JPS6231688B2 - - Google Patents
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- JPS6231688B2 JPS6231688B2 JP53057244A JP5724478A JPS6231688B2 JP S6231688 B2 JPS6231688 B2 JP S6231688B2 JP 53057244 A JP53057244 A JP 53057244A JP 5724478 A JP5724478 A JP 5724478A JP S6231688 B2 JPS6231688 B2 JP S6231688B2
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- acid
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- malaria
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は活性物質混合物及びその製造方法に関
する。更に詳細には、本発明はマラリアの治療及
び予防に適する活性物質混合物及びこれをベース
とする薬剤調製物並びにその製造方法に関する。 細菌感染の処置に際して広い殺菌剤活性を有す
る数種の活性物質の同時使用は従来公知であり、
例えば結核（tuberculosis）に対する防除におい
て良好な成果が得られている。かくして、特定の
活性物質に耐性のある病原性微生物の種の増殖を
きびしく防止または抑制することが多くの場合に
可能であり、研究は組合せ調製物の開発に広く転
換しつつある。スルホンアミド類とジヒドロ葉酸
還元酵素抑制因子との組合せによる固定された組
合せの生成、例えばスルフアメトキサゾールとト
リメトプリムとの組合せによるコトリモキサゾー
ル（cotrimoxazole）の生成により、微生物がす
でに広くスルホンアミドに耐性であるのみなら
ず、また抗生物質のみにも耐性であるバクテリア
感染の病原性微生物の効果的抑制が可能になる。
スルフアドキシン／ピリメタミンの組合せによ
り、抗マラリア剤が開発され、その作用は２成分
相互の相剰作用に依存し、また抗マラリア剤、例
えばクロロキン〔７−クロロ−４−（４−ジエチ
ルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリ
ン〕及び他の４−アミノキノリン誘導体またはピ
リメタンに耐性である病原性微生物の種に対して
も更に作用する。耐性を生じる危険性は従来上記
のスルフアドキシン／ピリメタミン組合せでは達
成されなかつた程度まで減ぜられた。 一方、メフロキン〔エリスロ−α−２−ピペリ
ジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４
−キノリンメタノール〕、キノリンメタノール系
からの化合物は極く最近、マラリア、特に熱帯マ
ラリア（tropical malaria）の処置に極めて適し
ていることがわかつた。この化合物は同様に熱帯
熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）のク
ロロキン−耐性種に対して良好な活性を示す。し
かしながら、この化合物並びにキノリンメタノー
ル系からの構造的に類似した化合物のみを広く使
用することにより、これらの化合物に対する耐性
が比較的速かに生じ、それが世界のマラリアの将
来の抑制に関して極めて否定的な効果をもたらす
懸念がある。 1974年以来、マラリア抑制の分野における世界
的状況が、WHO（世界保健機構）の強い努力に
もかかわらず悪化している。特に南西アジア及び
ラテンアメリカにおいて、マラリアが大部分の国
に広くまん延し、従つて熱帯マラリア（熱帯熱マ
ラリア原虫）の病原性微生物のクロロキン−耐性
種の数がおどろくべきほど増加している。この状
況はある程度すでに現われている殺虫剤（例えば
DDT）に対する遺伝性蚊の耐性によつても一層
悪くなつている。クロロキン−耐性熱帯熱マラリ
ア原は更に増加する。従つて、クロロキン−耐性
病原微生物の数を減じるため、そして更に広がる
のを防止するため、即ち耐性を生じぬかまたは耐
性の発現のできる限り少ない薬剤を用いて、マラ
リアを防除する緊急目的がある。マラリアに対し
て活性である下記式のキノリンメタノール誘導
体及びｐ−アミノ安息香酸拮抗質として作用する
化合物並びにジヒドロ葉酸還元酵素抑制因子とし
て作用する化合物を含む配合物の開発によつて、
上記の目的にかなりの程度まで近づいた。 従つて本発明は一般式 式中、R1水素、フツ素、塩素もしくは臭素原
