JPH0672121B2 - インダン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はインダン誘導体に関する。

発明の構成 本発明のインダン誘導体は、文献未載の新規化合物であ
って、後記に示すように下記一般式（１）で表わされる
インダン誘導体を合成するための中間体として有用な化
合物である。

〔式中R¹は低級アルキル基を有することのあるアミノ
基、ヒドロキシイミノ基、ハロゲン原子を有することの
ある炭素数１〜10のアルカノイルアミノ基、低級アルキ
ルスルホニルアミノ基、フェニル環上に置換基として低
級アルキル基を有することのあるフェニルスルホニルア
ミノ基、フェニル環上に置換基として低級アルキル基を
有するベンゾイルアミノ基、フェニル環上に置換基とし
て水酸基又は低級アルキル基を有するフェニル低級アル
キルアミノ基を示す。R²は水素原子、低級アルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アミノ低級アルキ
ル基、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子を有す
ることのある低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、
低級アルキルチオ基、１−ピペリジンスルホニル基又は
低級アルケニル基を示す。R³は水素原子、低級アルキル
基又はハロゲン原子を示す。R⁴及びR⁵はそれぞれ水素原
子又は低級アルキル基を示す。但しR¹がヒドロキシイミ
ノ基である場合、R²及びR³は共に水素原子であってはな
らない。〕 上記一般式（１）で表わされるインダン誘導体は、酸素
不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有してお
り、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤〔即
ち低酸素症（hypoxia）改善剤〕として、より具体的に
は例えば脳賦活薬、健忘症薬、老人性痴呆症薬、青酸カ
リ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素不足に
起因する不整脈や心不全予防薬等として有効に使用され
る。

生体にとって、酵素はエネルギー産生、代謝等生命の維
持に必要不可欠である。該酵素はエネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素ア
ニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル等
の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は酸素添加酵
素、白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面、生
体に豊富に存在するオレイン酸、リノール酸、リノレン
酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成する不飽
和脂肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を形成する。こ
の過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシラ
ジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起し、生体膜を
攻撃し、膜障害及び種々の有用酵素類の失活を招く〔代
謝，15（10）,1978年特集活性酸素参照〕。しかるに生
体内には例えばスーパーオキサイドジスタムターゼ（SO
D）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の
上記活性酸素種の代謝失活に関与する酵素類が存在して
おり、またα−トコフェロール（ビタミンＥ）を始めと
する各種の抗酸化能を有するビタミン類等が存在してお
り、之等の作用により通常正常な生体維持がなされてい
るが、何らかの理由により上記酵素類、ビタミン類等に
よる適切な防御機構に欠損が生じたり、又は之等防御機
構の能力を越える活性酸素種の発生や過酸化脂質の生
成、蓄積が起ることがしばしば認められる。かかる防御
機構の欠損等が生じた場合、過酸化反応の連鎖反応的進
行に伴い重大な障害例えば血小板凝集による種々の疾
病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至老人性痴
呆症、網膜症、肺障害、ある種の薬物による心及び肺障
害、虚血性血管疾患等が発生する。

従来より上記各種障害の主要因と考えられる活性酸素種
（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過酸化脂質の生
体内における生成・蓄積を防止又は低下させる作用を有
する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその利
用による上記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報告
されている。報告された抗酸化剤としては、上述のSOD
を始めとする酵素剤〔スーパーオキサイドと医学、大柳
善彦著、1981年、共立出版社、137〜141頁〕やブチルヒ
ドロキシトルエン（BHT）ブチルヒドロキシアニソール
（BHA）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）等〔美濃
真、田中英高、医学ジャーナル，19（12）,1983年,p235
1〜2359及び末松俊彦、同上誌、19（５）,1983年,p909
〜914〕がある。

一般式（１）の化合物は、活性酸素種を除去し、過酸化
脂質の生体内生成防止乃至低下作用をも有する。従って
本発明化合物は上記活性酸素種の過剰発生、過酸化脂質
の生体内蓄積、或は之等に対する防御機構の欠損に起因
する各種障害乃至疾患の予防及び治療剤として、例えば
抗動脈硬化剤、発癌予防剤、制癌剤、抗炎症剤、鎮痛
剤、自己免疫疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧剤、
高抗脂血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及び治療剤
等の医薬としても有用である。更に本発明の化合物は上
記医薬品としてのみならず、例えば加工食品等に含まれ
る油脂の抗酸化剤等としての用途にも有効なものであ
る。また該化合物は、優れた抗炎症作用、降圧作用、胃
酸分泌抑制作用及び免疫調節作用をも有し、例えば抗炎
症剤、降圧剤等としても有用である。

本明細書において、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵で示される各
基は、より具体的には夫々次のものを挙げることができ
る。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、1,1
−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブ
チル、３−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、2,3
−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、1,1−ジメ
チルブチル、１−エチルブチル基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝状のアルキル基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子を例示できる。

低級アルキル基を有することのあるアミノ基としては、
２−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルア
ミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ
−tert−ブチルアミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ヘキ
シルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジプロピルア
ミノ、N,N−ジブチルアミノ、N,N−ジヘキシルアミノ、
Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソ
プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ
−ペンチルアミノ、Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−エチルアミ
ノ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を
有することのあるアミノ基を例示できる。

ハロゲン原子を有することのある炭素数１〜10個のアル
カノイルアミノ基としては、ホルミルアミノ、アセチル
アミノ、プロビオニルアミノ、ブチリルアミノ、tert−
ブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルア
ミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ、ノナ
ノイルアミノ、デカノイルアミノ、2,2,2−トリフルオ
ロアセチルアミノ、2,2,2−トリクロロアセチルアミ
ノ、２−クロロアセチルアミノ、２−ブロモアセチルア
ミノ、２−フルオロアセチルアミノ、２−ヨードアセチ
ルアミノ、2,2−ジフルオロアセチルアミノ、2,2−ジブ
ロモアセチルアミノ、3,3,3−トリフルオロプロピオニ
ルアミノ、3,3,3−トリクロロプロピオニルアミノ、３
−クロロプロピオニルアミノ、2,3−ジクロロプロピナ
ニルアミノ、4,4,4−トリクロロブチリルアミノ、４−
フルオロブチリルアミノ、５−クロロペンタノイルアミ
ノ、３−クロロ−２−メチルプロピオニルアミノ、６−
ブロモヘキサノイルアミノ、７−ヨードヘプタノイルア
ミノ、８−フルオロオクタノイルアミノ、９−クロロノ
ナノイルアミノ、10−ブロモデカノイルアミノ、5,6−
ジブロモヘキサノイルアミノ、2,2−ジクロロヘプタノ
イルアミノ基等を例示することができる。

低級アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスル
ホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチル
スルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ペ
ンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキルスルホニ
ルアミノ基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有するこ
とのあるフェニルスルホニルアミノ基としては、フェニ
ルスルホニルアミノ、２−、３−又は４−メチルフェニ
ルスルホニルアミノ、２−、３−又は４−エチルフェニ
ルスルホニルアミノ、４−プロピルフェニルスルホニル
アミノ、３−イソプロピルフェニルスルホニルアミノ、
２−ブチルフェニルスルホニルアミノ、４−ヘキシルフ
ェニルスルホニルアミノ、３−ペンチルフェニルスルホ
ニルアミノ、４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ、3,4−ジメチルフェニルスルホニルアミノ、2,5−ジ
メチルフェニルスルホニルアミノ、3,4,5−トリメチル
フェニルスルホニルアミノ基等のフェニル環上に置換基
として炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を有
することのあるフェニルスルホニルアミノ基を例示でき
る。

フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有するベ
ンゾイルアミノ基としては、２−,3−又は４−メチルベ
ンゾイルアミノ、２−,3−又は４−エチルベンゾイルア
ミノ、４−プロピルベンゾイルアミノ、３−イソプロピ
ルベンゾイルアミノ、２−ブチルベンゾイルアミノ、４
−ヘキシルベンゾイルアミノ、３−ペンチルベンゾイル
アミノ、４−tert−ブチルベンゾイルアミノ基等のフェ
ニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝状
のアルキル基を有するベンゾイルアミノ基を例示でき
る。

