JPS60222467A - キナゾリン誘導体およびそれらの酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明６ユ、血圧降下作用を有する新規なキナゾリン誘
導体およびそれらの酸付加塩に関する口発明の開示 本発明化合物は、下記一般式（１）で表わされる。

上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素原
子または炭素数ｌ〜３のアルキル基（メチル、エチル、
プロピル、ｌ−プロピル）ン示し、Ｒ１とＲ２は結合し
て炭素数ｌ〜３のアルキレン基を形成してもよい＠ ｎは、コ、３またはグの整数を表わす・次に本発明化合
物の製造法について説明する・本発明化合物は、下記一
般式（ＩＩ） （上記一般式（Ｅｌ）中で、Ｒ１，Ｂ＊およびｎは上記
−般式山で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子を示
す。）で示されるキナゾリン誘導体と下記一般式ｌ （上記一般式ｌ中で、Ｒｓは上記一般式（１）で定義し
た通りである。）で示されるダー（０−アルコキシフェ
ニル）ビペラジントヲジメテルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の不活性溶媒中、通常室温から／ｇＯＣ
程度の範囲内で反応させることにより得られる。また、
反応により生じるハロゲン化水素を捕集して反応な促進
させるために、過剰の亭−（ｏ−アルコキシフェニル）
ピペラジンを加えたり、トリエチルアミン等の不活性有
機アミンあるｈｕ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
無機塩基を加えても良いＯ あるいは、本発明化合物は、下記一般式〇Ｖ）（上記一
般式（ｌｖ）中で、１１およびＲ’［上記一般式（ＩＪ
で定義した通りである。）で示されるキナゾリン誘導体
と下記一般式（ト） （上記一般式（■中で、Ｒ３およびｎは上記一般式（Ｉ
）で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で示されるピペラジン誘導体とを反応させることによっ
ても得られる。この場合にはキナゾリン誘導体（ｉＶ）
　Ｙ苛性ソーダや苛性カリ、ナトリウムメトキシド等の
金属アルコキシドあるいは水素化ナトリウム等の金属水
素化物によってナトリウム塩とし、槙々の不活性溶媒中
、。

例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
水、アルコール等中で、室温から１００Ｃ程度の範囲内
の温度で、ピペラジン誘導体■と反応させることによっ
て得られる・ 上記方法によって得られる本発明化合物（Ｉ）は、例え
ば、水を加えて生じる結晶をアルコール等で再結晶する
ことによって、あるいは反応液を濃縮後、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製することができる・ また、本発明化合物（１）は有機酸または無機酸と酸付
加塩を形成する。このような酸としては、例えは塩化水
素酸、シュウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸
、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸
、フマル酸、マレイン酸、シュク酸、クエン酸、安息香
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のｗ機酸
が挙げられる・ 本発明に係る化合物の具体９１は下記の通りである。

Ｊ−〔コー［４’−（コーメト中ジフェニル〕−ｉ−ピ
ペラジニル〕エチル）　−ｉ、？−ジメトキシー７．コ
ｊＪ＃”−テトラヒドロキナゾリンーーー。

ダージオン Ｊ−［ｊ−［ダー（コーメトキシフェニル）−／−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−ｂ、ｚ−ジメトキシ−７，コ、
Ｊ、４ｔ−テトラヒドロキナソ゛りン一一、ダージオン ３−［−一〔ダー（２−メトキシフェニル）−ｉ−ピペ
ラジニル〕エチル］　−４，７−メチレンジオキシ−’
ｔ”ｌＪｓダーテトラヒドロキナゾリン−２，ダージオ
ン Ｊ−〔３−［ダー（λ−メトキシフェニル）ニアーピペ
ラジニル］プロピルＥ　−４１７−メテレンジオキシー
／、２．Ｊ、４Ｉ−テトラヒドロキナゾリンーコ、ダー
ジオン ｓ−［２−［：ダー（−一メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル）　−す、ｔ−ジメチレンジオキシ
−１，１，Ｊ、ＩＩ−テトラヒドロキナゾリン−２，＋
−ジオン Ｊ−（Ｊ−［ダー（コーメトキシフェニル）−／−ピペ
ラジニル］プロピル）　−ｂ、ｑ−ジメチレンクジオキ
シ−／、Ｊ、Ｊ、ｌ−テトラヒドロキナシリン−λ、ダ
グーオン ３−〔コー〔グー（Ｊ−メト中ジフェニル）−ｌ−ピペ
ラジニル〕エチル）　−６＃クートリメチレンがジオキ
シ−／、Ｊ、、７，４！□−テトラヒドロキナゾリンー
ー、＋Ｌ−ジオン ｓ−（、ｙ−（グー（コーメトキシフェニル）−７−ピ
ペラジニル〕グロビル）−ｂ、ｑ−）リメチレンジオキ
シー／、１．Ｊ、Ｑ−テトラヒドロキナゾリンーー、ｑ
−ジオン ３−〔グー〔ｌ−（コーメトキシフェニル）−ｌ−ピペ
ラジニルコブチル）　−４，？　−）リメテレンジオキ
シー／、２，３．４！−テトラヒドロキナゾリン−２，
亭−ジオン また、上記の種々の化会物の酸付加塩も本発明に包含さ
れる◎ 発明の効果 本発明化会吻ａ、血圧師下剤として有用であるＯ 投与方法は、いかなる方法でもよいが、好適には以下の
ような方法が実施される。

すなわち、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注
射等の非経口投与もまた経口投与も可能である。