子またはメチルもしくはトリフルオロメチル基を
表わし、R2は水素、フツ素、塩素もしくは臭素
原子またはメチルもしくはメトキシ基を表わし
（R1及びR2の少なくとも一方は水素原子以外のも
のを表わす）、そしてR3はＣ1〜6−アルキルアミ
ノ−Ｃ1〜3−アルキル、ジ−Ｃ1〜6−アルキルア
ミノ−Ｃ1〜3−アルキル、２−ピペリジルまたは
３−ピペリジル基を表わす、のキノリンメタノー
ル誘導体またはかかるキノリンメタノール誘導体
の酸付加塩及びｐ−アミノ安息香酸拮抗質
（antagonist）として作用する化合物並びにジヒ
ドロ葉酸還元酵素抑制因子として作用する化合物
からなる活性物質混合物、該活性物質混合物をベ
ースとする薬剤調製物及びその製造方法に関す
る。 上記のｐ−アミノ安息香酸拮抗質は好ましくは
スルホンアミドまたはスルホン、特にスルフアド
キシン（４−スルフアニルアミド−５，６−ジメ
トキシピリミジン）、スルフアジメトキシン（６
−スルフアニルアミド−２，４−ジメトキシピリ
ミジン）、６−メトキシ−４−スルフアニルアミ
ドピリミジン、スルフアジアジン（２−スルフア
ニルアミドピリミジン）、スルフアレン（２−ス
ルフアニルアミド−３−メトキシピラジン）、ダ
プソン〔ビス（４−アミノフエニル）−スルホ
ン〕、アセダプソン〔ビス（４−アセトアミドフ
エニル）−スルホン〕またはビス（４−ホルムア
ミドフエニル）−スルホンであり、スルフアドキ
シンが特に好ましい。 上記のジヒドロ葉酸還元酵素抑制因子は好まし
くはプログアニル〔N1−（ｐ−クロロフエニル）
−N5−イソプロピル−ジグアニド〕または特に
ピリメタミン〔６−エチル−２，４−ジアミノ−
５−（ｐ−クロロフエニル）−ピリミジン〕であ
る。 式におけるR1及びR2の定義に対して示した
ハロゲン原子の中では塩素が好ましい。式にお
けるR1及びR2は好ましくは６−，７−及び／ま
たは８−位置にある。好適なＣ1〜6−アルキルア
ミノ−Ｃ1〜3−アルキル基は２−（Ｃ2〜4−アルキ
ルアミノ）−エチル基、特に２−（tert−ブチルア
ミノ）−エチル基であり、好適なジ−Ｃ1〜6−ア
ルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル基は２−（ジ−
Ｃ2〜4−アルキルアミノ）−エチル基、特に２−
（ジブチルアミノ）−エチル基である。２−ピペリ
ジル基は好ましくはピペリジル基である。 式のキノリンメタノール誘導体は公知のもの
である。式のキノリンメタノールの酸付加塩、
特に薬剤調製物に使用し得る塩、即ち生理学的に
適合し得る塩を製造する際に、かかる目的に通常
用いられる下記の無機酸及び有機酸が考えられ
る：塩化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シ
ユウ酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、コハク
酸、フマル酸、レブリン酸、サリチル酸、クエン
酸、イソクエン酸、アジピン酸、乳酸、α−ケト
グルタル酸、リンゴ酸、マロン酸、グリセリン
酸、メバロン酸、グルクロン酸、ノイラミン酸、
グルタル酸、アスパラギン酸、グルコン酸、マン
デル酸、アスコルビン酸、ラクトビオン酸
（lactobionicacid）、グルコヘプトン酸
（glucoheptonic acid）、グルタミン酸、ニコチン
酸、パントテン酸、葉酸、アデニル酸、ゲラニル
酸、シチジル酸及びイノシン酸。 キノリンメタノール成分としてメフロキン及び
その酸付加塩、特に塩酸塩が特に好適である。メ
フロキン（随時酸付加塩形、好ましくは塩酸塩
で）／スルフアドキシン／ピリメタミンの組合せ
が本発明によつて提供される好適な活性物質混合
物である。 上記の活性物質混合物〔メフロキン塩酸塩／ス
ルフアドキシン／ピリメタミン（30：２：１）〕
に基づき、本発明によつて提供される活性物質混
合物を用いてマラリア治療に際して達成され得る
且つ耐性をもたせにくい改善点を以下に立証す
る。 Ａ 活性物質混合物メフロキン塩酸塩／スルフア
ドキシン／ピリメタミン（ほぼ30：２：１）を
用い、マウスにおける耐性マラリア株の実験的
発現について試験をした。 本試験は、マウスに感染させたマラリア原虫
を、徐々に増加する投与量（ただし、弱い寄生
虫血を保持できる、すなわち寄生虫を約10％の
レベルで生存させうる投与量）の薬剤にさら
し、その間、１週間に１回の割合で新しいマウ
スに生存寄生虫を繰り返し継代接種して、薬剤
耐性の発現の有無を判定するものである。 Ｂ 方法： アルビノ（Albino）マウス（体重20ｇ）の群
に〓歯類マラリア原虫、プラスモジウム・ベル
グレイ（Plasmodium berghei）（Keyberg