フェニル環上に置換基として水酸基又は低級アルキル基
を有するフェニル低級アルキルアミノ基としては、２
−,3−又は４−ヒドロキシベンジルアミノ、２−（３−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、１−（２−ヒドロ
キシフェニル）エチルアミノ、３−（２−ヒドロキシフ
ェニル）プロピルアミノ、４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブイルルアミノ、1,1−ジメチル−２−（３−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ、５−（２−ヒドロキシ
フェニル）ペンチルアミノ、６−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ヘキシルアミノ、２−メチル−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）プロピルアミノ、２−,3−又は４−メチ
ルベンジルアミノ、２−,3−又は４−エチルベンジルア
ミノ、４−プロピルベンジルアミノ、３−イソプロピル
ベンジルアミノ、２−ブチルベンジルアミノ、４−ヘキ
シルベンジルアミノ、３−ペンチルベンジルアミノ、４
−tert−ブチルベンジルアミノ、２−（３−メチルフェ
ニル）エチルアミノ、１−（２−エチルフェニル）エチ
ルアミノ、３−（２−プロピルフェニル）プロピルアミ
ノ、４−（４−ブチルフェニル）ブチルアミノ、1,1−
ジメチル−２−（３−ヘキシルフェニル）エチルアミ
ノ、５−（２−ペンチルフェニル）ペンチルアミノ、６
−（４−tert−ブチルフェニル）ヘキシルアミノ、２−
メチル−３−（４−メチルフェニル）プロピルアミノ、
２−メチル−３−ヒドロキシベンジルアミノ、3,5−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアミノ、３−
エチル−５−ヒドロキシベンジルアミノ、４−（２−ヒ
ドロキシ−４−プロピルフェニル）ブチルアミノ、６−
（2,3−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）ヘキシル
アミノ、3,5−、3,4−、又は2,6−ジヒドロキシベンジ
ルアミノ、3,4,5−トリヒドロキシベンジルアミノ、3,4
−、2,5−又は2,6−ジメチルベンジルアミノ、3,4,5−
トリメチルベンジルアミノ基等のフェニル環上に置換基
として水酸基又は炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアル
キル基を有するアルキル部分の炭素数が１〜６のフェニ
ルアルキルアミノ基を例示できる。

アミノ低級アルキル基としては、アミノメチル、２−ア
ミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、
４−アミノブチル、1,1−ジメチル−２−アミノエチ
ル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、２−メ
チル−３−アミノプロピル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキル基を有するアミノアルキル基を挙げ
ることができる。

低級アルカノイルアミノ基としては、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、tert−ブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキ
サノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の
アルカノイルアミノ基を例示できる。

ハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル低級
アルキル基としては、2,2,2−トリフルオロアセチルア
ミノメチル、2,2,2−トリクロロアセチルアミノメチ
ル、２−クロロアセチルアミノメチル、２−（２−ブロ
モアセチルアミノ）エチル、１−（２−フルオロアセチ
ルアミノ）エチル、３−（２−ヨードアセチルアミノ）
プロピル、４−（2,2−ジフルオロアセチルアミノ）ブ
チル、1,1−ジメチル−２−（2,2−ジブロモアセチルア
ミノ）エチル、５−（3,3,3−トリフルオロプロピオニ
ルアミノ）ペンチル、６−（3,3,3−トリクロロプロピ
オニルアミノ）ヘキシル、２−メチル−３−（３−クロ
ロプロピオニルアミノ）プロピル、2,3−ジクロロプロ
ピオニルアミノメチル）、２−（4,4,4−トリクロロブ
チリルアミノ）エチル、１−（４−フルオロブチリルア
ミノ）エチル、３−（５−クロロペンタノイルアミノプ
ロピル、４−（３−クロロ−２−メチルプロピオニルア
ミノ）ブチル、1,1−ジメチル−２−（６−ブロモヘキ
サイノイルアミノ）エチル、５−（5,6−ジブロモヘキ
サイノイルアミノ）ペンチル基等のハロゲン原子を有す
ることのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルカノ
イルアミノ置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキ
ル基を例示できる。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、te
rt−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキルチオ基を例示でき
る。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル基等の炭素数２〜10の直鎖又は分枝
状のアルケニル基を例示できる。

本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、そ
の代表的な製造法を以下に示す。

反応行程式−１ 〔式中R²、R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。〕公知の一般式
（２）の化合物とヒドロキシアミン（３）との反応は、
適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在
下に行なうことができる。この際使用される塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基性化合
物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、1,5−
ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8−ジ
アザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）、1,4−
ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）等の有機塩
基を例示できる。使用される不活性溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであればいずれでもよいが、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。ヒドロキシ
ルアミン（３）の使用量は、一般式（２）の化合物に対
して通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍
モル量使用するのがよい。反応温度は、通常室温〜200
℃、好ましくは50〜150℃とするのがよく、一般式に１
〜10時間程度で反応は終了する。

一般式（101）の化合物の還元は、適当な溶媒中触媒の
存在下、接触水素添加することにより行なうことができ
る。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸
エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムア
ミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また使
用される溶媒としては、例えばパルジウム、パラジウム
−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸
銅、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用量とし
ては、一般式（101）の化合物に対して一般に0.02〜１
倍量程度用いるのがよい。反応温度は通常−20℃〜室温
付近、好ましくは０℃〜室温付近、水素圧は通常１〜10
気圧とするのがよく、該反応は一般に0.5〜10時間程度
で終了する。

反応行程式−２ 〔式中R¹、R⁴及びR⁵は前記に同じ。R²′及びR²″はR²と
同じ。但しR²′及びR³′の少なくとも１つは水素原子を
示すものとし、R²″及びR³″の少なくとも１つはハロゲ
ン原子を示すものとする。〕 一般式（103）の化合物のハロゲン化反応は、通常のハ
ロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる反応に使用さ
れるハロゲン化剤としては公知のものを広く使用でき、
例えば臭素、塩素等のハロゲン分子又は一塩化ヨウ素、
スルフリルクロライド、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ
−クロルコハク酸イミド等のＮ−ハロゲノコハク酸イミ
ド等のハロゲン化剤等を挙げることができる。ハロゲン
化剤の使用量としては、通常一般式（103）の化合物に
対して等モル〜10倍モル程度、好ましくは等モル〜５倍
量用いるのがよい。該反応に用いいられる溶媒は、例え
ばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン
酸、水等が挙げられる。該反応において、反応温度は通
常０℃〜反応溶媒の沸点、好ましくは０〜40℃とするの
がよく、通常１〜10時間程度で反応は終了する。

反応行程式−３ 〔式中R²、R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。R⁶は低級アルキ
ル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル環上に置換
基として水酸基もしくは低級アルキル基を有するフェニ
ル低級アルキル基又はフェニル環上に置換基として低級
アルキル基を有することのあるフェニルスルホニル基を
示す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（４）の化合物の反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下又は存
在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒
等が挙げられる。脱水剤としては、例えばモレキュラー
シーブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩
酸、硫酸、三弗化ホウ素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸等を挙げることができる。該反応は、通
常室温〜250℃、好ましくは50〜200℃程にて行なわれ、
一般に１〜48時間程度で反応は終了する。一般式（４）
の化合物の使用量としては、特に制限されないが、通常
一般式（２）の化合物に対して少なくとも等モル量、好
ましくは大過剰量使用するのがよい。また脱水剤の使用
量としては、乾燥剤の場合には通常大過剰量、酸を用い
る場合には触媒量用いるのがよい。斯くして得られた一
般式（５）の化合物は、単離されることなく、次の環元
反応に供される。

一般式（５）の化合物の還元反応には、種々の方法が適
用できるが、例えば水素化還元剤を用いる還元法が好適
に利用される。用いられる水素化還元剤としては、例え
ば水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリ
ウムシボラン等が挙げられ、その使用量は、通常化合物
（５）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜
10倍モルの範囲である。水素化還元剤として水素化アル
ミニウムリチウムを用いた場合には、化合物（５）と２
倍モル量用いるのが好都合である。この還元反応は、通
常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル、ジグライム等のエーテル類等を
用い、通常約−60〜50℃、好ましくは−30℃〜室温に
て、約10分間〜５時間程度で行なわれる。なお、還元剤
として水素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた
場合には、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグ
ライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。

反応行程式−４ 〔式中R²、R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。R⁷はフェニル環
上に置換基として水酸基又は低級アルキル基を有するフ
ェニル低級アルキル基を示す。〕 一般式（102）の化合物と一般式（６）の化合物の反応
は、前記反応行程式−３の一般式（２）の化合物と一般
式（４）の化合物との反応と同様の条件下に行なわれ
る。また一般式（７）の化合物の還元反応も、前記反応
行程式−３の一般式（５）の化合物の還元反応と同様の
条件下に行なわれる。

