JPS6018668B2 - ７−（２−置換フエニルグリシンアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体の合成法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な７−（２−置換フェニルグリシンアミ
ド）−３ーメチルー３ーセフエム−４ーカルボン酸誘導
体の合成法に関するものであり、その概略を式で示すと
次の通りである。

〔式中、Ｚはアミノ基が保護されたもし〈は保護されて
いない２一（アルカンスルホニルアミノ置換フェニル）
グリシル基以外のアシル基、Ｒはアルキル基、Ｘは保護
されたアミノ基をそれぞれ意味する〕この発明の方法は
７ーアシルアミノー３ーメチルー３ーセフェムー４ーカ
ルボン酸（１）のカルポキシ基における誘導体をィミノ
ハロゲン化し、次いでィミノェーテル化し、得られる反
応生成物に２−置換フェニルグリシンまたはそのカルポ
キシ基における反応性誘導体を作用させ、次いで反応生
成物を加溶媒分解反応に付し、得られる反応生成物のァ
ミノ基が保護されているときには次いでそのアミノ保護
基の脱離反応に付すことにより行なわれる。

この発明の方法で原料物質として使用される７ーアシル
アミノー３−メチル一３ーセフヱムー４−カルボン酸は
前記の一般式（１）で表わされる。

そして、前記の一般式（１）においてＺで示されるアシ
ル基としては、有機カルボン酸から誘導され得るアシル
基が挙げられ、そのような有機カルボン酸としては、た
とえば直鏡状もしくは分枝鎖状または環状の、飽和もし
くは不飽和の炭素鎖中に酸素原子もしくは硫黄原子が介
在したまたは介在しない脂肪族カルボン酸、およびこれ
らの脂肪族カルボン酸が酸素原子もしくは硫黄原子を介
してトまたは介さずに芳香族炭化水素残基もしくは複素
環式基と結合した芳香脂肪族カルボン酸、芳香族オキシ
脂肪族カルボン酸、芳香族チオ脂肪族カルボン酸、複秦
環置換脂肪族カルボン酸、複素環オキシ脂肪族カルボン
酸、複素環チオ脂肪族カルボン酸、ならびに芳香族カル
ボン酸および後素環カルボン酸等の有機カルボン酸が挙
げられる。ここで脂肪族カルボン酸としては、義酸、酢
酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ベンタン
酸、ィソベンタン酸、ピバリン酸、へキサン酸、シクロ
ヘキサン酸、アクリル酸、クロトン酸、シクロベンタン
酢酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘプタン酢酸、シク
ロヘキサンプロピオン酸、シクロヘキセン酢酸、シクロ
ヘキサジェン酢酸、メトキシ酢酸、シクロヘキシルオキ
シ酢酸、メチルチオ酢酸等が例示される。また、上記の
有機カルボン酸における芳香族炭化水素残基としてはフ
エニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、クメ
ニル等が例示され、さらに上記の有機カルボン酸におけ
る榎素環式基としては、フラン、チオフエン、ピロール
、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、オキサゾール、インキサゾール、
チアジアゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール
、オキサトリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチオフエン、ベ
ンゾフラン、インドール、インダゾール、ベンズイミダ
ゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベ
ンズオキサゾール、プリン、キノリン、インキノリン、
フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン
、ピロリジン、イミダゾリジン、ピベリジン、ピベラジ
ン等のへテロ原子を環中に１個以上含む、飽和もしくは
不飽和の単環もしくは多環の複素環化合物の残基が例示
される。そして、これらの有機カルボン酸を構成する脂
肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基および複素環式
基はハロゲン、ヒドロキシ基、スルホ基、メルカプト基
、カルボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキル
チオ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、シアノ基、アルカノィル基、アラルカ
ノイル基、アロイル基、アルカノィルオキシ基、アラル
カノィルオキシ基、アロィルオキシ基等のこの反応に関
与しない適当な置換分を任意の位置に１個以上有してい
てもよい。これらの置換分のうち、ヒドロキシ基、スル
ホ基、メルカプト基、カルボキシ基およびアミ／基は通
常用いられる適当な保護基でそれぞれ保護されていても
よい。これらのアシル基の中でも、最も好ましいものと
しては、フェニルアセチル基およびフェノキシアセチル
基が例示される。なお、上記のアシル基にはこの発明の
目的化合物（ｍ）のセフェム核の７位のアミノ基におけ
る置換分である２−（ァルカンスルホニルアミノ置換フ
ェニル）グリシル基およびそのＱ−アミノ基が保護され
ている２−（アルカンスルホニルアミノ置換フェニル）
グリシル基は含まないものとする。これらの７−アシル
アミノ−３ーメチル−３ーセフェム−４ーカルボン酸（
１）のカルポキシ基における誘導体としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ト
リェチルアミン塩等の塩類、メチルェステル、エチルェ
ステル、第３級ブチル江ステル、第３級ベンチルエステ
ル、トリメチルシリルエステル、２ーメシルエチルエス
テル、トリクロロエステル、２−ヨードエチルエステル
、２，２，２−トリクロロエチルエステル、ベンジルエ
ステル、４ーメトキシベンジルエステル、４ーニトロベ
ンジルヱステル、フヱナシルエステル、フエネチルエス
テル、ジフエニルメチルエステル、トリチルエステル、
ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４ージ
メトキシベンジルエステル、（１−シクロプロピル）エ
チルエステル、エチニルエステル、４ーヒドロキシ−３
，５ージ第３級プチルベンジルェステル等のェステル等
のほかアミド等も挙げられる。ィミノハロゲン化は化合
物（１）のカルボキシ基における誘導体にィミノハロゲ
ン化剤を作用させることにより行なわれる。

