JPH0244460B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0244460B2 JPH0244460B2 JP59036180A JP3618084A JPH0244460B2 JP H0244460 B2 JPH0244460 B2 JP H0244460B2 JP 59036180 A JP59036180 A JP 59036180A JP 3618084 A JP3618084 A JP 3618084A JP H0244460 B2 JPH0244460 B2 JP H0244460B2
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- JP
- Japan
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- isosorbide
- isosorbide nitrate
- weight
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- granules
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は安定なイソソルビド硝酸エステル製剤
及びその製造法に関する。 イソソルビド硝酸エステルとしては、ジニトロ
エステル体である硝酸イソソルビド及びモノニト
ロエステル体である２−又は５−モノ硝酸イソソ
ルビドがあり、これらはいずれも冠血管拡張作用
を有することが知られている。なかでも硝酸イソ
ソルビドは狭心症発作の治療及び予防を目的とし
て、舌下錠、経口錠、徐放錠、注射剤等の形で現
在広く使用されている。 イソソルビド硝酸エステルは、高温で気化し分
解しやすく、急速に加熱するか又は衝撃を与える
と爆発するおそれがあるので、取扱いには十分な
注意を要する。このものは弱いが刺激性の苦味を
呈し、また揮散性を有するため製剤中から徐々に
放出揮散して、製剤中の含有量を低下する傾向が
強く、ときには製剤表面での結晶生成が見られ
る。 本発明者らは、イソソルビド硝酸エステルのこ
れらの欠点を改良するため種々検討した結果、イ
ソソルビド硝酸エステルに特定の成分を配合する
ことにより、刺激性が緩和されかつ揮散性が防止
され、安定で取扱いも容易となり、錠剤、散剤、
坐剤等の固形製剤を調製する上で好適であること
を見出した。 本発明は、イソソルビド硝酸エステルにポリビ
ニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースよりなる群から選ばれた１種又は２
種以上の成分を配合してなるイソソルビド硝酸エ
ステル組成物である。 本発明の製剤は、好ましくはイソソルビド硝酸
エステル１重量部及びポリビニルピロリドン、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりな
る群から選ばれた１種又は２種以上の成分0.2〜
30重量部を、溶媒に溶解及び／又は分散したのち
溶媒を除去することにより製造される。 本発明に用いられるポリビニルピロリドンとし
ては、日本薬局方外医薬品成分規格（1983）に収
載のポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロ
リドンK30、ポリビニルピロリドンK90があげら
れる。メチルセルロースとしては、第十改正日本
薬局方に収載のメチルセルロースが好ましい。ヒ
ドロキシプロピルセルロースとしては、同薬局方
収載のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースとしては、同薬局方
収載のヒドロキシプロピルメチルセルロース
2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910
があげられる。 イソソルビド硝酸エステルと前記成分との配合
割合は成分の種類によつて異なるが、イソソルビ
ド硝酸エステル１重量部に対し、前記の成分0.2
〜30重量部、特に好ましくは１〜15重量部の範囲
が好適である。 前記成分の量が多いほど保存安定性が高くな
り、製剤からの薬物放出も遅延化されるが、30重
量％以上加えると製造上の問題が生じる。 本発明の製剤を製造するに際しては、まずイソ
ソルビド硝酸エステルを溶媒に溶解し、次いで前
記の成分を溶解及び／又は分散することが好まし
いが、それぞれを溶液又は懸濁液にしておいて混
合することもできる。 溶媒としては例えばアセトン、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、塩化メチレン、ク
ロロホルム、水など並びにこれらの混合物が用い
られる。溶媒の使用量は、イソソルビド硝酸エス
テル１重量部に対し、２重量部以上好ましくは２
〜20重量部である。 次いでこの混合液に必要に応じ、矯味矯臭剤、
着色剤、増量剤、賦形剤などの添加剤を添加した
のち溶媒を除去する。 溶媒の除去法としては工業的に通常実施されて
いる方法、すなわち常圧又は減圧下に加熱する方
法、噴霧造粒する方法、得られた紛末を最終的に
製剤とすることを考慮してイソソルビド硝酸エス