反応行程式−５ 〔式中R²、R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。R⁸はハロゲン原
子を有することのある炭素数１〜10個のアルカノイル基
又はフェニル環上に置換基として低級アルキル基を有す
るベンゾイルアミノ基を示す。〕 一般式（102）の化合物と一般式（８）の化合物の反応
は、通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成さ
れる。この場合、該アルボン酸（８）は活性化された化
合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としてアミド
結合生成反応の条件を適用することができる。例えば
（イ）混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（８）にア
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
これに化合物（102）を反応させる方法、（ロ）活性エ
ステル法又は活性アミド法、すなわちちカルボン酸
（８）を例えばｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステルなどの活性エステル、又はベンズ
オキサゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに
化合物（102）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミ
ド法、すなわちカルボン酸（８）に化合物（102）を例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる方
法、（ニ）カルボン酸ハライド法、すなわちカルボン酸
（８）にハライ体に誘導し、これに化合物（102）を反
応させる方法、（ホ）その他の方法としてカルボン酸
（８）を例えば無水酢酸等の脱水剤により、カルボン酸
無水物とし、これに化合物（102）を反応させる方法、
カルボン酸（８）と例えば低級アルコールとのエステル
に化合物（102）を高圧高温下に反応させる方法等を挙
げることができる。またカルボン酸（８）をトリフェニ
ルホスフインやジエチルクロロホスフエートなどのリン
化合物で活性化し、これに化合物（102）を反応させる
方法も採用されうる。

混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカルボ
ン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、ブロムギ酸メ
チル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、クロルギ
酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通常のシ
ョッテン−バウマン反応により得られ、これを通常単離
することなく化合物（102）と反応させることにより化
合物（１）が製造される。ショッテン−バウマン反応は
通常塩基性化合物の存在下行なわれる。用いられる塩基
性化合物としてはショッテン−バウマン反応に慣用の化
合物が用いられ、例えばトリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリン、４−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジアザビ
シクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8−ジアザビシ
クロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）、1,4−ジアザビ
シクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）等の有機塩基、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は−20
〜100℃程度、好ましくは０〜50℃において行なわれ、
反応時間は５分〜10時間程度、好ましくは５分〜２時間
である。得られた混合酸無水物と化合物（102）との反
応は−20℃〜150℃程度、好ましくは10〜50℃にて５分
〜10時間程度、好ましくは５分〜５時間程度行なわれ
る。混合酸無水物法は特に溶媒を用いなくてもよいが、
一般に溶媒中で行なわれる、用いられる溶媒は混合酸無
水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であり、具体的
には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等の
ハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
ジメチルホルムアミド、ジメルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙
げられる。該法におけるカルボン酸（８）、アルキルハ
ロカルボン酸及び化合物（102）の使用割合は、通常少
なくとも当モルづつ使用されるが、カルボン酸（８）に
対してアルキルハロカルボン酸及び化合物（102）をそ
れぞれ１〜２倍モル用いるのが好ましい。

上記（ロ）の活性エステル法又は活性アミド法は、例え
ばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる場合
を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、例え
ば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のほか
１−メチル−２−ピロリドン等を用いて、０〜150℃、
好ましくは10〜100℃にて、0.5〜75時間反応させること
により行なわれる。この場合、化合物（102）とベンズ
オキサゾリン−２−チオンアミドとの使用割合は、前者
に対して後者を通常少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モルとする。またＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルを用いる場合は、適当な塩基、例えば後記カ
ルボン酸ハライド法に用いられるものと同様の塩基を用
いると反応は有利に進行する。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸
（８）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライ
ドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、又は単
離精製することなく、これに化合物（102）を反応させ
て行なわれる。このカルボン酸ハライドと化合物（10
2）との反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当な
溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤として通常塩
基性化合物が用いられ、上記ショッテン−バウマン反応
に用いられる塩基性化合物のほか、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化カリウム、
炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。なお化
合物（102）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として
兼用させることもできる。溶媒としては前記ショッテン
−バウマン反応に用いられる溶媒の他、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−
メトキシ−１−ブタノール、エチルセルソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、ア
セトニトリル等、又はそれらの２種以上の混合溶媒が挙
げられる。化合物（102）とカルボン酸ハライドとの使
用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常前
者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜２倍モル用いられる。反応温度は通常−30〜180℃程
度、好ましくは約０〜150℃で、一般に５分〜30時間で
反応は完結する。用いられるカルボン酸ハライドは、カ
ルボン酸ハライド（８）とハロゲン化剤とを無溶媒また
は溶媒中にて反応させて製造される。溶媒としては、反
応に悪影響を与えないものであれば使用でき、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ク
ロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等が挙げられる。ハロゲン化剤とし
ては、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常
のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキ
シ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン
等が例示される。カルボン酸（８）とハロゲン化剤との
使用割合は特に限定されず適宜選択されるが、無溶媒下
で反応を行なう場合には、通常前者に対して、後者を大
過剰量、また溶媒中で反応を行なう場合には、通常前者
に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは２
〜４倍モル量を用いる。その反応温度及び反応時間も特
に限定されないが、通常室温〜100℃程度、好ましくは5
0〜80℃にて、30分間〜６時間程度で行なわれる。

カルボン酸（８）をトリフェニルホスフィンやジエチル
クロロホスフェート等のリン化合物で活性化し、これに
化合物（102）を反応させる方法は、適当な溶媒中で行
なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないものなら
ば、いずれも使用することができ、具体的には塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭
素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非プロトン性
極性溶媒等が挙げられる。該反応では化合物（102）自
体が塩基性化合物として働くため、これを理論量より過
剰に用いることによって反応は良好に進行するが、必要
に応じて、他の塩基性化合物、例えば、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
1,8−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−７（DBN）、1,5
−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−５（DBU）、1,
4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）等の有
機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることも
できる。該反応は約０〜150℃、好ましくは約０〜100℃
で、約１〜30時間行なうことにより達成される。化合物
（102）に対するリン化合物及びカルボン酸（８）の使
用割合は、それぞれ、通常少なくとも等モル量程度、好
ましくは１〜３倍モル量である。

反応行程式−６ 〔式中R²、R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。R⁹は低級アルキ
ル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル環上に置換
基として水酸基もしくは低級アルキル基を有するフェニ
ル低級アルキル基又はフェニル環上に置換基として低級
アルキル基を有することのあるフェニルスルホニル基を
示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 一般式（102）の化合物と一般式（９）の化合物との反
応は、前記反応行程式−５における一般式（102）の化
合物とカルボン酸ハライドとの反応と同様の反応条件下
に行なうことができる。

反応行程式−７ 〔式中R¹、R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。〕 一般式（109）の化合物のニトロ化は、通常の芳香族化
合物のニトロ化反応条件下で、例えば無溶媒もしくは適
当な不活性溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわれる。不活
性溶媒としては例えば酢酸、無水酢酸、濃硫酸等を、ま
たニトロ化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、混酸
（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸
カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫
酸等を夫々例示できる。上記ニトロ化剤の使用量は、原
料化合物に対し等モル以上通常過剰量とすればよく、反
応は、有利には０℃〜室温付近で１〜４時間で実施され
る。

一般式（110）の化合物の還元は、上記反応行程式−１
における一般式（101）の化合物の還元と同様の反応条
件下に行なうことができる。また一般式（110）の化合
物の還元は、下記に示す還元剤を用いて行なうこともで
きる。用いられる還元剤としては、例えば鉄、亜鉛、錫
もしくは塩化第一錫と酢酸、塩酸、硫酸等の酸、又は
鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等
のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化
物、アンモニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム
塩との混合物等を挙げることができる。ここで使用され
る不活性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、
エタノール、ジオキサン等を例示できる。該還元反応の
条件としては用いられる還元剤によって適宜選択すれば
よく、例えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる
場合、有利には０℃〜室温付近、0.5〜10時間程度反応
を行なうのがよい。還元剤の使用量としては、原料化合
物に対して少なくとも等モル量、通常は等モル〜５倍モ
ル量用いられる。

