆粒とする。

実施例４ ５−モノ硝酸イソソルビド２０．９をエタノール１０ｃ
Ｊｍｅに溶解し、これにメチルセルロース４０ｇを加え
た混合液を、乳糖８０ｇ、ばれいしょ殿粉４０，９及び
結晶セルロース２０ｇの混合粉末に注加して練合したの
ち、２５メツシユのスクリーンを通し、４５°Ｇで乾燥
して顆粒とする。

実施−例５ ５−モノ硝酸イソソルビド２．５ｇをエタノール２０ｍ
１に溶解し、これにポリビニルピロリドンに３０の７．
５　ｇを加えて攪拌したのち２５メツシユのスクリーン
を通して造粒し、４５℃で乾燥して顆粒とする。

実施例６ 硝酸イソソルビド２．５ｇをアセトン３０ｍ１に溶解り
、これにヒドロキシプロピルセルロース１２．５．９を
加えた混合液を、乳糖２５．９及びばれ〜・しよ殿粉１
０！ｑに注加して練合したのち、２５メツシユのスクリ
ーンを通して造粒し、４５℃で乾燥して顆粒とする。

実施例７ 流動層造粒機を用い、硝酸イソンルぐド２．５１を塩化
メチレン−メタノール（重量比８：２）２００ｍ６に溶
解したのち、メチルセルロース１５ｇを加えた混合液を
乳糖１００ｇに噴霧し、乾燥して顆粒とする。

試験例 本発明の組成物を用い、インソルビド硝酸エステルの揮
散性、結晶生成及び刺激性について試験を行った。

ａ）試料 実施例２及び乙により得られたインソルビド硝酸エステ
ル含有細粒剤及び下記表に示す成分のウチヒドロキシゾ
ロビルセルロースを除いた成分を混合し、これにエタノ
ールに溶解したヒドロキシゾロピルメチルセルロース溶
液を結合剤として加え、造粒したのち乾燥して得られた
細粒剤ｆＡ）を用いた。

ｂ）実験法 シャーレに細粒剤を均一な厚さに入れ、４０°Ｃの恒温
器内に保存し、各試料の表面の変化を観察した。

Ｃ）結果 各試料の表面での結晶生成の程度は下記表に示すとおり
で、本発明の組成物を用いた細粒剤は、表面での結晶生
成が明らかに減少し、口に含んだときの刺激性も緩和さ
れた。

−二結晶生成なし 十：結晶生成あり 士：表面にわずかに変化あり 出願人　トーアエイヨー株式会社 代理人　弁理士　小　林　正　雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　イソソルビド硝酸エステルに、ポリビニルピロリ
   ドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
   ス及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群
   から選ばれた１種又は２種以上の成分を配合することを
   特徴とする、安定なインソルビド硝酸エステル組成物。 ２、　インソルビド硝酸エステル１重量部とポリビニル
   ピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
   ルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースより
   なる群から選ばれた。１種又は２種以上の成分０．２〜
   ６０重量部とを、溶媒に溶解及び／又は分散したのち溶
   媒を除去することを特徴とする、安定なイソン／レビド
   硝酸エステル組成物の製造法。