173）のＮ−株を＋０日目に静脈内感染させ
（注射量：原虫が寄生した赤血球約107個）、そ
して上記の活性物質混合物で連続５日間処置し
た。最初の処置は感染後２〜３時間に行つた。
また、該活性物質混合物による処置は、１回目
の実験が終る＋７日目に、処置したマウスの少
なくとも一匹の血液中の赤血球感染率（EIR）
が約10％となりうる予め定めた投与量で行なつ
た。寄生虫感染率はギームサ（Giemsa）着色
した血液塗抹標本を用いて検定した。 次いで、上記１回目の実験の終り（＋７日
目）に、処置した群のマウスの中からEIRが約
10％に達しているマウスをドナーマウスとして
選び、このドナーマウスから血液を採集し、新
しい群のマウスに注射し（継代接種し）、２回
目の実験を開始する。この群のマウスを、上記
と同様にして、２回目の実験の終り（＋７日
目）に処置したマウスの少なくとも一匹のEIR
が約10％となりうる投与量の活性物質混合物で
処置し、＋７日目に、EIRが約10％に達してい
るマウスを３回目の実験のためのドナーマウス
として選ぶ。 ３回目以後同様の実験（継代接種）を繰り返
し行ない、マラリア原虫に薬剤耐性が生ずるか
どうかを観察する。各実験において、マウスを
20±２℃の温度環境に保持し、標準マウス規定
食及び飲料水を十分な量与えた。１週間毎に濃
度を増加させた活性物質混合物溶液を新たに調
製し（ほとんどの場合に、0.5％カルボキシメ
チルセルロース水溶液、または場合により蒸留
水中にポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸
エステル１滴と共に溶解したもの）、各処置当
り各マウスに0.2mlを経口投与した。 上記の方法に従い、活性物質混合物を36週間
試験した。 Ｃ 結果： 各回の実験においてEIRが約10％に達する投
与量を最大許容投与量とし、実験開始時（第１
回の実験後）、24回目及び36回目の実験終了後
の最大許容投与量（mg／Kg p.o.）を活性物質
混合物中の各有効成分毎に示せば、下記表のと
おりである。
する。更に詳細には、本発明はマラリアの治療及
び予防に適する活性物質混合物及びこれをベース
とする薬剤調製物並びにその製造方法に関する。 細菌感染の処置に際して広い殺菌剤活性を有す
る数種の活性物質の同時使用は従来公知であり、
例えば結核（tuberculosis）に対する防除におい
て良好な成果が得られている。かくして、特定の
活性物質に耐性のある病原性微生物の種の増殖を
きびしく防止または抑制することが多くの場合に
可能であり、研究は組合せ調製物の開発に広く転
換しつつある。スルホンアミド類とジヒドロ葉酸
還元酵素抑制因子との組合せによる固定された組
合せの生成、例えばスルフアメトキサゾールとト
リメトプリムとの組合せによるコトリモキサゾー
ル（cotrimoxazole）の生成により、微生物がす
でに広くスルホンアミドに耐性であるのみなら
ず、また抗生物質のみにも耐性であるバクテリア
感染の病原性微生物の効果的抑制が可能になる。
スルフアドキシン／ピリメタミンの組合せによ
り、抗マラリア剤が開発され、その作用は２成分
相互の相剰作用に依存し、また抗マラリア剤、例
えばクロロキン〔７−クロロ−４−（４−ジエチ
ルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリ
ン〕及び他の４−アミノキノリン誘導体またはピ
リメタンに耐性である病原性微生物の種に対して
も更に作用する。耐性を生じる危険性は従来上記
のスルフアドキシン／ピリメタミン組合せでは達
成されなかつた程度まで減ぜられた。 一方、メフロキン〔エリスロ−α−２−ピペリ
ジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４
−キノリンメタノール〕、キノリンメタノール系
からの化合物は極く最近、マラリア、特に熱帯マ
ラリア（tropical malaria）の処置に極めて適し
ていることがわかつた。この化合物は同様に熱帯
熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）のク
ロロキン−耐性種に対して良好な活性を示す。し
かしながら、この化合物並びにキノリンメタノー
ル系からの構造的に類似した化合物のみを広く使
用することにより、これらの化合物に対する耐性
が比較的速かに生じ、それが世界のマラリアの将
来の抑制に関して極めて否定的な効果をもたらす
懸念がある。 1974年以来、マラリア抑制の分野における世界
的状況が、WHO（世界保健機構）の強い努力に
もかかわらず悪化している。特に南西アジア及び
ラテンアメリカにおいて、マラリアが大部分の国
に広くまん延し、従つて熱帯マラリア（熱帯熱マ
ラリア原虫）の病原性微生物のクロロキン−耐性
種の数がおどろくべきほど増加している。この状
況はある程度すでに現われている殺虫剤（例えば
DDT）に対する遺伝性蚊の耐性によつても一層
悪くなつている。クロロキン−耐性熱帯熱マラリ
ア原は更に増加する。従つて、クロロキン−耐性
病原微生物の数を減じるため、そして更に広がる
のを防止するため、即ち耐性を生じぬかまたは耐
性の発現のできる限り少ない薬剤を用いて、マラ
リアを防除する緊急目的がある。マラリアに対し
て活性である下記式のキノリンメタノール誘導
体及びｐ−アミノ安息香酸拮抗質として作用する
化合物並びにジヒドロ葉酸還元酵素抑制因子とし
て作用する化合物を含む配合物の開発によつて、
上記の目的にかなりの程度まで近づいた。 従つて本発明は一般式 式中、R1水素、フツ素、塩素もしくは臭素原
子またはメチルもしくはトリフルオロメチル基を
表わし、R2は水素、フツ素、塩素もしくは臭素
原子またはメチルもしくはメトキシ基を表わし
（R1及びR2の少なくとも一方は水素原子以外のも
のを表わす）、そしてR3はＣ1〜6−アルキルアミ
ノ−Ｃ1〜3−アルキル、ジ−Ｃ1〜6−アルキルア
ミノ−Ｃ1〜3−アルキル、２−ピペリジルまたは
３−ピペリジル基を表わす、のキノリンメタノー
ル誘導体またはかかるキノリンメタノール誘導体
の酸付加塩及びｐ−アミノ安息香酸拮抗質
（antagonist）として作用する化合物並びにジヒ
ドロ葉酸還元酵素抑制因子として作用する化合物
からなる活性物質混合物、該活性物質混合物をベ
ースとする薬剤調製物及びその製造方法に関す
る。 上記のｐ−アミノ安息香酸拮抗質は好ましくは
スルホンアミドまたはスルホン、特にスルフアド
キシン（４−スルフアニルアミド−５，６−ジメ
トキシピリミジン）、スルフアジメトキシン（６
−スルフアニルアミド−２，４−ジメトキシピリ
ミジン）、６−メトキシ−４−スルフアニルアミ
ドピリミジン、スルフアジアジン（２−スルフア
ニルアミドピリミジン）、スルフアレン（２−ス
ルフアニルアミド−３−メトキシピラジン）、ダ
プソン〔ビス（４−アミノフエニル）−スルホ
ン〕、アセダプソン〔ビス（４−アセトアミドフ
エニル）−スルホン〕またはビス（４−ホルムア
ミドフエニル）−スルホンであり、スルフアドキ
シンが特に好ましい。 上記のジヒドロ葉酸還元酵素抑制因子は好まし
くはプログアニル〔N1−（ｐ−クロロフエニル）
−N5−イソプロピル−ジグアニド〕または特に
ピリメタミン〔６−エチル−２，４−ジアミノ−
５−（ｐ−クロロフエニル）−ピリミジン〕であ
る。 式におけるR1及びR2の定義に対して示した
ハロゲン原子の中では塩素が好ましい。式にお
けるR1及びR2は好ましくは６−，７−及び／ま
たは８−位置にある。好適なＣ1〜6−アルキルア
ミノ−Ｃ1〜3−アルキル基は２−（Ｃ2〜4−アルキ
ルアミノ）−エチル基、特に２−（tert−ブチルア
ミノ）−エチル基であり、好適なジ−Ｃ1〜6−ア
ルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル基は２−（ジ−
Ｃ2〜4−アルキルアミノ）−エチル基、特に２−
（ジブチルアミノ）−エチル基である。２−ピペリ
ジル基は好ましくはピペリジル基である。 式のキノリンメタノール誘導体は公知のもの
である。式のキノリンメタノールの酸付加塩、
特に薬剤調製物に使用し得る塩、即ち生理学的に
適合し得る塩を製造する際に、かかる目的に通常
用いられる下記の無機酸及び有機酸が考えられ
る：塩化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シ
ユウ酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、コハク
酸、フマル酸、レブリン酸、サリチル酸、クエン
酸、イソクエン酸、アジピン酸、乳酸、α−ケト
グルタル酸、リンゴ酸、マロン酸、グリセリン
酸、メバロン酸、グルクロン酸、ノイラミン酸、
グルタル酸、アスパラギン酸、グルコン酸、マン
デル酸、アスコルビン酸、ラクトビオン酸
（lactobionicacid）、グルコヘプトン酸
（glucoheptonic acid）、グルタミン酸、ニコチン
酸、パントテン酸、葉酸、アデニル酸、ゲラニル
酸、シチジル酸及びイノシン酸。 キノリンメタノール成分としてメフロキン及び
その酸付加塩、特に塩酸塩が特に好適である。メ
フロキン（随時酸付加塩形、好ましくは塩酸塩
で）／スルフアドキシン／ピリメタミンの組合せ
が本発明によつて提供される好適な活性物質混合
物である。 上記の活性物質混合物〔メフロキン塩酸塩／ス