上記一般式（１）の化合物において、R¹がハロゲン原子
を有することのある炭素数１〜10個のアルカノイルアミ
ノ基、フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有
するベンゾイルアミノ基又はフェニル環上に置換基とし
て水酸基もしくは低級アルキル基を有するフェニル低級
アルキルアミノ基である化合物は、加水分解により対応
するR¹がアミノ基である化合物に変換することができ
る。またR²が低級アルカノイルアミノ基又はハロゲン原
子を有することのある低級アルカノイルアミノ低級アル
キル基である化合物は、加水分解により対応するR²がア
ミノ基又はアミノ低級アルキル基である化合物に変換す
ることができる。ここで加水分解の条件としては、例え
ば後記反応行程式−８における一般式（202）の化合物
の加水分解と同様の反応条件を採用することができる。

上記反応行程式−１及び３において、出発原料として用
いられる一般式（２）の化合物は、新規化合物を包含し
ており、例えば以下に示す方法に従い製造される。

反応行程式−８ 〔式中R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。R¹⁰はハロゲン原子
を有することのある低級アルカノイルアミノ低級アルキ
ル基を示す。R¹¹はアミノ低級アルキル基を示す。〕 一般式（201）の化合物と一般式（10）の化合物との反
応は、脱水縮合剤の存在下に無溶媒下又は適当な溶媒中
にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては、例え
ばポリリン酸などの縮合リン酸類、正リン酸、焦リン
酸、メタリン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜リン酸
類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ酸
等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンホスフェート、リ
ン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸塩類、
活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネーニッケル等を
挙げることができる。また使用される溶媒としては、例
えばジメチルホルムアミド、テトラリン等を挙げること
ができる。一般式（201）の化合物と一般式（10）の化
合物との使用割合としては、特に限度がなく広い範囲内
で適宜選択することができるが、通常前者に対して後者
を等モル量程度以上、好ましくは等モル〜２倍モル量用
いるのがよい。脱水縮合剤の使用量としては、特に限定
されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式（201）の
化合物に対して通常触媒量以上、好ましくは大過剰量用
いいるのがよい。該反応は、通常−30〜50℃、好ましく
は０℃〜室温付近にて好適に進行し、一般に１〜30時間
程度にて反応は終了する。

一般式（202）の化合物の加水分解には、従来公知の加
水分解の反応条件を広く適用でき、例えば適当な加水分
解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金
属炭酸塩もしくは重炭酸塩等の無機アルカリ化合物の存
在下に、無溶媒又は適当な溶媒（例えば、水又は水とメ
タノール、エタノール等の低級アルコールとの混合溶
媒）中、50〜150℃、好ましくは70〜100℃にて、３〜24
時間程度処理すればよい。

反応行程式−９ 〔式中R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。R¹²は低級アルカノ
イル基を示す。〕 一般式（201）の化合物のニトロ化及び一般式（204）の
化合物の還元は、それぞれ上記反応行程式−７における
一般式（109）の化合物のニトロ化、一般式（110）の化
合物の還元と同様の反応条件下に行なうことができる。
また一般式（205）の化合物と一般式（11）の化合物と
の反応は、上記反応行程式−５における一般式（105）
の化合物と一般式（８）の化合物との反応と同様の反応
条件下に行なうことができる。

反応行程式−10 〔式中R³、R⁴、R⁵及びＸは前記に同じ。R¹³及びR¹⁴は水
素原子又は低級アルキル基を示す。〕 一般式（201）の化合物と一般式（12）の化合物との反
応は、塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基性化合
物としては公知のものを広く使用でき、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀
等の無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチル
アミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン
−５（DBN）、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセ
ン−７（DBU）、1,4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタ
ン（DABCO）等の有機塩基が挙げられる。該反応は無溶
媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒として
は反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて用いら
れ、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール
類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒等やこれらの混合溶媒
が挙げられる。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム等の金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利で
ある。上記方法における一般式（2a）の化合物と一般式
（17）の化合物との使用割合は特に限定されず、広範囲
の中から適宜に選択されるが、通常前者に対して後者を
等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて
用いるのが望ましい。また、その反応温度も特に限定さ
れないが、通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃で行
なわれる。反応時間は通常１〜30時間、好ましくは１〜
15時間である。

一般式（207）の化合物から一般式（208）の化合物を得
る反応は、一般にクライゼン転位と呼ばれるものであ
り、例えば適当な溶媒中にて化合物（207）を加熱する
ことにより化合物（208）に導くことができる。用いら
れる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラリン
等の高沸点溶媒を例示できる。加熱温度としては、通常
100〜250℃、好ましくは150〜25℃程度であり、１〜20
時間程度で該反応は終了する。

反応行程式−11 〔式中R²、R³及びＸは前記に同じ。R¹⁵は低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル
基、ベンゾイル基、フェニル低級アルキル基又はテトラ
ヒドロピラニル基を示す。R⁴′及びR⁵′はそれぞれ低級
アルキル基を示す。〕 一般式（209〕の化合物と一般式（13）の化合物との反
応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行なわれ
る。ここで使用される塩基性化合物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチラー
ト、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド等を挙げることができる。また溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類、ジオキサン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等を挙げることができる。一般式（13）の化合物の
使用量としては特に限定がなく、広い範囲内で適宜選択
すればよいが、通常一般式（209）の化合物に対して少
なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量使用
すするのがよい。該反応は、通常０〜70℃程度、好まし
くは０℃〜室温付近にて行なわれ、一般に0.5〜12時間
程度で反応は終了する。

一般式（14）の化合物と一般式（15）の化合物との反応
及び一般式（16）の化合物と一般式（17）の化合物との
反応は、前記一般式（209）の化合物と一般式（13）の
化合物との反応と同様の条件下に行なうことができる。

一般式（210）の化合物は、一般式（18）の化合物から
以下に示す方法により製造される。まず一般式（18）の
化合物中R¹⁵がフェニル低級アルキル基、低級アルキル
基又は低級アルコキシ低級アルキル基である化合物の場
合には、該化合物を適当な溶媒、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で、パラジウム−
炭素、パラジウム−黒等の接触還元触媒の存在下に、０
〜100℃付近にて、水素圧１〜10気圧で0.5〜３時間程度
処理するか、又は臭化水素酸、塩酸等の酸と水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の溶媒との混合
物中で、30〜150℃、好ましくは50〜120℃に加熱処理す
ることにより、一般式（210）の化合物に導くことがで
きる。次に一般式（18）の化合物中R¹⁵が低級アルカノ
イル基、テトラヒドロピラニル基又はベンゾイル基であ
る化合物の場合には、該化合物を加水分解することによ
り一般式（210）の化合物を得ることができる。この加
水分解は適当な溶媒中酸又は塩基性化合物の存在下にて
行なわれる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、これらの
混合溶媒等を挙げることができる。酸としては例えば塩
酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類を、また塩基性化合物
としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム等の金属水酸化物等をそれぞれ挙げるこ
とができる。該反応は通常室温〜150℃、好ましくは80
〜120℃にて好適に進行し、一般に１〜15時間程度で終
了する。

反応行程式−12 〔式中R³、R⁴、R⁵及びＸは前記に同じ。R¹⁶は低級アル
キル基を示す。〕 一般式（210）の化合物と一般式（19）の化合物との反
応は、無溶媒又は溶媒の存在下に行なわれる。ここで使
用される溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒であ
ればいずれでもよいが、例えばクロロホルム、ジクロロ
メタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ジクロロベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類を例示できる。一般式（1
9）の化合物の使用量としては、通常一般式（201）の化
合物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜1.
5倍モル量とするのがよい。反応は、通常−50〜50℃、
好ましくは一10〜10℃付近にて好適に進行し、一般に15
分〜10時間程度で該反応は終了する。

一般式（211）の化合物の還元反応には、鉄、亜鉛、
錫もしくは塩化第一錫等の金属と酢酸、塩酸、硫酸等の
酸を用いる方法又は水素化アルミニウムリチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等の水素化還元剤を用
いる方法等採用することができる。の方法を採用する
場合には、酸を大過剰量用い、金属を化合物（211）に
対して少なくとも等モル量、通常大過剰量使用するのが
よい。この反応は、通常−50〜150℃、好ましくは室温
〜100℃付近にて行なわれ、一般に0.5〜10時間程度で完
結する。またの方法を採用する場合には、上記反応行
程式−３における一般式（５）の化合物の還元と同様の
反応条件を採用することができる。