ここで使用されるイミノハロゲン化剤としては、たとえ
ば３塩化燐、５塩化燐、３臭化燐、５臭化燐、オキシ塩
化燐、塩化チオニル、ホスゲン等が特に繁用される。反
応温度は特に限定されないが、通常室温か冷却下で反応
が行なわれる。このようにして得られる反応生成物を次
いでィミノェーテル化反応に付す。

ィミノェーテル化反応は上記の反応生成物に有機ヒドロ
キシ化合物またはその塩類を作用させることにより行わ
れる。ここで使用される有機ヒドロキシ化合物またはそ
の塩類としては、アルコール類もしくは金属アルコサィ
ド類が挙げられ、アルコール類としてはメタノール、エ
タノール、プロ／ぐノール、インプロピルアルコール、
ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、第３級ブチルアルコール等のアルカノール類または
これらのアルキル部分がメトキシ、ェトキシプロポキシ
、ィソプロポキシ、ブトキシ、第３級プトキシ等のアル
コキシ基等で置換された化合物が挙げられる。また金属
アルコキサィド類としては、上記のようなアルコール類
から誘導されるナトリウムアルコキサィド、カリウムア
ルコキサィド等のアルカリ金属アルコキサイドおよびカ
ルシウムアルコキサイド、バリウムアルコキサィド等の
アルカリ士類金属アルコキサィドなどが例示される。反
応温度は特に限定されないが、通常冷却下〜室温で反応
が行なわれる。このようにして得られる反応生成物に次
いで２−置換フェニルグリシン（ロ）またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体を作用させる。

２−置換フェニルグリシンは前記の一般式（ｎ）で表わ
され、さらに詳細にはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ベンチ
ル、ヘキシル等のアルキル基をＲとして有し、保護され
たアミノ基を×として有する化合物を意味する。