テルと前記の成分を含む溶液を、目的の製剤とす
るために加える賦形剤に撹拌しながら注加し、造
粒したのち乾燥する方法、流動層造粒機に賦形剤
を入れ、混合溶液を噴霧し乾燥、造粒する方法な
どを用いることができる。 普通は、これらの成分は結合剤として用いられ
るが、主薬と賦形剤等の医薬品添加物との混合粉
末に、結合剤として溶媒に溶解したこれら成分を
添加し、練合したのち造粒する湿式造粒法によつ
て得られた薬剤に比べて、本発明の薬剤は極めて
優れた保存安定性を示した。 こうして得られたイソソルビド硝酸エステル組
成物の粉末あるいは粒剤は、そのままでも用いら
れるが、賦形剤、崩壊剤、徐放化剤、滑沢剤など
の医薬品添加物を加え常法により顆粒剤、細粒
剤、錠剤、バツカル剤、硬カプセル剤、坐剤、軟
膏剤等とすることができる。 実施例 １ ５−モノ硝酸イソソルビド2.5ｇをメタノール
20mlに溶解し、これにヒドロキシプロピルメチル
セルロース2910の12.5ｇを加えて撹拌し、この混
合液を45℃で乾燥したのち、破砕して顆粒とす
る。 実施例 ２ 実施例１と同様に操作して得た混合液を乳糖25
ｇ及びばれいしよ殿粉10ｇに注加し、練合したの
ち、25メツシユのスクリーンを通して造粒し、45
℃で乾燥して顆粒とする。 実施例 ３ 流動層造粒機を用い、５−モノ硝酸イソソルビ
ド10ｇをエタノール200mlに溶解したのち、ヒド
ロキシプロピルセルロース30ｇを加えた混合液を
乳糖100ｇに噴霧し、乾燥して顆粒とする。 実施例 ４ ５−モノ硝酸イソソルビド20ｇをエタノール
100mlに溶解し、これにメチルセルロース40ｇを
加えた混合液を、乳糖80ｇ、ばれいしよ殿粉40ｇ
及び結晶セルロース20ｇの混合粉末に注加して練
合したのち、25メツシユのスクリーンを通し、45
℃で乾燥して顆粒とする。 実施例 ５ ５−モノ硝酸イソソルビド2.5ｇをエタノール
20mlに溶解し、これにポリビニルピロリドンK30
の7.5ｇを加えて撹拌し、乳糖25ｇ及びばれいし
よ殿粉15ｇに注加して練合したのち、25メツシユ
のスクリーンを通して造粒し、45℃で乾燥して顆
粒とする。 実施例 ６ 硝酸イソソルビド2.5ｇをアセトン30mlに溶解
し、これにヒドロキシプロピルセルロース12.5ｇ
を加えた混合液を、乳糖25ｇ及びばれいしよ殿粉
10ｇに注加して練合したのち、25メツシユのスク
リーンを通して造粒し、45℃で乾燥して顆粒とす
る。 実施例 ７ 流動層造粒機を用い、硝酸イソソルビド2.5ｇ
を塩化メチレン−メタノール（重量比８：２）
200mlに溶解したのち、メチルセルロース7.5ｇを
加えた混合液を乳糖100ｇに噴霧し、乾燥して顆
粒とする。 試験例 実施例 ８ ５−モノ硝酸イソソルビド20ｇをエタノール
100mlに溶解し、これにポリビニルピロリドン
K30の10ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース30ｇを加えた混合液を、乳糖80ｇ、ばれいし
よ殿粉40ｇ及び結晶セルロース20ｇの混合粉末に
注加して練合したのち、25メツシユのスクリーン
を通して造粒し、45℃で乾燥して顆粒とする。 実施例 ９ 実施例４で得た顆粒100ｇにステアリン酸マグ
ネシウム１ｇを加えて圧縮成形し、１錠あたり５
−モノ硝酸イソソルビド20mgを含有する錠剤を得
た。 本発明の組成物を用い、イソソルビド硝酸エス
テルの揮散性、結晶生成及び刺激性について試験
を行つた。 ａ 試料 実施例２〜６により得られたイソソルビド硝酸
エステル含有顆粒剤及び下記表に示す成分のうち
ヒドロキシプロピルセルロースを除いた成分を混
合し、これにエタノールに溶解したヒドロキシプ
ロピルセルロース溶液を結合剤として加え、造粒
したのち乾燥して得られた顆粒剤Ａを用いた。 ｂ 実験法 シヤーレに顆粒剤を均一な厚さに入れ、40℃の
恒温器内に保存し、各試料の表面の変化を観察し
た。 ｃ 結果 各試料の表面での結晶生成の程度は下記表に示
すとおりで、本発明の組成物を用いた顆粒剤は、
表面での結晶生成が明らかに減少し、口に含んだ
ときの刺激性も緩和された。
及びその製造法に関する。 イソソルビド硝酸エステルとしては、ジニトロ
エステル体である硝酸イソソルビド及びモノニト
ロエステル体である２−又は５−モノ硝酸イソソ
ルビドがあり、これらはいずれも冠血管拡張作用
を有することが知られている。なかでも硝酸イソ
ソルビドは狭心症発作の治療及び予防を目的とし
て、舌下錠、経口錠、徐放錠、注射剤等の形で現
在広く使用されている。 イソソルビド硝酸エステルは、高温で気化し分
解しやすく、急速に加熱するか又は衝撃を与える
と爆発するおそれがあるので、取扱いには十分な
注意を要する。このものは弱いが刺激性の苦味を
呈し、また揮散性を有するため製剤中から徐々に
放出揮散して、製剤中の含有量を低下する傾向が
強く、ときには製剤表面での結晶生成が見られ
る。 本発明者らは、イソソルビド硝酸エステルのこ
れらの欠点を改良するため種々検討した結果、イ
ソソルビド硝酸エステルに特定の成分を配合する
ことにより、刺激性が緩和されかつ揮散性が防止
され、安定で取扱いも容易となり、錠剤、散剤、
坐剤等の固形製剤を調製する上で好適であること
を見出した。 本発明は、イソソルビド硝酸エステルにポリビ
ニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースよりなる群から選ばれた１種又は２
種以上の成分を配合してなるイソソルビド硝酸エ
ステル組成物である。 本発明の製剤は、好ましくはイソソルビド硝酸
エステル１重量部及びポリビニルピロリドン、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりな
る群から選ばれた１種又は２種以上の成分0.2〜
30重量部を、溶媒に溶解及び／又は分散したのち
溶媒を除去することにより製造される。 本発明に用いられるポリビニルピロリドンとし
ては、日本薬局方外医薬品成分規格（1983）に収
載のポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロ
リドンK30、ポリビニルピロリドンK90があげら
れる。メチルセルロースとしては、第十改正日本
薬局方に収載のメチルセルロースが好ましい。ヒ
ドロキシプロピルセルロースとしては、同薬局方
収載のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースとしては、同薬局方
収載のヒドロキシプロピルメチルセルロース
2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910
があげられる。 イソソルビド硝酸エステルと前記成分との配合
割合は成分の種類によつて異なるが、イソソルビ
ド硝酸エステル１重量部に対し、前記の成分0.2
〜30重量部、特に好ましくは１〜15重量部の範囲
が好適である。 前記成分の量が多いほど保存安定性が高くな
り、製剤からの薬物放出も遅延化されるが、30重
量％以上加えると製造上の問題が生じる。 本発明の製剤を製造するに際しては、まずイソ
ソルビド硝酸エステルを溶媒に溶解し、次いで前
記の成分を溶解及び／又は分散することが好まし
いが、それぞれを溶液又は懸濁液にしておいて混
合することもできる。 溶媒としては例えばアセトン、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、塩化メチレン、ク
ロロホルム、水など並びにこれらの混合物が用い
られる。溶媒の使用量は、イソソルビド硝酸エス
テル１重量部に対し、２重量部以上好ましくは２
〜20重量部である。 次いでこの混合液に必要に応じ、矯味矯臭剤、
着色剤、増量剤、賦形剤などの添加剤を添加した
のち溶媒を除去する。 溶媒の除去法としては工業的に通常実施されて
いる方法、すなわち常圧又は減圧下に加熱する方
法、噴霧造粒する方法、得られた紛末を最終的に
製剤とすることを考慮してイソソルビド硝酸エス
テルと前記の成分を含む溶液を、目的の製剤とす
るために加える賦形剤に撹拌しながら注加し、造
粒したのち乾燥する方法、流動層造粒機に賦形剤
を入れ、混合溶液を噴霧し乾燥、造粒する方法な
どを用いることができる。 普通は、これらの成分は結合剤として用いられ
るが、主薬と賦形剤等の医薬品添加物との混合粉
末に、結合剤として溶媒に溶解したこれら成分を
添加し、練合したのち造粒する湿式造粒法によつ
て得られた薬剤に比べて、本発明の薬剤は極めて
優れた保存安定性を示した。 こうして得られたイソソルビド硝酸エステル組
成物の粉末あるいは粒剤は、そのままでも用いら
れるが、賦形剤、崩壊剤、徐放化剤、滑沢剤など
の医薬品添加物を加え常法により顆粒剤、細粒
剤、錠剤、バツカル剤、硬カプセル剤、坐剤、軟
膏剤等とすることができる。 実施例 １ ５−モノ硝酸イソソルビド2.5ｇをメタノール
20mlに溶解し、これにヒドロキシプロピルメチル
セルロース2910の12.5ｇを加えて撹拌し、この混
合液を45℃で乾燥したのち、破砕して顆粒とす
る。 実施例 ２ 実施例１と同様に操作して得た混合液を乳糖25
ｇ及びばれいしよ殿粉10ｇに注加し、練合したの
ち、25メツシユのスクリーンを通して造粒し、45
℃で乾燥して顆粒とする。 実施例 ３ 流動層造粒機を用い、５−モノ硝酸イソソルビ
ド10ｇをエタノール200mlに溶解したのち、ヒド
ロキシプロピルセルロース30ｇを加えた混合液を
乳糖100ｇに噴霧し、乾燥して顆粒とする。 実施例 ４ ５−モノ硝酸イソソルビド20ｇをエタノール
100mlに溶解し、これにメチルセルロース40ｇを
加えた混合液を、乳糖80ｇ、ばれいしよ殿粉40ｇ
及び結晶セルロース20ｇの混合粉末に注加して練
合したのち、25メツシユのスクリーンを通し、45
℃で乾燥して顆粒とする。 実施例 ５ ５−モノ硝酸イソソルビド2.5ｇをエタノール
20mlに溶解し、これにポリビニルピロリドンK30
の7.5ｇを加えて撹拌し、乳糖25ｇ及びばれいし
よ殿粉15ｇに注加して練合したのち、25メツシユ
のスクリーンを通して造粒し、45℃で乾燥して顆
粒とする。 実施例 ６ 硝酸イソソルビド2.5ｇをアセトン30mlに溶解
し、これにヒドロキシプロピルセルロース12.5ｇ
を加えた混合液を、乳糖25ｇ及びばれいしよ殿粉
10ｇに注加して練合したのち、25メツシユのスク
リーンを通して造粒し、45℃で乾燥して顆粒とす
る。 実施例 ７ 流動層造粒機を用い、硝酸イソソルビド2.5ｇ