一般式（212）の化合物と一般式（20）の化合物との反
応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下溶媒中にて行なわれ
る。ここで使用される溶媒及び脱ハロゲン化水素剤とし
ては、上記反応行程式−５における一般式（102）の化
合物とカルボン酸ハライドとの反応で用いられる溶媒及
び脱ハロゲン化水素剤を使用できる。該反応は、通常−
50〜100℃、好ましくは−50〜30℃程度にて行なわれ、
一般に30分〜５時間程度にて反応は終了する。一般式
（20）の化合物の使用量としては、一般式（212）の化
合物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜1.
2倍モル量とするのがよい。

反応行程式−13 〔式中R³、R⁴、R⁵及びＸは前記に同じ。〕 一般式（211）の化合物と一般式（21）の化合物との反
応は、無溶媒又は溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下
に行なわれる。溶媒及び脱ハロゲン化水素剤としては、
上記反応行程式−５における一般式（102）の化合物と
カルボン酸ハライドとの反応で用いられる溶媒及び脱ハ
ロゲン化水素剤がいずれも使用できる。ピペリジン（2
1）は、一般式（211）の化合物に対して通常少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量用いられる。ま
た脱ハロゲン化水素剤は、一般式（211）の化合物に対
して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍
モル量用いられる。該反応は、通常−30〜150℃、好ま
しくは−20〜100℃程度にて行なわれ、一般に0.5〜24時
間程度で完結する。

反応行程式−14 〔式中R³、R⁴、R⁵及びＸは前記に同じ。〕 一叛式（201）の化合物と一般式（22）の化合物との反
応は、無溶媒又は溶媒中触媒の存在下に行なわれる。こ
こで使用される溶媒としては、反応に影響を与えない溶
媒であればいずれでもよいが、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ジク
ロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、二硫化炭素等を例
示できる。使用される触媒としては、例えば塩化アルミ
ニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗
化硼素、濃硫酸等のルイス酸が挙げられる。ルイス酸の
使用量は、適宜に決定すればよいが、通常化合物（20
1）に対して２〜６倍モル程度、好ましくは２〜４倍モ
ル程度とされる。化合物（22）の使用量としては、通常
化合物（201）に対して、少なくとも等モル量程度、好
ましくは等モル〜２倍モル量とされる。反応温度は、適
宜選択されるが、通常０〜150℃程度、好ましくは０〜1
00℃程度とするのがよい。該反応は、一般に0.5〜10時
間程度にて終了する。

斯くして得られる各々の行程での目的物は、通常の分離
手段により容易に単離精製することができる。該分離手
段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグ
ラフィー等を例示できる。

尚本発明の化合物は、光学異性体も当然に包含するもの
である。

本発明の一般式（１）で表わされるインダン誘導体は、
医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸
付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩も包含
する。上記において、酸としては、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、コハ
ク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有
機酸を使用できる。

上記一般式（１）において、R¹で示される基のうち好ま
しくは基は炭素数１〜６のアルキルアミノ基又はアミノ
基であり、特に好ましくは基はアミノ基である。

R²で示される基のうち好ましくは基は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であ
り、特に好ましくは基は炭素数１〜６のアルキル基であ
る。

R³で示される基のうち好ましい基は水素原子、炭素数１
〜６のアルキル基又はハロゲン原子であり、特に好まし
い基は炭素数１〜６のアルキル基である。

R⁴及びR⁵で示される基のうち好ましい基は共に水素原子
又はメチル基であり、特に好ましい基は共に水素原子で
ある。

上記の好ましい基であってR²及びR³が共に炭素数１〜６
のアルキル基である場合、以下のものが更に好ましい。

即ち、R²及びR³の一方が炭素数１〜６のアルキル基であ
り、他方が炭素数２〜６のアルキル基（好ましくは炭素
数３〜６の分枝状アルキル基）である場合、並びに、R²
及びR³の両方が炭素数２〜６のアルキル基（好ましくは
炭素数３〜６の分枝状アルキル基）である場合である。
この中で最も好ましいものは、R²及びR³の一方がメチル
基であり且つ他方が炭素数２〜６のアルキル基（好まし
くは炭素数３〜６の分枝状アルキル基）である場合、並
びに、R²及びR³の一方がエチル基であり他方が炭素数２
〜６のアルキル基（好ましくは炭素数３〜６の分枝状ア
ルキル基）である。上記した炭素数３〜６の分枝状アル
キル基としては、好ましくはイソプロピル、２−メチル
プロピル、１−メチルプロピル、1,1−ジメチルプロピ
ル基等を例示できる。

一般式（１）の化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばブウ糖、乳糖、デンプン、カカ
オ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラ
ビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の
結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示でき
る。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来
公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコ
ール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエ
ステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げるこ
とができる。注射剤として調製される場合には、液剤及
び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げる
ことができる。なお、この場合等張性の溶液を調製する
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬
製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリ
ーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば白
色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト
等を例示できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中１〜70重量％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量が１日当り体重
1kg当り約0.2〜200mg程度とするのがよい。

実施例 以下に製造例、参考例、薬理試験及び製剤例を掲げる。

製造例１ ４−メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン39.3g及
びＮ−ヒドロキシメチル−α−クロロアセタミド30gに
冷却下、濃硫酸280mlを加え溶解する。一夜放置後、反
応混合物を氷中に投入し、析出晶を取する。エタノー
ルより再結晶して４−メチル−６−α−クロロアセチル
アミノメチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン49gを
得る。

無色針状晶 mp 166〜167.5℃ 製造例２ ４−メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン25.6gの
酢酸250ml溶液に、無水酢酸19.4ml及び濃硫酸15.4mlの
酢酸50ml溶液を徐々に加える。反応混合液を濃縮乾固
し、残渣をエーテルで洗浄して４−メチル−６−ニトロ
−７−ヒドロキシ−１−インダノン25.7gを得る。

mp 154〜157℃ 黄色針状晶 製造例３ ４−メチル−６−ニトロ−７−ヒドロキシ−１−インダ
ノン26gのジメチルホルムアミド50ml溶液に10％Pd−C2.
6gを加え、常圧０℃〜室温にて接触還元を行なう。触媒
を去し、溶媒を留去して４−メチル−６−アミノ−７
−ヒドロキシ−１−インダノン17.3gを得る。

mp 187〜188℃（分解） 淡黄色針状晶 製造例４ ４−メチル−６−α−クロロアセチルアミノメチル−７
−ヒドロキシ−１−インダノン3g及び濃塩酸30mlのエタ
ノール60ml溶液を８時間加熱還流する。溶媒を留去し、
得られた残渣をエタノールより再結晶して４−メチル−
６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン1g
を得る。

mp 300℃以上 淡黄色鱗片状晶 NMR（DMSO）δ； 2.22（s,3H）、 2.6〜2.8（m,2H） 2.85〜3.1（m,2H）、 3.97（s,2H）、 7.55（s,1H）、 8.4〜9.5（br.,3H） 製造例５ ４−メチル−６−ニトロ−７−ヒドロキシ−１−インダ
ノン11.5gの酢酸500ml溶液に、５％Pd−C1.5gを加え、
室温、常圧にて接触還元を行なう。触媒を去し、溶媒
を留去しエーテルで洗浄する。メタノールより再結晶し
て４−メチル−６−アセタミド−７−ヒドロキシ−１−
インダノン6.34gを得る。

mp 193〜198℃ 赤橙針状晶 NMR（DMSO）δ； 2.1（s,3H）、 2.17（s,3H）、 2.45〜2.77（m,2H） 2.77〜3.1（m,2H）、 7.67（s,1H）、 9.25〜10.0（br.,2H） 製造例６ ４−メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン36g及び
水酸化カリウム17.6gのメタノール650ml溶液にアリルブ
ロマイド25mlを加え、６時間加熱還流する。不溶物を
去し、溶媒を留去する。クロロホルム−水で抽出し、ク
ロロホルム層を分取して溶媒を留去する。残渣をエーテ
ルで洗浄し、カラムクロマトグラフィーにて精製して４
−メチル−７−アリルオキシ−１−インダノン32gを得
る。