投与ｉｔは患者の年令、健康状態、体重、同時処理があ
るならば、その種類、処置頻度、所望の効果の性質等に
より決定される。

一般的に有効成分の７日投与量はＯ１〜ｉｏ。

ＩＶ／ｋｔ体重、通常ｌ〜３０ダ／キ体重であり、１回
あるいはそれ以上投与される・ 経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エ
リキシル剤等の形体で、また非経口投与の場合は、液体
あるいは懸濁等の殺菌した液体の形体で用いられる。上
述のような形体で用いられる場合、固体あるいは液体の
毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。

固体担体の例としては、通常のゼラチンタイプのカプセ
ルが用＾られる。また、有効成分を補助薬とともにある
いはそれなしに錠剤化、粉末包装される。

これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜？　ｊ　
％、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含む。

すなわち、これらの投与形式では５〜２００ダ、好まし
くはコＳ−コＳＯダの有効成分を含有するのがよい。

液状担体としては、水あるいは石油、ピーナツ油、大豆
油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原の、または合成
の油等が用いられる。

また、一般に生理食垣水、テキストロースあるいは類似
のシヨ抛俗液、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等の／！Ｊ：ｉ−＃Ｍが液状担体として好まし
く、とくに化ｍ食塩水を用いた注射液の場合には通常ａ
Ｓ〜コ０％。

好ましくは１〜ｉｏ係重量の有効成分を含むようにする
。

経口投与の液剤の場合、Ｑ　ｊ　％　／　０チ重量の有
効成分を含む懸濁液あるいはシロップがよい。

この場合の担体としては香料、シロップ、製剤学的ミセ
ル体等の水様賦形剤を用いる・実施例 以下、実施例及び試験例によりさらに本発明の詳細な説
明するが、本発明は、その要旨を超・えない限り、以下
の実施例に限定されない。

実施例１ ３−〔−一〔グー（コーメトキシフェニル）−／−ピペ
ラジニル〕エチル：）　−４，７−シメトキシー！、コ
、３．ダーテトラヒドロキナゾリンーコ。

グージオン ｂ、ｔ　−ジメトキシ−／、コ、３．ターテトラヒドロ
キナゾリン一一、４！−ジオン（コ？）＋２ジメチルホ
ルムアミド（３７７ｄ）に溶解し、冷却下水素化ナトリ
ウム（１，２３０１Ｒ？）を加えた後、ｉｏ分間攪拌す
る・その後、−一〔弘−（コーメトキシフェニル）−ｔ
−ピペラジニル〕エチルクロリド（ユ３ｔ）を加え、７
θＣで６時曲攪拌する・反応終了後、水を加えクロロホ
ルムで抽出し、濃縮後、得られた残渣ヲシリカゲルクロ
マトグラフイーによって精製し、メタノールから結晶化
することによってＪ−〔コー〔グー（コ−メトキシフェ
ニル）−／−ピペラジニル〕エチル］　−ｂ、＋−ジメ
トキシ−／、２，３．グーテトラヒトロキナソリンーコ
、ｔ−ジオン（／＆５！（３５％収率）を得た。本化合
物の物性を表−７０Ａ／の欄に示′１″。

実施例コ ３−〔コー〔を−（コーメトキシフェニル）−ｌ−ピペ
ラジニル〕エテル）−ｔ、、２Ｌトリメチレンジオキシ
−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロキナゾリンー２Ｉ亭
−ジオン ３−（コークロロエテル）−４，’１−トリメチレンジ
オキシー／、ｌ、３．’Ｉ−テトラヒドロキナン゛リン
ーコ、ｔ−ジオン（ム０ｆ−）、グー（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン（＆ｇ？）およびジメチルホルムア
ミド（Ａ　Ｏｄ）にトリエチルアミン（ｇ、ｚＴｎｌ）
ｉ＆加え９０Ｃで２６時間反応する。得られた反応液ヲ
濃縮し、メタノールから結晶化することによって２ダ？
の３−〔コー〔弘−（２−メトキシフェニル）−ｌ−ピ
ペラジニル〕エチル）　−６，７−）リメテレンジオキ
ー／、コ、３．ｌ−テトラヒドロキナゾリンーー、４！
−ジオンン得た（ｇ１％収率）。本化合物の物性を表−
７の煮コの個に示す。同様にして、Ａ６３〜ｇの化合物
も得た。

試験例 本発明化合物の血圧降下作用を以下の方法で検討した。

すなわち、動物は自然発症筒血圧うツ）（ＳＨＲ）（３
００〜３７０ｆ／−１Ｓ〜７月令）を用い、エーテル麻
酔下に尾動脈より挿入したカテーテルにより、無麻酔下
で観血的に血圧および心拍数を測定し、薬物投与前の平
均血圧および心拍数をめｆ−後、薬物を経口投与し、以
後投与依６時間目まで血圧、心拍ｅ、ン測定し、投与前
置からの最大降圧反応なめ変化率で表わした。結果を表
−２に示す。

表−二から明らかなように、本発明化付物は、ｌダ／　
ｋｙ　、Ｉ）るいは３η／　ｋｔｔの経口投与で十分な
車圧降下作用を示し、薬効の発現も速く、作用も持続的
である。又急性毎性も弱く、楽幼の発現量を考慮すれば
非常に安全性の高い薬物であると推測される。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　井　上　伸　哉　横浜市緑区鴨志田田研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式（１７ 〔上記式中で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素原子または
   炭素数ｌ〜３のアルキル基な示し、Ｒ１とＲ２は結合し
   て炭素数ｌ〜３のアルキレン基を形成してもよい。ｎは
   コ、Ｊま１こはダの整数を表わす。〕 で示されるキナゾリン誘導体およびそれらの酸付加塩。