ここで保護されたアミノ基における保護基としてはペン
ジルオキシカルボニル、４ーニトロベンジルオキシカル
ボニル、４−プロモベンジルオキシカルボニル、４ーメ
トキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、４一（フエニルアゾ）ペン
ジルオキシカルポニル、４一（４一メトキシフエニルア
ゾ）ペンジルオキシカルポニル、第３級ブトキシカルボ
ニル、第３級ベンチルオキシカルボニル、、イソプロポ
キシカルボニル、ジフエニルメトキシカルポニル、２ー
ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２ートリクロロ
エトキシカルボニル、２，２，２−トリプロモエトキシ
カルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、
３ーヨードプロポキシカルボニル、２−フルフリルオキ
シカルポニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８
ーキノリルオキシカルボニル、トリフルオロァセチル等
の脱離しやすいアシル基のほかトリチル、２ーニトロフ
ェニルチオ、２，４−ジニトロフエニルチオ、２ーヒド
ロキシベンジリデン、２−ヒドロキシー５ークロロベン
ジリデン、２ーヒドロキシー１ーナフチルメチレン、３
ーヒドロキシー４ーピリジルメチレン、１−メトキシカ
ルボニル−２ープロピリデン、１−エトキシカルボニル
ー２ープロピリデン、３ーエトキシカルボニル一２−プ
チリデン、１ーアセチル−２ープロピリデン、１ープロ
ピオニルー２ープロピリデン、１−ペンゾイルー２ープ
ロピリデン、１，３ービス（エトキシカルボニル）−２
ープロピリデン、１一（Ｎーメチルカルバモイル）−２
ープロピリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
）一２−プロピリデン、１一｛Ｎ−メトキシフエニル）
力ルバモイル｝一２ープロピリデン、１−｛Ｎ一（４ー
メトキシフエニル）力ルバモイル｝一２ープロビリデン
、１一（Ｎ−フエニルカルバモイル）−２ープロピリデ
ン、２ーエトキシカルボニルシクロベンチリデン、２−
アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチルー５−
オキソシクｏヘキシリデン等の脱離しやすい基が挙げら
れる（これらのうち、例えば１−メトキシカルボニル−
２ープロピリデンは１ーメトキシカルボニル一１−プロ
ベン−２ーイルと表わされることがあり、また例えば２
−ェトキシカルボニルシクロヘキシリデンは２ーエトキ
シカルボニル−１ーシクロヘキセニルと表わされること
もある）。また、遊離のァミノ基の塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩等の酸塩も保護されたアミノ基として
例示される。これらの２−置換フェニルグリシン（ロ）
のカルボキシ基における反応性誘導体としては酸ハラィ
ド、酸無水物、活性アミド、活性ェステル等が挙げられ
るが、特に繁用されるものとしては酸クロラィド、酸ア
ジド、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（た
とえばピバリン酸、ベンタン酸、ィソベンタン酸、２ー
ェチルブタン酸）混合無水物、芳香族カルボン酸（たと
えば安息香酸）混合無水物、対称形酸無水物等の酸無水
物、ィミダゾール、４‐置換ィミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾール等との活性酸ア
ミド、ジアノメチルェステル、メトキシメチルエステル
、ビニルエステル、１ーメトキシビニルエステル、１−
エトキシビニルエステル、プロ／ッレギルエステル、ｐ
ーニトロフエニルエステル、トリク。

ロフエニルエステル、ベンタクロロフエニルエステル、
メタンス′レホニルフエニ／レエステノレ、フエニノレ
アゾ・フエニ′レヱステ′レ、フヱニルチオエステル、
ｐーニトロフエニルチオエステル、ｐ一クレジルチオエ
ステル、力ルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピベリジルヱステル、８一キ
ノリルチオエステル、Ｎ，Ｎージメチルヒドロキシルア
ミン、１−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−ピリドン、Ｎーヒ
ドロキシサクシンイミドもしくはＮ−ヒドロキシフタル
ィミドとのェステル等の活性ヱステル類等が挙げられ、
これらは使用する２‐置換フヱニルグリシン（０）の種
類に応じて適宜選択される。この反応は有機塩基の存在
下に行なうこともでき、その場合に使用される有機塩基
としては例えばトリアルキルアミン、Ｎ，Ｎージアルキ
ルベンジルァミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度
は特に限定されないが、通常、室温〜加温下に反応が行
なわれる。この反応において前段の反応の反応液をその
まま使用してもよく、また反応液を一旦減圧下に濃縮し
、過剰のィミノハロゲン化剤およびアルコール類などを
留去したものを使用してもよい。このようにして得られ
る反応生成物を最後に加溶媒分解反応に付す。

加溶媒分解反応は、前段で得られる反応液に、水もしく
はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
、インブロピルアルコール等のアルコール類またはそれ
らの混合物を加えることにより行なわれる。この反応は
炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン等の塩基も
しくは希塩酸、酢酸等の酸の存在下に行なうこともでき
る。反応生成物である７一（２一贋換フェニルグリシン
アミド）−３ーメチル−３ーセフェム−４ーカルボン酸
誘導体（ｍ）は常法により単離、採取される。この発明
の反応は、最後の加溶媒分解反応の他はすべて無水の条
件下で行なうのが望ましい。

なお、化合物（１）のカルボキシ基における譲導体の種
類および反応の条件によっては、遊離のカルボキシ基を
有する目的化合物（ｍ）が得られることもあるが、この
場合もこの発明に含まれる。また、化合物（１）のアミ
ノ基における保護基の種類および反応の条件によっては
、該保護基が脱離した目的化合物（ｍ）が直接得られる
こともあり、この場合もこの発明に含まれる。