mp 89〜92℃ 淡黄色粉末状晶 上記で得られる４−メチル−７−アリルオキシ−１−イ
ンダノン32gをテトラリン100mlに懸濁し、アルゴン雰囲
気下、４時間加熱還流する。反応溶液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液;n−ヘキサン→ジクロロ
メタン:n−ヘキサン＝1:2）にて精製して４−メチル−
６−アリル−７−ヒドロキシ−１−インダノン26.8gを
得る。

mp 41〜45℃ 淡褐色針状晶 製造例７ ４−メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン10g及び
水酸化カリウム5.3gのメタノール200ml溶液にクロチル
ブロマイド8.2mlを加え、４時間加熱還流する。不溶物
を去し、溶媒を留去する。クロロホルム−水で抽出
し、クロロホルム層を希水酸化ナトリウム水で洗浄後、
水洗、つづいて無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出後;n−ヘキサン−ジクロロメタン＝1:1）にて精
製して４−メチル−７−クロチルオキシ−１−インダノ
ン8.72gを得る。

mp 87.5〜92℃ 淡黄色針状晶 上記で得られる４−メチル−７−クロチルオキシ−１−
インダノン8gをテトラリン50mlに懸濁し、アルゴン雰囲
気下、９時間加熱還流する。反応溶液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液;n−ヘキサン→ｎ−ヘキ
サン：ジクロロメタン＝2:1）にて精製し、更にジクロ
ロメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶して４−メチル−６
−（１−メチル−２−プロペニル）−１−インダノン5.
44gを得る。

mp 88〜92℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、前記製造例８又は９と同様にし
て下記第１表記載の化合物を得る。

製造例11 ４−メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン15g及び
水酸化カリウム7.95gのメタノール200ml溶液にメタアリ
ルクロリド13.55mlを加え、11間加熱還流する。不溶物
を去後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出後;n−ヘキサン：ジクロロメタ
ン＝1:1）にて精製し、４−メチル−７−メタアリルオ
キシ−１−インダノン9gを得る。

mp 74.2〜75.2℃ 無色粉末状晶 上記で得られる４−メチル−７−メタアリルオキシ−１
−インダノン8.46gをテトラリン50mlに加え、９時間加
熱還流する。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液;n−ヘキサン：ジクロロメタン＝2:1）
にて精製し、更にジクロロメタン−ヘキサンより再結晶
して４−メチル−６−（２−メチル−２−プロペニル）
−７−ヒドロキシ−１−インダノン6.68gを得る。

mp 62.5〜64℃ 無色針状晶 製造例12 クロルスルホン酸90mlの四塩化炭素150ml溶液に、氷冷
下、７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノン30g
を少量ずつ加える。四塩化炭素層を除き、残層に１の
氷水を加え、激しく撹拌する。析出する固体を取、水
洗して７−ヒドロキシ−６−クロロスルホニル−４−メ
チル−１−インダノン8.7gを得る。この化合物は黒色固
体であり、該化合物のNMRスペクトル（CDCl₃）はδ;2.3
2（s,3H,CH₃）、2.78−2.90（m,2H,CH₂）、3.05−3.21
（m,2H,CH₂）、7.89（s,1H,H）、10.20（s,1H,3H）であ
った。このものを精製することなく、塩化第一スズ・２
水和物31.4gと濃塩酸100mlとからなる溶液に加え、室温
で４時間撹拌する。反応液を氷水500ml中に注ぎ込み、
析出結晶を取し、水洗、乾燥して７−ヒドロキシ−６
−メルカプト−４−メチル−１−インダノン7.86gを得
る。次いでこのものを精製することなく、メタノール10
0mlに懸濁させ、これにヨウ化メチル3.9ml及び重曹5.1g
の水20ml溶液を加え、１時間室温で撹拌する。溶媒を減
圧濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：クロロホルム）にて精製後、エタノー
ルより再結晶して７−ヒドロキシ−４−メチル−６−メ
チルチオ−１−インダノン1.52gを得る。

mp 139℃ 無色針状晶 製造例13 ７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノン2gをジク
ロロエタン10ml溶液に１−ピペリジンスルホニルクロリ
ド2.27gを加え、室温で無水塩化アルミニウム10gを少量
づつ加えて撹拌する。８時間加熱還流後、クロロホルム
200mlで抽出し、水洗後クロロホルムを減圧留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム）で精製後、エタノールより再結晶して７
−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−ピペリジンスル
ホニル）−１−インダノン1.24gを得る。

mp 188〜189℃ 淡黄色板状晶 製造例14 4,6−ジメチル−７−メトキシメチレンオキシ−１−イ
ンダノン7.56gのジメチルホルムアミド200ml溶液に室温
で60％水素化ナトリウム4.94gを少量づつ加え、水素の
発生がなくなるまで（約１時間）撹拌する。その後ヨウ
化メチル14.6gを加え、室温で更に２時間撹拌する。反
応混合物に塩酸を加えて酸性とした後、溶媒を減圧濃縮
し、激しく撹拌下、得られた残渣を水１中に注ぎ、酢
酸エチル300mlで２回抽出する。水洗、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して７−メトキシメチ
レンオキシ−2,2,4,6−テトラメチル−１−インダノン8
gを得る。この化合物は無色油状物であり、該化合物のN
MRスペクトル（CDCl₃）はδ;1.25（s,6H,CH₃）、2.26
（s,3H,CH₃）、2.34（s,3H,CH₃）、2.88（s,2H,CH₂）、
3.68（s,3H,OCH₃）、5.26（s,2H,OCH₂−）、7.32（s,1
H,H）であった。このものを精製することなく、メタノ
ール200mlに溶解し、濃塩酸10mlを加え、50℃で３時間
撹拌した後、メタノールを減圧留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;n−ヘキサン：
ジクロロメタン＝2:1）にて精製して７−ヒドロキシ−
2,2,4,6−テトラメチル−１−インダノン6.8gを得る。

mp 28〜30℃ NMR（CDCl₃）δ； 9.08（1H,s） 7.19（1H,s） 2.84（2H,s） 2.23（3H,s） 2.20（3H,s） 1.28（6H,s） 参考例１ ヒドロキシルアミン塩酸塩28g及び炭酸カリウム56gをメ
タノール400mlに加え、30分加熱還流する。放冷後、上
澄みを分取し、ヒドロキシルアミンメタノール溶液を調
整する。このヒドロキシルアミンメタノール溶液に７−
ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノン16.2gを加
え、撹拌下に５時間加熱還流する。減圧下、反応混合物
を濃縮乾固する。残渣に酢酸エチル200mlを加え、不溶
物を去する。液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をメタ
ノールから再結晶して無色針状晶の７−ヒドロキシ−４
−メチル−１−インダノンオキシム17.6gを得る。

mp 148〜149.5℃ 適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして下記第２
表記載の化合物を得る。

参考例14 ７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノンオキシム
15.0gを200ml酢酸に溶解させ、酸化白金触媒1.0gを加
え、水素圧５気圧にて室温で８時間接触還元する。触媒
を別した後、液を減圧下に濃縮乾固する。残渣にエ
タノール200mlを加え溶解し、塩酸ガスを吹き込み飽和
する。減圧下で溶媒を濃縮乾固し、残渣をエタノールか
ら再結晶して無色針状晶の１−アミノ−７−ヒドロキシ
−４−メチルインダン塩酸塩3.30gを得る。

mp 221〜223℃ 適当な出発原料を用い、参考例14と同様にして下記第３
表記載の化合物を得る。

参考例30 １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩酸
塩1gを水20mlに溶解させ、室温にて激しく撹拌しながら
一塩化ヨウ素0.85gを含む3N塩酸溶液5mlを滴下する。２
時間同温度で撹拌した後、氷冷する。析出結晶を取
し、塩酸塩とし、その後エーテルで洗浄し、乾燥する。
黄色針状晶の１−アミノ−７−ヒドロキシ−６−ヨード
−４−メチルインダン塩酸塩0.70gを得る。

mp 200℃以上で分解 参考例31 １−アミノ−７−ヒドロキシインダン塩酸塩1.0gを酢酸
60mlに溶解させ、氷冷撹拌下スルフリルクロライド1.53
gを滴下する。同温度で３時間撹拌した後、減圧下濃縮
する。残渣を塩酸ガス飽和エタノール50mlに溶解した
後、減圧下で乾固する。イソプロパノール−エーテルか
ら再結晶して無色プリズム晶の１−アミノ−4,6−ジク
ロロ−７−ヒドロキシインダン塩酸塩0.43を得る。

mp 238〜239℃（分解） 参考例32 １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン5gを
酢酸30mlに溶解し、これに臭素1.73mlの酢酸溶液を加
え、室温で１時間撹拌する。析出結晶を取し、イソプ
ロパノールより再結晶して１−アミノ−６−ブロム−７
−ヒドロキシ−４−メチルインダン・臭化水素酸塩2gを
得る。NMRより構造を決定する。

mp 178〜190℃（分解） 黄色針状晶 NMR（DMSO）δ； 2.18（s,3H） 1.8〜3.35（m,4H） 4.75〜5.05（m,1H） 7.35（s,1H） 7.6〜9.2（b.s,3H） 参考例33 １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩酸
塩5.75gを酢酸40mlに懸濁させ、これに無水酢酸3.27ml
及び濃硝酸2.59mlの酢酸10ml溶液を加え、室温で６時間
撹拌する。溶媒を留去し、残渣をアセトンで洗浄後、エ
タノールより再結晶して１−アミノ−７−ヒドロキシ−
４−メチル−６−ニトロインダン・塩酸塩2gを得る。

mp 200〜230℃（分解） 黄色針状晶 NMR（DMSO）δ； 2.22（s,3H） 2.0〜3.45（m,4H） 4.7〜5.0（m,1H） 7.82（s,1H） 8.4〜9.7（br.,3H） 参考例34 １−アミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシインダン
1.77gを0.2N水酸化ナトリウム水溶液100mlに溶解し、次
いで氷冷撹拌下α−クロロアセチルクロライド1.7gを加
える。その後室温で２時間撹拌する。反応液を希塩酸に
て酸性とし、クロロホルムにて抽出する。洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。エタノールより再結晶して2.34g
の１−アセチルアミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキ
シインダン2.34gを得る。

mp 131〜132℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、参考例34と同様にして下記第４
表記載の化合物を得る。

参考例38 １−アミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシインダン
1.77g及びトリエチルアミン2mlの100mlクロロホルム溶
液に室温下に1.72gのメタンスルホニルクロライドを滴
下する。その後、同温度にて４時間撹拌する。反応混合
物を希釈酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和
食塩水の順に洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して
１−メタンスルホニルアミノ−4,6−ジメチル−７−ヒ
ドロキシインダン0.58gを得る。

mp 114〜116℃ 無色粉末状 適当な出発原料を用い、参考例38と同様にして下記第５
表記載の化合物を得る。

参考例51 4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン1.76g
及びｎ−ブチルアミン14.6gの100mlエタノール溶液を８
時間加熱還流する。室温まで冷却後、水素化ホウ素ナト
リウム1gを加え、更に室温で１時間撹拌する。反応混合
物を濃縮乾固し、残渣に水100mlを加え溶解する。濃縮
酸にて酸性とし、次いで飽和酢酸ナトリウム水溶液にて
pH＝９に調整する。得られた析出物を酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をエ
タノール100mlに溶解し、塩酸ガス飽和エタノールにて
塩酸塩とする。エタノール−エーテルより再結晶して１
−ｎ−ブチルアミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ
インダン・塩酸塩1.89gを得る。

mp 143〜144℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、参考例51と同様にして下記第６
表記載の化合物を得る。

参考例64 １−アミノ−７−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−インダ
ン1.77g及び3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド2.57gのエタノール50ml溶液を２時間室
温にて撹拌する。その後、反応液に氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム溶液を少量づつ加える。室温で２時間撹拌
後、反応液を塩酸酸性とし、溶媒を減圧乾固する。残渣
に水100mlを加え、酢酸ナトリウム水溶液を加えてpH≒
８にし、酢酸エチル100mlで抽出する。水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣を
エタノール50mlに溶解し、塩酸ガス飽和エタノールを加
えて、pH≒３に調整し、再び溶媒を減圧乾固する。エー
テル−ｎ−ヘキサンから再結晶して１−（3,5−ジ−ter
t−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アミノ−4,6−ジ
メチル−７−ヒドロキシインダン0.77gを得る。

mp 154〜155℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、参考例64と同様にして前記参考
例40、41及び43〜50の化合物を得る。

参考例65 １−アミノ−４−メチル−６−α−クロロアセチルアミ
ノメチル−７−ヒドロキシインダン5g及び濃塩酸50mlの
エタノール100ml溶液を８時間加熱還流する。溶媒を留
去し、エタノールで洗浄する。メタノール−エーテルよ
り再結晶して１−アミノ−４−メチル−６−アミノメチ
ル−７−ヒドロキシインダン・２塩酸塩1gを得る。

mp220℃（分解） 無色粉末状 参考例66 ７−ヒドロキシ−４−メチル−６−ｔ−ブチル−１−イ
ンダノンオキシム19.7gを200ml酢酸に溶解させ、酸化白
金触媒1.0gを加え、水素圧５気圧にて室温で８時間接触
還元する。触媒を別した後、液を減圧下に濃縮乾固
する。残渣にエタノール200mlを加え溶解し、塩酸ガス
を吹き込み飽和する。減圧下で溶媒を濃縮乾固し、さら
にエタノールより再結晶して無色粉末状の１−アミノ−
７−ヒドロキシ−４−メチル−６−ｔ−ブチル−１−イ
ンダン・塩酸塩2.2gを得る。

mp 221〜224℃（分解） 元素分析値（C₁₄H₂₁NO・HCl） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.74 8.28 5.48 実測値（％） 65.59 8.15 5.59 参考例67 ７−ヒドロキシ−4,6−ジ−ｔ−ブチル−１−インダノ
ンオキシム23.2gを200ml酢酸に溶解させ、酸化白金触媒
1.0gを加え、水素圧５気圧にて室温で58時間接触還元す
る。触媒を別した後、液を減圧下に濃縮乾固する。
残渣にエタノール200mlを加え溶解し、塩酸ガスを吹き
込み飽和する。減圧下で溶媒を濃縮乾固し、さらにエタ
ノールより再結晶して無色粉末状の１−アミノ−７−ヒ
ドロキシ−4,6−ジ−ｔ−ブチル−１−インダン・塩酸
塩18.8gを得る。

元素分析値（C₁₇H₂₇NO・HCl） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 68.55 9.14 4.70 実測値（％） 68.43 9.21 4.61 mp 225〜226.5℃ 薬理試験 次に供試化合物を用いて以下の薬理試験を行なつた。

供試化合物No. 1:4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−インダノンオ
キシム 2:1−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩
酸塩 3:1−アミノ−７−ヒドロキシ−4,6−ジメチルインダン
塩酸塩 4:1−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−ヨー
ドインダン塩酸塩 5:1−アミノ−７−ヒドロキシ−4,6−ジクロロインダン
塩酸塩 6:1−メチルアミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシイ
ンダン塩酸塩 7:1−アミノ−2,2,4,6−テトラメチル−７−ヒドロキシ
インダン塩酸塩 8:1−アミノ−４−メチル−６−sec−ブチル−７−ヒド
ロキシインダン塩酸塩 9:1−アミノ−４−メチル−６−iso−ブチル−７−ヒド
ロキシインダン塩酸塩 10:1−アミノ−４−メチル−６−ｎ−プロピル−７−ヒ
ドロキシインダン塩酸塩 11:1−ｎ−ブチルアミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロ
キシインダン塩酸塩 12:1−アミノ−４−メチル−６−ブロモ−７−ヒドロキ
シインダン臭化水素酸塩 13:1−アミノ−４−メチル−６−ニトロ−７−ヒドロキ
シインダン塩酸塩 14:1−アミノ−６−ｎ−プロピル−７−ヒドロキシイン
ダン塩酸塩 15:1−メチルアミノ−４−メチル−６−メチルチオ−７
−ヒドロキシインダン塩酸塩 16:1−メチルアミノ−４−エチル−６−（１−メチル−
２−プロペニル）−７−ヒドロキシインダン塩酸塩 17:1−アミノ−４−エチル−６−ｎ−プロピル−７−ヒ
ドロキシインダン塩酸塩 18:1−メチルアミノ−４−エチル−６−メチル−７−ヒ
ドロキシインダン塩酸塩 19:1−メチルアミノ−４−メチル−６−エチル−７−ヒ
ドロキシインダン塩酸塩 20:1−アミノ−４−エチル−６−sec−ブチル−７−ヒ
ドロキシインダン塩酸塩 21:1−メチルアミノ−４−エチル−６−アリル−７−ヒ
ドロキシインダン塩酸塩 （Ａ）抗カラゲニン浮腫作用試験 体重150g前後の雄ウイスター系ラツトを用いて、１群５
匹とし、18時間絶食後、１時間飼料を与えた後、供試化
合物を100mg/kgの濃度で経口投与する。投与１時間後、
左側足踵皮下に１％カラゲニン0.1ml/ラツトを注射し、
３時間後の左側後肢容積を測定する。浮腫率は、カラゲ
ニン処置前の後肢容積に対する容積倍加率で求め、対照
群と供試化合物投与群の平均浮腫率から抑制率を算出す
る。結果を第７表に示す。