を塩化メチレン−メタノール（重量比８：２）
200mlに溶解したのち、メチルセルロース7.5ｇを
加えた混合液を乳糖100ｇに噴霧し、乾燥して顆
粒とする。 試験例 実施例 ８ ５−モノ硝酸イソソルビド20ｇをエタノール
100mlに溶解し、これにポリビニルピロリドン
K30の10ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース30ｇを加えた混合液を、乳糖80ｇ、ばれいし
よ殿粉40ｇ及び結晶セルロース20ｇの混合粉末に
注加して練合したのち、25メツシユのスクリーン
を通して造粒し、45℃で乾燥して顆粒とする。 実施例 ９ 実施例４で得た顆粒100ｇにステアリン酸マグ
ネシウム１ｇを加えて圧縮成形し、１錠あたり５
−モノ硝酸イソソルビド20mgを含有する錠剤を得
た。 本発明の組成物を用い、イソソルビド硝酸エス
テルの揮散性、結晶生成及び刺激性について試験
を行つた。 ａ 試料 実施例２〜６により得られたイソソルビド硝酸
エステル含有顆粒剤及び下記表に示す成分のうち
ヒドロキシプロピルセルロースを除いた成分を混
合し、これにエタノールに溶解したヒドロキシプ
ロピルセルロース溶液を結合剤として加え、造粒
したのち乾燥して得られた顆粒剤Ａを用いた。 ｂ 実験法 シヤーレに顆粒剤を均一な厚さに入れ、40℃の
恒温器内に保存し、各試料の表面の変化を観察し
た。 ｃ 結果 各試料の表面での結晶生成の程度は下記表に示
すとおりで、本発明の組成物を用いた顆粒剤は、
表面での結晶生成が明らかに減少し、口に含んだ
ときの刺激性も緩和された。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ イソソルビド硝酸エステルに、ポリビニルピ
ロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセル
ロースよりなる群から選ばれた１種又は２種以上
の成分を配合することを特徴とする、安定なイソ
ソルビド硝酸エステル組成物。 ２ イソソルビド硝酸エステル１重量部とポリビ
ニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースよりなる群から選ばれた１種又は２
種以上の成分0.2〜30重量部とを、溶媒に溶解及
び／又は分散したのち溶媒を除去することを特徴
とする、安定なイソソルビド硝酸エステル組成物
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3618084A JPS60181052A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | 安定なイソソルビド硝酸エステル組成物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3618084A JPS60181052A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | 安定なイソソルビド硝酸エステル組成物及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60181052A JPS60181052A (ja) | 1985-09-14 |
| JPH0244460B2 true JPH0244460B2 (ja) | 1990-10-04 |
Family
ID=12462533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3618084A Granted JPS60181052A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | 安定なイソソルビド硝酸エステル組成物及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60181052A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1187750B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di compresse,anche a rilascio prolungato,di iscsorbide-5-mononitrato stabilizzato e formulazioni cosi' ottenute |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5593235A (en) * | 1979-01-05 | 1980-07-15 | Nec Corp | Integrated circuit |
-
1984
- 1984-02-29 JP JP3618084A patent/JPS60181052A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60181052A (ja) | 1985-09-14 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |