JPS60199892A - ２，４−ジオキサ−６，８−ジチアビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体，その製法ならびにその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： （式中　１（１は水素原子、その塩形成残基、アルキル
基またはアルケニル基を表わし、Ｒ２はカルボキシル基
、その塩形成残基、アルキルオキシカルボニル基、アル
ケニルオキシカルボニル基板たはアルキルカルボニル基
を表わし、Ｒ３はアルキル基、アルキルオキシ基、シク
ロアルキル基、フェニル基または置換フェニル基を衣わ
し、Ｒ４は水素原子、アルキル基またはアルキルオキシ
基を表わすか、またはＲ３とＲ４とは一緒になってアル
キレン基を表わす。）で我わされる２゜４−ジオキサ−
６，８−ジチアビシクロ（３，３゜０〕オクタン誘導体
、その製法ならびに該化合物を有効成分として含有する
肝疾患治療剤に関するものである。

一般式ｔＩ］において、Ｋｌにおいて定義したアルキル
基、Ｒ２において定義したアルキルオキシカルボニル基
、アルキルカルボニル基、Ｒ３において定義したアルキ
ル基、アルキルオキシ基、Ｒ４において定義したアルキ
ル基、アルキルオキシ基中のアルキル基は低級アルキル
基例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、’　２
０ビル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、Ｓ−ブチル基
、ｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、１−アミル基、Ｓ−ア
ミル基、活性アミル基、ｔ−アミル基およびｎ−ヘキシ
ル基等を包含する。

Ｒ１において定義したアルケニル基、Ｒ２において定義
したアルクニルオキシカルボニル基中のアルケニル基部
分は低級アルケニル基、例えばアリル基、ｎ−ブテン−
２−イル基、２−メチル−３−ブテン−２−イル基、３
−ペンテン−２−イル基、２−メチル−２−プロペニル
基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３
−メチル−３−ブテニル基、１−メチル−５−ブテニル
基等を包含する。

Ｒ３において定義した置換フェニル基中の置換基として
は例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキ
ルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、フェノキシ基、
メチレンジオキシ基等が厳げられる。

一般式（１）で衣わされる２、４−ジオキサ−６゜８−
ジチアビシクロ（３，５゜ｏ〕オクタン誘導体は文献未
記載の新規化合物で肝機能賦活作用を有するので、人間
または動物の肝機能賦活剤、肝疾患治療剤として有用で
ある。

また一般式ｔｘｔにおいてＲ１が塩形成残基を表わすと
は、＝般式１１）で表わされる化合物がカルボン酸塩を
表わすことを意味する。Ｒ２が塩形成残基を表わすとき
も同様に一般式（１〕で表わされる化合物がカルボン酸
塩を表わすことを意味する。

これらの塩は医薬として許容される塩であシ、好ましい
ものとしては特に金属塩またはアンモニウム塩、例えば
アルカリ金輌またはアルカリ土類金属塩例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩ならび
にアンモニアまたは適当な有機アミンと反応させて形成
されるアンモニウム塩が挙けられる。

一般式（１１で表わされる化合物は、例えば次に図式的
に示す反応経路に従って合成することができる １） （Ｉｌｌ　（ｎＤ （１） または （Ｉｌｌ　（！Ｖ） （Ｉ）′ （式１．　ｎ、　Ｉｌｌ、　ＩＶ　中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ
３およびＲ４は前記式Ｉにおいて定義されたものと同じ
意味を表わし、Ｒ５はアルキル基を表わす。）すなわち
一般式（１）で表わされる２、４−ジオキサ−６，８−
ジチアビシクロ（３，ｓ、　ｏ〕　オクタン誘導体は、
一般式ｔｎ＞で表わされる化合物を不活性溶媒中、好ま
しくは酸の存在下で一般式冊： Ｒ３−Ｃ−Ｒ４（１■） で表わされるカルボニル化合物と反応させることにより
得ることができる。

また一般式Ｉｌｌ中に包含される一般式（■５て表わさ
れる２、４−ジオキサ−６，８−ジチアビシクロ（３，
５，０：）　オクタン誘導体は一般式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物を不活性溶媒中、好ましくは酸の存在下で、
一般式（財）で表わされるオルトエステル化合物と反応
させることによっても得ることができる。これらの反応
において使用しうる酸としては例えば硫酸、塩酸等の無
機師、パラトルエンスルホン酸等の有機酸を挙げルコト
ができる。

溶媒としては水を使用することもできるが、一般には不
活性有機溶媒を使用することが望ましい。

不活性有機溶媒としては、この種の反応に支障をきたさ
ないものであればよく、例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロ
ルメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオ・キサン等のエーテル類；
酢、＊エテル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等を挙けることができる。特に水
に離溶性の有機溶媒であるペンゼン、トルエン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等が好ましい。

反応温度は、室温以上であれば反応が進行するが、加熱
下例えば使用溶媒の還流温度が特に好ましい。

反応モル比は、一般式ｔｎｌで嚢わされる化合物に対す
る一般式画もしくは一般式（［Ｖｌで表わされる化合物
の等モルないし、やや１ｆｆｔＡ５１！１１モルの範囲
から適宜に選択することが望ましい。

ここで一般式（ｉｌｌで衣わされる化合物は、次の図式
に従って合成することができる。

（Ｖｌ　（Ｕ） （式中　Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表わし、Ｍ
はアルカリ金属原子またはアンモニウム基を表わす。） すなわち一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は一般式（
Ｖ）で表わされる化合物を酸の存在下、不活性溶媒中で
グリオキサールと反応させて得ることができる。

前記一般式（ＩＩで表わされる化合物の代表例を下記第
１表に示す。

ＮＭＲ値 ＣＤｃｌ。

注１）ＰＭＲＴＭｓδｐｐｍ　：　ａ９３．（６Ｈ，ｔ
）、　１．３　（６Ｈ，ｄ）。

１．５６　（３Ｈ，ｄ　）、　１．４．、ＺＯ（４Ｈ，
ｍ）。

４．９７　（２Ｈ，ｍ）、５．３７　（ＩＨ，ｑ　）。

ｔｏ３（２Ｈ，Ｓ） １．４−１５　（４Ｈ，ｍ）４．２６（ａＨ，ｑ）。

５．２３（１Ｈｔ）、＆０３（２Ｈ，５）ｃｏ（ｉ３ 注ｓ　）　ＰＭＲＥＰＰｍ　：　１．０　（６Ｈ，ｔ）
、’　１．２５−２，２（６上（ｍ）。

ＴＭδ ２．４　（３Ｈ，ｓ　）、４．２　（２Ｈ，ｔ　Ｃ５，
２（Ｉ　Ｈ，ｔ）、６．ｏ　（２Ｈ，ｓ）。

１．２３　（６Ｈ，ｄ）、１ｊ７　（３Ｈ，Ｓ）。

１．４−２．３　（６ｆ（、ｍｌ、　４．９２　（２Ｈ
，ｍｌ。

１１ｓ（２Ｈ，５） ＣＤα３ 注ｓ　）　ＰＦＩＲＴ、、　Ｊ（ｒＰｙｓ　：ａｓ＋ｓ
　＜　６ｍ、ｔ）、？、３　（６ａ　ｄ）。

１．５−１０　（ａＨ，ｍ）、　１．２　（３Ｈ，ｔ）
。

３６５（２Ｈｑ）、４．４（２Ｈ，ｍ）。

１．４−２［（ａＨ，ｍｌ、　１．６−１．７５　（３
Ｈ，ｓ）。

！Ｌ２８．　ｉ３５　（５Ｈ，ｓ）、４．９５　（２Ｈ
，ｍｌ。

６．３　（２Ｈ，Ｓ）。

ｏｃＬ３ 注ｙ　）　ＰＭＲＴ、、Ｊ　ｒｒｗ＋　：　０．９５（
６Ｈ，ｔ）、　１ｊ　（６Ｈ，ｄ）１．６　（４Ｈ，ｍ
ｌ　、　５．１　（２Ｈ，ｍ　）６．３（ＩＨ，ｓｌ、
　６．６　（２Ｈ，ｓ　）７．４５（４Ｈ，ｓ）　。

ｃｏＣｉ、３ 注ｓ＞　ＰＦ１ＲＴＰｓ’Ｐ””　’α９３（６Ｈ，ｔ
）、　１．３　（６Ｈ，ｄ）１、Ｃ１〜２．２　（１４
ｎ、ｍ）、　５０　（２Ｈ，ｍ）　。

４．９　（ＩＨ，ｄ）、　６．０５　（２Ｈ，ｓ　）上
記一般式ｆＩ）で表わされる化合物は温血動物に対する
毒性が低い。

一般式（１）で表わされる化合物はとりわけ肝臓疾患治
療剤として有用である。例えば四塩化炭素等種々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさせうろことが知られている。