（Ｂ）抗酸素不足作用 抗酸素不足作用を、Arch,int,Pharmacodyn.,233,137（1
978）に記載されている試験方法と同様の方法で調べ
た。

ICR系雄性マウス（体重20〜30g）を用いた。マウスを４
匹づつガラス製デシケーターに入れ内圧が210又は240mm
Hgなるまで真空ポンプで空気を吸引しコツクを閉じる。
真空ポンプを作動させてから、それぞれのマウスの呼吸
停止までの時間を測定し、生存時間とした。供試化合物
は吸引開始15分前に皮下又は腹腔内投与した。吸引開始
後30分（210mmHg）又は15分（240mmHg）以上生存した場
合は、生存時間をそれぞれ30分又は15分とした。

内圧210mmHg下での試験結果を第８表に、また内圧240mm
Hg下での試験結果を第９表にそれぞれ示す。

上記第８表及び第９表から明らかなように、本発明のイ
ンダン誘導体は、酸素不足状態における致死時間を有意
に延長し、酸素不足状態における改善作用が認められ
た。

（Ｃ）抗酸化作用 ルミノールが、ヘミン触媒の存在下、過酸化水素により
強く発光する発光試験であることはよく知られている。
この試験は、過酸化水素と同様に強い酸化剤として知ら
れているリノール酸ハイドロパーオキサイドを用いてこ
の過酸化物によるルミノールの酸化を、試験すべき化合
物（抗酸化剤）がどれ程抑制するかを測定することによ
り該化合物の抗酸化能を求めた。尚対照薬（抗酸化剤）
としたビタミンＥ（VE）は、その抗酸化能に基づき、イ
ンビボ（in vivo）において例えばアロキサンによつて
惹起された血中過酸化脂質を低下させることが知られて
おり、これと同様の抗酸化能を有する化合物は同様に血
中過酸化脂質の低下をはかり得ると認められる。試験方
法は以下の通りである。

（１）試験方法 供試化合物を１〜１×10^-6mg/ml濃度及びリノール酸ハ
イドロパーオキサイドを1.0×10^-9モル/ml濃度含むメタ
ノール溶液を調製する（以下、被験液と称する）。ま
た、１×10^-4Mルミノールの0.1M炭酸ナトリウム緩衝
液、及びFCS（牛胎児血清、ギブコ社製）を1.25×10^-6g
/ml濃度含む0.1M炭酸ナトリウム緩衝液を調製する。

これら調製した溶液を、被験液、FCS液、ルミノール液
の順に、第１図に示すフローシステムで自動的に順次0.
4mlずつ吸入混和し、最終のルミノール液混和後、１秒
間、フォトカウンター（R649S:浜松フォトニクス社）で
発光量を測定する。尚第１図において、（１）はフォト
カウンターを、（２）はセルを、（３）はミキサーを、
（４）は被験液を、（５）は発光試薬（ルミノール液）
を、（６）は触媒（FCS液）を、（７）は洗浄用緩衝液
（0.1M炭酸ナトリウム緩衝液）を、（８）はシリンジ
を、（９）はドレーンを、（10）はバルブを夫々示す。

上記に示す供試化合物を所定濃度で用い、その夫々の濃
度における発光量を測定した結果を第10表に示す。各発
光量は、上記被験液として供試化合物を含まないものを
用いた場合の発光量を１として、これに対する割合
（％）を下式に従い算出し、その値により示した。

供試化合物無添加、過酸化脂質を添加した場合のカウン
ト数 B:供試化合物、過酸化脂質共に無添加した場合のカウン
ト数 C:供試化合物、過酸化脂質共に添加した場合のカウント
数 （２）また上記と同一試験においてリノール酸ハイドロ
パーオキサイド１×10^-9モル/mlの50μｌに対する50％
阻止率（即ち該パーオキサイドの酸化能を50％阻止する
各供試化合物の濃度、抗酸化能IL₅₀）を、各供試化合物
につき求めた結果を下記第11表に示す。

上記第10表及び第11表より、本発明のインダン誘導体
は、いずれも強い抗酸化能を有していることが判る。ま
た上記各化合物はインビボにおいてもBHT及びVEと同様
に強い活性を示すことが認められた。このことから本発
明の化合物は過酸化脂質、活性酸素種によつて惹起され
る各種疾病の予防及び治療剤として有用であることが判
る。

（Ｄ）50％のブドウ糖腹腔内投与による脳出血致死に対
する作用（マウス） 一群30匹として実験を行なつた。本発明の化合物（0,3,
1及び3mg/kg）を皮下投与15分後に50％（W/Vsaline）ブ
ドウ糖の0.4ml/10g体重を腹腔内投与し、その後、1.5,3
及び24時間にマウスの生存率を求めた。生存率に対する
薬物効果の判定には、フィッシャーの方法により両側検
定を行なつた。結果を第12表に示す。

（Ｅ）マウス頭部外傷後意識障害に対する作用マウスの
頭部に衝撃を加えて作つた意識障害に対して本発明の化
合物が影響を及ぼすか否かを検討した。

マウスの頸部皮膚を把持し、厚さ2cmの発泡スチロール
枕上に頭部を固定した。アクリル製の円柱棒（20g）を
アクリル製のチユーブにそわせ30cmの高さからマウスの
頭頂部に落下させ衝撃を加えた。意識障害の指標には正
向反射の発現するまでの時間（RPタイム）及び自発運動
の発現するまでの時間（SMタイム）を使用した。

供試化合物は衝撃を加える15分間に0.1ml/10gの容量で
否下投与した。対照は同量の生理食塩液を投与した。な
お、実験後、全マウスの頭部剖検を行い脳の挫傷を伴う
ものは判定より除外した。結果を第13表に示す。尚表中
の（ ）内の数字はマウスの匹数である。

製剤例１ ７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダンオキシム 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸溜水 適 量 全 量 5ml 注射用蒸溜水に一般式（１）の化合物及びブドウ糖を溶
解させた後5mlのアンプルに注入し、窒素置換後121℃で
15分間加圧減菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩酸
塩 100g アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40g コンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g TC−５ 10g （商品名、信越化学工業（株）製、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース） ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40gメタノール 40g 一般式（１）の化合物、アビセル、コンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣R10mmの
キネで打錠する。得られた錠剤をTC−５、ポリエチレン
グリコール−6000、ヒマシ油及びメタノールからなるフ
ィルムコーティング剤で被覆を行ない上記組成のフィル
ムコーティング錠を製造する。

製剤例３ １−アミノ−4,6−ジクロロ−７−ヒドロキシインダン
塩酸塩 2g 精製ラノリン 5g サラシミツロウ 5g白色ワセリン 88g 全 量 100g サラシミツロウを加温して液状となし、次いで一般式
（１）の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加
え、液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌し
て、上記組成の軟膏剤を得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は一般式（１）の化合物の抗酸化能を測定するた
めの装置の流路図を示すものである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/22 Ｃ０７Ｄ 295/22

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中R³は水素原子又は低級アルキル基を示し、R⁴及び
   R⁵は各々水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ^Ａは−
   SO₂X（Ｘはハロゲン原子）、低級アルキルチオ基、 ハロゲン原子を有することのある低級アルカノイルアミ
   ノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ニトロ基、
   アミノ基、R¹²NH−（R¹²は低級アルカノイル基）又は （R¹³及びR¹⁴は水素原子又は低級アルキル基）を示
   す〕。 で表わされる化合物及び一般式 〔式中R²は低級アルキル基を示し、R³′は低級アルキル
   基を示す。R⁴′及びR⁵′は低級アルキル基を示す。R^Bは
   水素原子又は低級アルコキシ低級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物なる群から選ばれたインダン誘導
   体。