ルフアドキシン／ピリメタミン（30：２：１）〕
に基づき、本発明によつて提供される活性物質混
合物を用いてマラリア治療に際して達成され得る
且つ耐性をもたせにくい改善点を以下に立証す
る。 Ａ 活性物質混合物メフロキン塩酸塩／スルフア
ドキシン／ピリメタミン（ほぼ30：２：１）を
用い、マウスにおける耐性マラリア株の実験的
発現について試験をした。 本試験は、マウスに感染させたマラリア原虫
を、徐々に増加する投与量（ただし、弱い寄生
虫血を保持できる、すなわち寄生虫を約10％の
レベルで生存させうる投与量）の薬剤にさら
し、その間、１週間に１回の割合で新しいマウ
スに生存寄生虫を繰り返し継代接種して、薬剤
耐性の発現の有無を判定するものである。 Ｂ 方法： アルビノ（Albino）マウス（体重20ｇ）の群
に〓歯類マラリア原虫、プラスモジウム・ベル
グレイ（Plasmodium berghei）（Keyberg
173）のＮ−株を＋０日目に静脈内感染させ
（注射量：原虫が寄生した赤血球約107個）、そ
して上記の活性物質混合物で連続５日間処置し
た。最初の処置は感染後２〜３時間に行つた。
また、該活性物質混合物による処置は、１回目
の実験が終る＋７日目に、処置したマウスの少
なくとも一匹の血液中の赤血球感染率（EIR）
が約10％となりうる予め定めた投与量で行なつ
た。寄生虫感染率はギームサ（Giemsa）着色
した血液塗抹標本を用いて検定した。 次いで、上記１回目の実験の終り（＋７日
目）に、処置した群のマウスの中からEIRが約
10％に達しているマウスをドナーマウスとして
選び、このドナーマウスから血液を採集し、新
しい群のマウスに注射し（継代接種し）、２回
目の実験を開始する。この群のマウスを、上記
と同様にして、２回目の実験の終り（＋７日
目）に処置したマウスの少なくとも一匹のEIR
が約10％となりうる投与量の活性物質混合物で
処置し、＋７日目に、EIRが約10％に達してい
るマウスを３回目の実験のためのドナーマウス
として選ぶ。 ３回目以後同様の実験（継代接種）を繰り返
し行ない、マラリア原虫に薬剤耐性が生ずるか
どうかを観察する。各実験において、マウスを
20±２℃の温度環境に保持し、標準マウス規定
食及び飲料水を十分な量与えた。１週間毎に濃
度を増加させた活性物質混合物溶液を新たに調
製し（ほとんどの場合に、0.5％カルボキシメ
チルセルロース水溶液、または場合により蒸留
水中にポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸
エステル１滴と共に溶解したもの）、各処置当
り各マウスに0.2mlを経口投与した。 上記の方法に従い、活性物質混合物を36週間
試験した。 Ｃ 結果： 各回の実験においてEIRが約10％に達する投
与量を最大許容投与量とし、実験開始時（第１
回の実験後）、24回目及び36回目の実験終了後
の最大許容投与量（mg／Kg p.o.）を活性物質
混合物中の各有効成分毎に示せば、下記表のと
おりである。
【表】
上記の表から明らかな如く、試験した活性物質
混合物の最大許容量は実験の回数と共に増加して
いるが、しかしながら、この増加量は比較的に小
さい。約17回目の実験後、ほとんど一定の値に達
し、その後はほとんど上昇しない。このことは該
活性物質混合物の連続投与によつても薬剤耐性の
発現が極めて少ないことを意味し、本発明により
提供される活性物質混合物で得られる大きな治療
上の進歩を示すものである。 本発明によつて提供される活性物質混合物は、
適合し得る薬剤上の担体物質との配合物として、
活性成分の直接放出性または徐放性を有する薬剤
調製物として用いることができる。この担体物質
は経口投与に適した有機または無機の不活性担体
物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラク
トース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワ
セリン等であることができる。該薬剤調製物は固
体または液体の形態（例えば錠剤、糖衣丸、カプ
セル剤、溶液またはシロツプ）にすることができ
る。該薬剤調製物は無菌にすることができ及び／
または更に補助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤も
しくは乳化剤、風味改善剤、浸透圧を変えるため
の塩または緩衝剤を含ませることができる。該薬
剤調製物はそれ自体公知の方法において製造する
ことができる。 本発明によつて提供される活性物質混合物にお
ける個々の成分の相互の重量比は広範囲に変える
ことができる。ｐ−アミノ安息香酸拮抗質対ジヒ
ドロ葉酸還元酵素抑制因子に関しては50：１及び