一般式（１）で表わされる化合物は、実験的につくられ
た種々病態モデルの肝障害をもった被験動物に対して経
口的にまたは非経口的Ｋ（例えば、注射）投与すること
により顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらす
ことが４（１明した。

従って、一般式（１１で表わされる化合物は肝臓疾患の
治療若しくは予防のための人間及び動物用医薬として有
用である。すなわち、種々の原因によって生ずる人間や
動物の急性若しくは慢性の肝臓疾患例えば脂肪肝、アル
コール性肝炎、肝゛炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁
うっ滑性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変の
治療剤として使用することができる。一般式（１）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療剤とな
り轡るしまた製薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る
希釈剤及び（または）他の薬理作用物質との混合物とし
て組成することもできるし、また投薬量単位形に組成す
ることもよい。医薬として採りうる形態には次の形態が
含まれる：散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル
、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液およ
び座薬など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式＋１）で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有する態様を包含する。

ここで希釈剤とは、一般式（Ｉｌで表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体１液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色票、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などである。しかしながらこれらに限定される吃の
ではない。又これらは１租又はそれ以上の混合物として
使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の
薬理作用物質との混合物として使用される場合もある。

本発明化合物による医薬は、既仰のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。

本発明においては、上記一般式（１１で表わされる化合
物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得るので、組成物中
に活性成分としては一般に０．０１〜１００％（Ｎ量）
含まれる。

投粟量単位の製剤とする場合、当超製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
二錠剤、顆粒、ビル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために
人間及び動物に、その分野で通常の方法によって適用さ
れ得る。それは経口的に又は非経口的に投与される。経
口的投与は舌下投与を包含する。非細口的投与は注射（
例えば皮下、ｗＪ珠、静脈注射、点滴を含む）による投
与を包含する。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調医薬製剤の性質、調剤の種類
、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。

従って下記に示す薬量の最下量より少ない量で十分な場
合もあシ、またある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもおる。

なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合体重１ゆ当９１日に０．１〜５０
０７１＋１ｉ１、好ましくは０．１〜２５１ｎｇの範囲
、非経口的投与の場合、体重１ｋｇ当り１日ｉｃ　（１
０１〜２５０　ｍｇ、好ましくは０１〜２５ｍｑの範囲
、が有利である。

人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利である。経口的投与の場
合、体ｉ１１にｇ当シ１８に０．５〜２５０　ｑ、好ま
しくは０．５〜５０　ｌＩｖ、非経口的投与の場合、体
重１−当り、１日にα０１〜１００■、好ましくは０．
１〜２５ｍ９である。

次に本発明化合物の合成例を示す。

合成例１ ７−ピス（ｔＪ＞’？”リープトキシ力ルボニル）メチ
レン−２，４−ジオキサ−６，８−ジチア−３−メチル
ビシクロ（５，５，０）　オクタン（化合物１）の合成 ジセカンダリープテル４，５−ジヒドロキシ−１，３−
ジチオラン−２−イリデンマロネート２．０？、アセト
アルデヒドジメチルアセタール１２．０２、ベンゼン１
００　Ｎ　ｐ　−）ルエンスルホン酸０，１２の混合物
をホットプレート上で撹拌しつつ加熱し１０時間還流さ
せた。放冷後、反応混合物を分液ロトに移し、水洗、乾
燥（無水硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去すると粗製
の油状物が得られた。これ會シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し鞘＃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１
：６）の混合溶媒で溶出）すると無色の油状物として目
的物が１．４ｆ得られた。収率２５ ６５．２％６　”Ｄ　〜１．５３８２ ＰＭＲＣＤ”！δｐｐｍ’：　ａ９３　（６Ｈ，ｔ）、
　１．５　（６Ｈ，ｄ）。

ＭＳ １．５６（ＡＨ，ｄ）　１．４〜ＺＯ（４Ｈ，ｍ）、　
４．９７（２Ｈ，ｍ）。

５．３７（ＩＨ，ｑ）、　６．０３（２Ｈ，Ｓ）合成例
２ ７−ビス（エトキシカルボニル）メチレン−礼４−ジオ
キサ−６，８−ジチア３−ノルマルプロピルビシクロ（
３，３，０）　オクタン（化合物−５）の合成 ジエチル４．５−ジヒドロキシ−１，３−ジテオラン−
２−イリデンマロ４−　）　１．５　ｆ、ブチルアルデ
ヒド１．５ｆ、　ベンゼン１００　ｍｌ　、ノくラドル
エンスルホン酸Ｑ、１Ｆの混合物を、水分測定用分溜受
器を付した冷却器つきのフラスコに入れ、ホットプレー
ト上で加熱還流させた。１０時間反応させて後放冷し、
反応混合物を分液ロートに移し、水洗、乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し得られた結晶をエーテル、ヘキサン混
合溶媒で再結晶した。

収ｉ　１．０５　ｆ　（収率５６．７％）、　ｔｎ、ｐ
、　５ＡＯ〜５４．００Ｐ−ＣＤＣＩ ＴＭＳ’δｐｐｍ：　０．９３　（３Ｈ，ｔ）、　０．
５　（６Ｈ，ｔ）。

１．４〜２．１５　（４Ｈ，ｍ）、　４．２６　（４１
（、ｑ　）、　５．２３　（１１（、ｔ）。

改ａｓ（ｚＨ，Ｓ） 合成例６ ２．４−ジオキサ−６，８−ジチア−７−（メチルカル
ボニル、ノルマルプロピルオキシカルボニル）メチレン
−３−ノルマルプロピルビシクロ〔３，３，０〕オクタ
ン（化合物−１１）の合ノルマルプロピル４，５−ジヒ
ドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンアセトア
セテート１．５１、ブチルアルデヒド１．５ｆ、ベンゼ
ンＩＱＱｍ。

パラトルエンスルホン酸ａ１ｊＰよシ実施例（２）ト全
く四殊にして合成した。

収量１．ａｓｔｔ　（収率７７．４％）、雷、ｐ、７４
．５〜乃℃（エーテル、ヘキサン混合溶媒で再結晶）。

ＰＭＲＣＤＣｌ、δｐｐｍ　：　１．０　（６Ｈ，ｔ　
）、　１．２５〜２．２（６Ｈ，ｍ　）。

ＭＳ ２．４　（３Ｈ，ｓ）、４．２　（２Ｈ，ｔ　）、　５
．２　（ＩＨ，ｔ）、＆０（２Ｈ，ｓ）。

合成例４ ７−ビス（ｂｈンダリープチルオキシ力ルボニル）メチ
レン−２，４−ジオキサ−６，８−ジチア−６−エチル
−３−メチルビシクロＩｊ、３．０）オクタン化合物２
５）の合成 ジセカンダリープテ、ル４，５−ジヒドロキシ−１，３
−ジチオラン−２゛−イリデンマロネート２．０２、メ
チルエチルケトンｚ０２．ベンゼン１０〇−パラトルエ
ンスルホン酸０．１２よシ実施例（２）と全く同様の方
法で合成した。粗生成物はシリカゲルカラムクロマログ
ラフイー（乾式）に付しｎ＆ｌ（酢酸エチル、：ノルマ
ルヘキサン−１：６で溶出）シ、無色の油状物［１Ｌ７
５ｆ（収率３２．５％　）　、ｎ２Ｄ２５＝１．５３１
９カ肩ラレタ。Ｐｈ／Ｂ％”Ｊ−ｐｐｍ：［Ｌ９　（６
Ｈｔ　）、　（１９７（ＡＨ，ｔ　）、１．２３　（６
Ｈ，ｄ）　１．３７（５Ｈ，ｓ）。

