JPS6022706B2 - プロスタグランジン類似化合物中間体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン類似化合物中間体の製造方
法に関する。

更に詳しくいえば、本発明は医薬あるいは動物薬として
有用なプロスタグランジンの類似化合物を製造する際の
中間体として利用することのできる一般式〔式中、Ｘは
エチレン基（すなわち一ＣＱＣ日２−）又はシスービニ
レン基（すなわちを表わし、ＲＩは水素原子、又は 炭素原子１〜１２の直鏡もしくは分枝鎖アルキル基を表
わし、Ｒ２とＲ３は同一でも異なってもよいが水素原子
、又は水酸基の保護基を表わし、Ｒ４とＲ５は同一でも
異なってもよいが水素原子、又はハロゲン原子、又はト
リフルオロメチル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル又はアルコキシ基を表わし、Ｃ２−Ｃ３
間及びＣ，３−Ｃ，４間の二重結合はトランス（すなわ
ちＥ）の二重結合を表わす〕で示される化合物の製造方
法に関する。

本発明の目的化合物は、プロスタグランジン類似化合物
、特にの−側鎖の修飾された化合物でかつ式で示される
プロスタン酸のＣ２−Ｃ３間にトランスーニ車結合の導
入された化合物を製造する際の中間体として極めて重要
である。

従来法〔侍関昭５２−２５７４５号明細書参照〕の一般
式〔式中、Ｒ６は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基を表わし、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表
わす〕で示されるジアルキルホスホナートを用いて一般
式（１）で示される目的化合物を工業的規模で製返した
場合「収率が３０〜４０％程度であり、反応する時にジ
アルキルホスホナートのナトリウム誘導体にしなければ
ならないので一工程で二種類の操作をしなければならな
いという繁雑さがある。

本発明者らは、工業的に容易な操作でこれらの繁雑さを
なくし、かつ収率を上昇させる研究を行なった結果、本
発明の方法を用いることにより、一工程で定量的収率で
目的化合物が得られることを見出し、本発明を完成した
。本発明は、−般式（１）で示されるすべての化合物、
すなわち光学活性な「天然型」又はその鏡像体又はそれ
らに混合物（特に「天然型」とその鏡隊体の等量混合物
からなるラセミ体）に関する。

一般式（１）中の好ましいＲＩとしては、水素原子、又
は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、すな
わちメチル基、エチル基、ｎープロピル基、ィソプロピ
ル基、ｎーブチル基、ィソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基
及びｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましいＲ４は水素原
子であり、好ましいＲ５は水素原子、又は塩素原子、又
はトリフルオロメチル基である。

Ｒ２及びＲ３で示される水酸基の保護基としては、その
除去に際して化合物の他の部分に変化をおよぼさないも
ので、緩和な条件で容易に除去できるものであれば何で
もよい。

そのような保護基として例えば、‘１） テトラヒド。

ピラン−２−ィル基、テトラヒドロフラン−２−イル基
、テトラヒドロチオピランー２−ィル基の如き複秦環基
、‘２） アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロア
セチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチ
ル基、プロピオニル基、ベンゾィル基、ｐ−フェニルベ
ンゾィル基、ナフチロィル基の如きアシル基、‘３’
１−ェトキシェチル基、１ーメトキシー１−メチルエチ
ル基、１−〆トキシシクロヘキシル基、１−メトキシー
１−フェニルェチル基の如きエーテル基、■ トリメチ
ルシリル基、トリヱチルシリル基、トリ−ｎ−プチルシ
リル基、にｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリベンジ
ルシリル基、トリフェニルシリル基の如き三鷹襖シリル
基、【５’トリチル基 等を挙げることができる。