上記の加溶媒分解反応により得られる生成物のァミノ基
が保護されているときに、次いで該生成物をアミノ保護
基の脱離反応に付す。

ァミノ保護基の脱離反応は、保護基の種類に応じて酸に
よる処理、接触還元等の常用の方法で行われる。

酸による脱離反応は最も繁用される方法の１つであり、
例えばペンジルオキシカルボニル、置換ペンジルオキシ
カルボニル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカ
ルボニル、アラルコキシカルボニル、アダマンチルオキ
シカルポニル、トリチル、置換フヱニルチオ、置換アラ
ルキリデン、置換ァルキリデン、置換シクロアルキリデ
ン等に対して適用される。使用される酸は場合によって
異なるが、減圧下で容易に蟹去できる義酸、トリフルオ
ロ酢酸等が最も繁用される。酸による分解において溶媒
を使用する場合は親水性有機溶媒、水またはそれらの混
合溶媒が使用されることが多い。接触還元は例えばペン
ジルオキシカルポニル、置換ペンジルオキシカルボニル
、２−ピリジメトキシカルボニル等に適用され、最も繁
用されるのはパラジウム触媒であるがその他の触媒も用
いられる。その他、トリフルオロアセチルは水で処理す
ることにより、またハロゲン置換アルコキシルカルボニ
ルおよび８ーキノリルオキシカルポニルは鋼、亜鉛等の
重金属で処理することにより保護基の脱離反応を行なう
のが普通である。また、遊離のアミノ基の酸塩が保護さ
れたアミノ基として存在する化合物（０）を原料物質と
して使用したときの反応生成物のアミ／保護基の脱離は
、反応生成物をトリメチルアミン、トリェチルアミン、
Ｎ−メチルピベラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピ
リジン等の３級有機塩基のほか水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸アンモニウムのような塩基で処理する
ことにより行なわれる。これらのアミノ保護基の脱離は
反応生成物を特に単離、精製しないでそのまま行なうこ
ともできる。このようにして得られる７−（２−置換フ
ェニルグリシンアミド）一３−メチル一３ーセフエムー
４ーカルボン酸誘導体（ｍ）は常法によりナトリウム塩
、カリウム塩、トリェチルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等の無機もしくは有機塩基との塩または塩酸塩
、硫酸塩、酒石酸塩等の無機もしくは有機酸との塩など
所望の塩に導くことができる。

この発明の方法によって得らる目的物（ｍ）はすべて新
規化合物で、酸およびべニシリナーゼに安定な抗菌性物
質として有用である。

次にこの発明の方法を実施例により説明する。

実施例 １７−フエニルアセトアミド−３ーメチル−３
−セフェム−４ーカルボン酸の２，２，２−トリクロロ
ヱチルェステル９２８の９を塩化メチレン１０の上に溶
解し、ピリジン１９０の９および塩化隣５００の９を鰯
洋下、一１６０で加えた後、同温度で３０分間次いで室
温で２．虫時間櫨拝する。