ｔａ　〜２．３　（６Ｈ，ｍｌ、４．９２（２ｇ　ｍ）
、ｂ、１３（２Ｈ，ｓ）。

合成例５ ７−ビス（セカンダリ−ブチルオキシカルボニル）メチ
レン−２，４−ジオキサ−６，８−ジチア−７−エトキ
シビシクロＣ５，３，０）オクタン（化合物３６）の合
成 ジセカンダリーブチル４，５−ジヒドロキシ−１３−ジ
チオラン−２−イリデンマロネート２．０？、オルト蟻
饅エチル５．０９．ベンゼン５Ｏ−１ｐ−１ルエンスル
ホンｌｌ　Ｏ，１ｆの混合物をホットプレート上で加熱
し２０時間還流させた。放冷後溶媒を留去し残部をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（乾式）に付し、酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン（１：３）の混合溶媒で浴出し、
０ １．１２の油状物を侍た。収率４７．２％、ｎＤｌ、５
２６９゜１．３〜２．０　（４Ｈ，ｍ）、　１．２　（
３Ｈ，ｔ　）、　ｓ、６　ｓ　（２Ｈｑ　）、　４．ａ
（２Ｈ，ｍｌ、　５．９　（ＩＨ，ｓ　）、　６．２　
（２ｆ（、ｓ　）合成例６ ツービス（セカンダリ−ブチルオキシカルボニル）メチ
レン−２，４−ジオキサ−６，８−ジチア−３−メチル
−６−メドキシビシクロ（３，３゜０〕オクタン（化合
物６７）の合成 ジセカンダリーブチル４，５−ジヒドロキシ−１，３−
ジチオラン−２−イリデンマロネート２．０２、オルト
酢酸メチル５１．ベンゼン５ｏｃｃ。

ｐ−トルエンスルホン酸（ＬＯｌｌＦより実施ｆｌ）　
（６）と全く同様にして合成し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製しペースト状の目的物１．２５ｙ
を得た（収率５　！ｈ　Ｑ　％　）　。ＰＭＲＣＤ”Ｉ
ｓδｐｐｍ：ＭＳ ０．９　（６Ｈ，ｔ　）、　１．２５　（６Ｍ、　ｄ　
）、　１．４〜２．０　（４Ｈ，ｍ）、　１．６〜１．
７５　（＋Ｈ，ｓ）、　５２８．５．５５　（５Ｈ，ｓ
）、　４．９５　（２Ｈ，ｍ）６．３（２Ｈ，ｓ） 合成例７ ツービス（セカンダリープチルオキシ力ルボニル）メチ
レン−２，４−ジオキサ−６，８−ジチア−３−パラク
ロロフェニルビシクロ［３，３，０］オクタン（化合物
４６）の合成 ジセカンダリーブチル４，５−ジヒドロキシ−１，３−
ジチオラン−２−イリデンマロネート１．。

２、パラクロロベンズアルデヒド０．４４ｆ、パラトル
エンスルホン酸ｏ、ｏｓｆより実施例（２）と余〈同様
に合成した。収ｚｔｏｒ（収率７４．６％）。ｎｌｐ。

５９．５℃。ＰＭＲＣＤＣ１５δｐｐｍ：　Ｑ、９５　
（６Ｈ，ｔ）、　１．３　（６Ｈ。

ＭＳ ｄ）、　１．６　（’ａ　ｍｌ、　５．１　（２Ｈ，ｍ
）、　ｔｚ５　（ＩＨ，ｓ）、　６．６（２Ｈ。

ｓ）、　７．４５　（ａｎ、　ｓ　） 以下に製剤の実施例を示す。この実施例中の部はすべて
重量部である。配合成分の種類および割合は棟々変化さ
せることができる。

実施例１ 化合物２２　１０部 重質酸化マグネシウム　１０部 乳糖　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。

実施例２ 化合物２６　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　１０部 リン酸水素カルシウム　５部 乳糖　７５部 を用いて、実施例１に準じて散剤とする。

実施例５ 化合物５　５０部 澱粉　１０部 乳糖　１５部 結晶セルロース　２０部 ポリビニルアルコール　５部 水　３０部 を均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒
剤とする。

実施例４ 実施例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｍの錠剤とす
る。

実施例５ 化合物６　９５部 ポリビニルアルコール　５部 水　６０部 を用いて実施例３と同様にして顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して１直径８關の錠剤とする。

更にこの錠剤に適当量のシロップゼラチン、沈降性炭酸
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。

実ＩＭ例６ 化合物１２　α５部 非イオン界面活性剤　２・５部 生理食塩水　９７部 をカロ温混合後滅酌して注射剤とする。

実施り０７ 実２１１ｉ図１で得た散剤を市販のカプセル容器に光填
してカプセルとする。

以下に生物試験例を示す。

試験例１．四塩化炭素肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６週令ｄｄ系♂）に２５０η２４ψまたは３０号勺の
割合で経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を０．０
５　ｔａｌ／に９の割合で経口投与し、四塩化炭素投与
２４時間後に層殺し、肉眼数祭によって肝障害の程度を
調べた。

一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクービルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）　活
性をライトマン−フランケル（＆ｉ　ｔｍａｎ　−Ｆｒ
ａｎｋｅｌ　）法に従ッテ測定し、活性をカーメン単位
（Ｋ、　Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通りであ
る。

肝障害指数　肝の症状 ０　健全肝 ２　わずかに影響のあるもの ４　明らかに障害を認めるもの ６　激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。結果
を第２表に示す。

第２弐　四塩化炭素肝障害に対する作用第２表に示すよ
うに、本発明化合物は四塩化炭素単独投与群にくらべ、
著しく肝障害指数及びＰ　−ＧＰＴを改嵜し、肝障害抑
制効果を有することが判る。

（１１ろ冒名う

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式（Ｉ）： （式中　Ｒ１は水素原子、その塩形成残基、アルキル基
   またはアルケニル基を表わし、Ｒ２はカルボキシル基、
   その塩形成残基、アルキルオキシカルボニル基、アルケ
   ニルオキシカルボニル基またはアルキルカルボニル基ヲ
   表ワし、そしてＲ３はアルキル基、アルキルオキシ基、
   シクロアルキル基、フェニル基または置換フェニル基を
   表わし、Ｒ４は水素原子、アルキル基またはアルキルオ
   キシ基を表わすかまたはＲ３とＲ４とは一緒になってア
   ルキレン基を衣わす。）で表わされる２、４−ジオキサ
   −６゜８−ジチアビシクロ〔ｓ、ｓ、ｏ　）オクタン誘
   導体。
2. （２）一般式（１）： （式中、Ｉ！１は水素原子、その塩形成残基、アルキル
   基またはアルケニル基を表わし、Ｒｚはカルボキシル基
   、その塩形成残基、アルキルオキシカルボニル基、アル
   ケニルオキシカルボニル基またはアルキルカルボニル基
   を表わし、そしてＲ３はアルキル基、アルキルオキシ基
   、シクロアルキル基、フェニル基または置換フェニル基
   を表わし、Ｒ４は水素原子、アルキル基またはアルキル
   オキシ基を表わすか、またはＲ３とＲ４どは一緒になっ
   てアルキレン基を表わす。）で表わされる礼４−ジオキ
   サ−６，８−’）ｆ７ビシクロ［１３，０］オクタン誘
   導体を有効成分として含有することを特徴とする肝疾患
   治療剤。
3. （３）一般式（ＩＤ　： （式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアルケニル
   基を表わし、Ｒ２はカルボキシル基、アルキルオキシカ
   ルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基またはアル
   キルカルボニル基を表わす。）で衣わされる化合物と一
   般式（： ％式％） （式中、Ｒ３はアルキル基、アルキルオキシ基、シクロ
   アルキル基、フェニル基または置換フェニル基を表わし
   、Ｒ４は水素原子、アルキル基またはアルキルオキシ基
   を表わすか、またはＲ３と臣とは一緒になってアルキレ
   ン基を表わす。）で表わされるカルボニル化合物とを反
   応させ、所望によシ得られた化合物を塩基と反応させて
   塩を形成することを特徴とする一般式（１）： （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味
   を表わす。）　で表わされる２、４−ジオキサ−６，８
   −ジチアにシクロ（３，５，０）オクタン誘導体の製造
   方法。
4. （４）一般式（■）： （式中、Ｋｌは水素原子、アルキル基またはアルケニル
   基を表わし、Ｒ２はカルボキシル基、アルキルオキシカ
   ルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基またはアル
   キルカルボニル基を示す。）で表わされる化合物と一般
   式□□□：Ｒ’Ｃ（ＯＲ１）　ｓ　（ｙ） （式中、Ｒ３はアルキル基、アルキルオキシ基、シクロ
   アルキル基、）・エニル基または置換フェニル基を表わ
   し　Ｒ５はアルキル基ヲ表わす。）で表わされるオルト
   エステル化合物とを反応させ、所望により得られた化合
   物を塩基と反応させて塩を形成することを％徴とする一
   般式（Ｉ）： （式中、ｇｌ、Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は前記と同じ意味
   を表わす。）で表わされる２、４−ジオキサ−６，８−
   ジチアビシクロ〔３，３゜０〕オクタン訪導体の製造方
   法。