１：１間、好ましくは20：１及び２：１間であ
り、一方、式のキノリンメタノール誘導体対ｐ
−アミノ安息香酸拮抗質＋ジヒドロ葉酸還元酵素
抑制因子の比は10：１及び１：10間、好ましくは
10：１及び１：３間であることができる。スルフ
アドキシン対ピリメタミンの場合における好適な
重量比は20：１であり、この場合に対する投薬量
単位は0.1〜25mg／Kgである。該混合物中のメフ
ロキン塩酸塩に対する好適な投薬量単位は１及び
15mg／Kg間である。 本発明によつて提供される活性物質混合物並び
にこれをベースとする薬剤調製物は、例えば患者
の体重及び医師の処方によつて、１個またはそれ
以上の錠剤の形態における個々の投薬量で、全て
の型のマラリアの治療処置に適するのみならず、
またWHO用語集の意味における１〜４週間隔で
の予防及び抑制治療に対しても適している。 以下の実施例は本発明によつて提供される活性
物質混合物を含む薬剤調製物を説明するものであ
る。 実施例 １ 次の成分を含む錠剤： スルフアドキシン 300.0mg ピリメタミン 15.0mg メフロキン塩酸塩 109.65mg トウモロコシ殿粉 50.0mg ラクトース 50.0mg セルロース 99.35mg ポリビニルピロリドン 65.0mg コロイド状二酸化ケイ素 3.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 6.0mg 710.00mg 実施例 ２ 次の成分を含む錠剤 スルフアドキシン 100.0mg ピリメタミン 5.0mg メフロキン塩酸塩 36.5mg トウモロコシ殿粉 16.5mg ラクトース 16.5mg セルロース 33.0mg ポリビニルピロリドン 21.5mg コロイド状二酸化ケイ素 1.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 236.0mg
混合物の最大許容量は実験の回数と共に増加して
いるが、しかしながら、この増加量は比較的に小
さい。約17回目の実験後、ほとんど一定の値に達
し、その後はほとんど上昇しない。このことは該
活性物質混合物の連続投与によつても薬剤耐性の
発現が極めて少ないことを意味し、本発明により
提供される活性物質混合物で得られる大きな治療
上の進歩を示すものである。 本発明によつて提供される活性物質混合物は、
適合し得る薬剤上の担体物質との配合物として、
活性成分の直接放出性または徐放性を有する薬剤
調製物として用いることができる。この担体物質
は経口投与に適した有機または無機の不活性担体
物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラク
トース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワ
セリン等であることができる。該薬剤調製物は固
体または液体の形態（例えば錠剤、糖衣丸、カプ
セル剤、溶液またはシロツプ）にすることができ
る。該薬剤調製物は無菌にすることができ及び／
または更に補助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤も
しくは乳化剤、風味改善剤、浸透圧を変えるため
の塩または緩衝剤を含ませることができる。該薬
剤調製物はそれ自体公知の方法において製造する
ことができる。 本発明によつて提供される活性物質混合物にお
ける個々の成分の相互の重量比は広範囲に変える
ことができる。ｐ−アミノ安息香酸拮抗質対ジヒ
ドロ葉酸還元酵素抑制因子に関しては50：１及び
１：１間、好ましくは20：１及び２：１間であ
り、一方、式のキノリンメタノール誘導体対ｐ
−アミノ安息香酸拮抗質＋ジヒドロ葉酸還元酵素
抑制因子の比は10：１及び１：10間、好ましくは
10：１及び１：３間であることができる。スルフ
アドキシン対ピリメタミンの場合における好適な
重量比は20：１であり、この場合に対する投薬量
単位は0.1〜25mg／Kgである。該混合物中のメフ
ロキン塩酸塩に対する好適な投薬量単位は１及び
15mg／Kg間である。 本発明によつて提供される活性物質混合物並び
にこれをベースとする薬剤調製物は、例えば患者
の体重及び医師の処方によつて、１個またはそれ
以上の錠剤の形態における個々の投薬量で、全て
の型のマラリアの治療処置に適するのみならず、
またWHO用語集の意味における１〜４週間隔で
の予防及び抑制治療に対しても適している。 以下の実施例は本発明によつて提供される活性
物質混合物を含む薬剤調製物を説明するものであ