これに無水〆ノ一ル３２０の９を−１０ｑｏ以下で滴下
して、一１５〜一１ｏｏ０で３時間縄拝する。これにＮ
，Ｎ−ジメチルアニ１」ン１．１６夕を−１０ｑｏ以下
で滴下し、Ｎ−第３級ブトキシカルボニルー２一（３一
メシルアミノフエニル）Ｄーグリシンとクロル義酸ィソ
ブチルとの混合酸無水物〔調整法：Ｎ−第３級ブトキシ
カルボニルー２−（３−メシルアミノフエニル）一〇ー
グリシン斑０の９および塩化メチレン５の【からなる溶
液にトリエチルアミン２２２の９およびＮ，Ｎージメチ
ルベンジルアミン１滴を加える。この溶液をクロル義酸
ィソブチル３００Ｍおよび塩化メチレン５の【からなる
溶液に濃拝下、−ｌｙｏで１粉ご間を要して滴下した後
、一１５〜一１４℃で４５分間鷹拝する。〕の塩化メチ
レン溶液１０机を櫨梓下、一１５〜一１０午Ｃで５分間
を要して滴下して、一１０〜一８℃で１時間、室温で２
時間蝿拝する。反応液から溶媒を減圧蟹去し、残留物に
酢酸エチル２０叫を加えた後、３％塩酸１０の‘で２回
、水１０ｗ‘で１回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液ｌ
ｏｗ‘で２回そして塩化ナトリウム飽和水溶液１０の【
で１回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
全量が約３．２のこなるまで減圧濃縮した後、冷蔵庫中
で一夜放置する。析出する結晶を炉取し、少量の酢酸エ
チルで洗浄するとｍｐ２００〜２０ｒＣ（分解）の７−
｛Ｎ−第３級ブトキシカルボニルー２一（３一メシルア
ミノフエニル）−Ｄ−グリシンアミド｝−３ーメチル−
３−セフェムー４ーカルボン酸の２，２，２ートリクロ
ロェチルェステル２８４の９を得る。さらに母液および
洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホル
ム（１０）十アセトン【１｝〕に付して精製すると同じ
く目的物質０．２６夕を得る。総収量５４４の９。赤外
線吸収スペクトル レヌジョール（肌‐１）：３紙０，３１５０，１７６４
，１７３２，１６７０，１５３０，１１５６核磁気共鳴
吸収スペクトル ６ＤＭＳｏ−ｄ６（ｐｐｍ）：１．３８（班，ｓ）２‐
０９（餌，Ｓ）２．７５（９日，ｓ） ３．４２（２日，ｂｒｏａｄ ｓ） ４．９０，５．１５（２日，ｑ， Ｊ＝１２Ｈｚ） ５．０４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．５ ＨＺ） ５．２７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝虫セ） ５．７４，５．６ｏ（ＩＨ，ｄ，ｄ， Ｊ＝４．ｍｚ，餌セ） ９．１１（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝虫セ） ９．６７（ＩＨ，ｓ） 上記のようにして得た７−｛Ｎ−第３級ブトキシカルボ
ニル−２−（３ーメシルアミノフエニル）−Ｄ−グリシ
ンアミド｝−３−メチル−３ーセフェムー４−カルボン
酸の２，２，２−トリクロロェチルェステル１．０９夕
を氷冷した義酸２０奴‘‘こ加えた後、室温で２時間鷹
拝する。

反応液から義酸を減圧下に留去し、油状の磯笹に水を加
える。これに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を氷冷下
に加えてｐＨ８〜９に調整する。析出する結晶を炉取し
、水洗し後、５酸化燐で乾燥すると、ｍｐｌ０７〜１１
０ｑｏ（分解）の７−｛２一（３一メシルアミノフエニ
ル）−Ｄーグリシンアミド｝一３ーメチル−３−セフェ
ムー４−カルボン酸の２，２，２−トリクロロェチルェ
ステル０．７８夕を得る。赤外線吸収スペクトル（ヌジ
ョール）し肌‐１：３３５０，１７８５，１７４０，１
磯５実施例 ２上記と同様にして次の化合物を得る。

（１） ７一｛２一（３−エタンスルホニルアミノフエ
ニル）一Ｄーグリシンアミド｝一３−メチル−３ーセフ
ェムー４−カルボン酸ｍＰ１７９〜１８〆０（分解） ｛２１ ７一｛２一（４一メシルアミノフエニル）一Ｄ
ーグリシンアミド｝−３−メチル−３ーセフェムー４−
カルボン酸ｍｐ２０５〜２０７Ｃ（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚはアミノ基が保護されたもしくは保護され
   ていない２−（アルカンスルホニルアミノ置換フエニル
   ）グリシル基以外のアシル基を意味する〕で示される７
   −アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カル
   ボン酸のカルボキシ基における誘導体をイミノハロゲン
   化し、次いでイミノエーテル化し、得られる反応生成物
   に一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、
   Ｒはアルキル基、Ｘは保護されたアミノ基をそれぞれ意
   味する）で示される２−置換フエニルグリシンまたはそ
   のカルボキシ基における反応性誘導体を作用させ、次い
   で反応生成物を加溶媒分解反応に付し、得られる反応生
   成物のアミノ基が保護されているときには次いでそのア
   ミノ保護基の脱離反応に付して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前と同じ意味） で示される７−（２−置換フエニルグリシンアミド）−
   ３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸またはその
   カルボキシ基における誘導体を得ることを特徴とする７
   −（２−置換フエニルグリシンアミド）−３−メチル−
   ３−セフエム−４−カルボン酸誘導体の合成法。