る。 実施例 １ 次の成分を含む錠剤： スルフアドキシン 300.0mg ピリメタミン 15.0mg メフロキン塩酸塩 109.65mg トウモロコシ殿粉 50.0mg ラクトース 50.0mg セルロース 99.35mg ポリビニルピロリドン 65.0mg コロイド状二酸化ケイ素 3.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 6.0mg 710.00mg 実施例 ２ 次の成分を含む錠剤 スルフアドキシン 100.0mg ピリメタミン 5.0mg メフロキン塩酸塩 36.5mg トウモロコシ殿粉 16.5mg ラクトース 16.5mg セルロース 33.0mg ポリビニルピロリドン 21.5mg コロイド状二酸化ケイ素 1.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 236.0mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) エリスロ−α−２−ピペリジル−２，８
−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリン
メタノール塩酸塩（メフロキン）、 (b) スルフアドキン及び (c) ピリメタミン を有効成分として含有することを特徴とするマラ
リアの治療及び予防のための薬剤。 ２ 該有効成分を適合しうる薬学的担体物質との
配合物の状態で含有する特許請求の範囲第１項記
載の薬剤。 ３ (a) エリスロ−α−２−ピペリジル−２，８
−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリン
メタノール塩酸塩（メフロキン）、 (b) スルフアドキン及び (c) ピリメタミン を任意の順序で、必要に応じて適合しうる薬学的
担体物質の存在下において互に混合し、または後
で担体物質と混合し、そして必要に応じて、その
混合物を適当な薬剤投与形態にすることを特徴と
する。 (a) エリスロ−α−２−ピペリジル−２，８−ビ
ス（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタ
ノール塩酸塩（メフロキン）、 (b) スルフアドキン及び (c) ピリメタミン を有効成分として含有することを特徴とするマラ
リアの治療及び予防のための薬剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77364A LU77364A1 (ja) | 1977-05-18 | 1977-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53142538A JPS53142538A (en) | 1978-12-12 |
| JPS6231688B2 true JPS6231688B2 (ja) | 1987-07-09 |
Family
ID=19728583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5724478A Granted JPS53142538A (en) | 1977-05-18 | 1978-05-16 | Active substance mixture |
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| AT (1) | AT363174B (ja) |
| BE (1) | BE867174A (ja) |
| CH (1) | CH634484A5 (ja) |
| DE (1) | DE2820991A1 (ja) |
| FR (1) | FR2390958A1 (ja) |
| GB (1) | GB1574105A (ja) |
| HK (1) | HK38781A (ja) |
| IT (1) | IT1096356B (ja) |
| KE (1) | KE3123A (ja) |
| LU (1) | LU77364A1 (ja) |
| MY (1) | MY8100366A (ja) |
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| DE3419009A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
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1983
- 1983-11-07 US US06/549,377 patent/US4696921A/en not_active Expired - Lifetime
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