特に好ましいＲ２はアセチル基、クロロアセチル基、ジ
クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、テトラヒド
ロピランー２−ィル基であり、特に好ましいＲ３はテト
ラヒドロピランー２−イル基である。本発明の方法によ
り製造される好ましい−殺式（１）で示される化合物と
して、‘１｝（班・皮・１班）−（９ｏ・１１Ｑ）‐９
−（テトラヒドロピランー２ーイルオキシ）一１１一（
テトラヒドロピランー２ーイルオキシ）一１５ーオキソ
ー１６ーフエニルー１７・１８・１９・２０ーテトラノ
ルプロスタ−２・５・１３ートリェン酸メチルエステル
‘２）（斑・１班）‐（９Ｑ・１１ｏ）−９−アセトキ
シ（又はクロロアセトキシ又はジクロロアセトキシ又は
トリクロロアセトキシ又はテトラヒドロピランー２−イ
ルオキシ）一１１一（テトラヒドロピランー２ーイルオ
キシ）一１５ーオキソ−１６−フヱニルー１７１１８・
１９・２０ーテトラノルプロスタ−２・１３ージェン酸
メチルェステル‘３’（班・皮・１細）−（９Ｑ・１１
ｏ）−９‐（テトラヒドロピランー２ーイルオキシ）一
１１−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−１５
ーオキソ−１６一（３−クロロフエノキシ）−１７・１
８・１９・２０ーテトラノルプロスタ一２・５・１３−
トリェン酸メチルェステル‘４｝（波・１班）‐（９ｏ
・１１Ｑ）−９ーアセトキシ（又はクロロアセトキシ又
はジクロロアセトキシ又はトリクロロアセトキシ又はテ
トラヒドロピランー２ーイルオキシ）一１１−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−１５−オキソ−１６
−（３−クロロフエノキシ）−１７・１８・１９・２０
−テトラノルプロスタ−２・１３ージヱン酸メチルェス
テル【５ー （餌・皮・１斑）−（９ｏ・１１ｏ）‐９
−（テトラヒドロピラソ−２−イルオキシ）−１１一（
テトラヒドロピランー２ーイルオキシ）−１５−オキソ
−１６一（３ートリフルオロメチルフヱノキシ）一１７
・１８・１９・２０ーテトラノルプロスタ−２・５・１
３ートリェン酸メチルヱステル（６’（斑・１斑）−（
９Ｑ・１１Ｑ）‐９ーアセトキシ（又はクロロアセトキ
シ又はジクロロアセトキシ又はトリクロロアセトキシ又
はテトラヒドロピランー２−イルオキシ）一１１−（テ
トラヒドロピラン−２ーイルオキシ）一１５ーオキソー
１６一（３ートリフルオロメチルフヱ／キシ）−１７・
１８・１９・２０ーテトラノルプロスタ一２・１３ージ
ェン酸メチルェステル‘７ー （班・弦・１紙）‐（９
ｏ・１１ｏ）‐９‐（テトラヒドロピラン−２ーイルオ
キシ）一１１−（テトラヒドロピランー２ーイルオキシ
）−１５−オキソ−１６一（４ークロロフヱノキシ）一
１７・１８・１９・２０ーテトラノルブロスタ−２・５
・１３−トリェン酸メチルェステル‘８’（餌・１組）
‐（９Ｑ・１１Ｑ）‐９−アセトキシ（又はクロロアセ
トキシ又はジクロロアセトキシ又はトリクロロアセトキ
シ又はテトラヒドロピラン−２ーイルオキシ）一１１一
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）一１５ーオキ
ソー１６一（４ークロロフヱノキシ）一１７・１８・１
９．２０ーテトラノルプロスタ−２・１３−ジエン酸メ
チルヱステル等が挙げられる。

本発明に従えば、一般式（１）で示される化合物は、一
般式〔式中、すべての記号は前記と同じ意味をす〕 で示される化合物と一般式 〔式中、Ｒ７は置換されていないか炭素数１〜４の低級
アルキル基で置換されているフェニル基（好ましくはフ
ェニル基）又は炭素数１〜４の低級アルキル基（好まし
くはｎ−ブチル基）を表わし、Ｒ４及びＲ５は前記と同
じ意味を表わす〕で示されるホスホラン化合物をウィテ
ィヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応に付すことにより立体特異的
にトランスーェノン体（１）が得られる。

反応は不活性有機溶媒、例えばジヱチルェーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンあるいは１・２−ジメトキ
シェタンの如きエーテル類、ベンゼン、トルェン、キシ
レン、ｎーヘキサンの如き炭化水素類、ジメチルスルホ
キシドの如きジアルキルスルホキシド類、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの如きジアルキルホルムアミド類、塩
化メチレン、クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類
、又はメタノール、エタノールの如き低級アルカノール
類中ｏｏから溶媒の還流温度で行なわれる。反応は定量
的に進行するので、特に分離精製する必要はない＊が、
もし望むならば通常の分離精製手段、例えば力ラムクロ
マトグラフイ、薄層クロマトグラフィあるいは高速液体
クロマトグラフィ等で分離精製してもよい。一般式（Ｖ
）で示されるホスホラン化合物は、次の図式に示した一
連の反応により得られる。

式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。図
式一般式（肌）で示される化合物は、一般式（Ｗ）で示
されるフェノール類とェピクロロヒドリンからオー・ス
テフエンソン（ＯＳにｐｈｅｎｓｏｎ）の方法〔ジャー
ナル・オプ・ザ・ケミカル・ソサエテイ（Ｊｏｕｍａｌ
ｏｆ ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳ比ｉｅｔｙ）、１５
７１べ−ジ（１９５４年）参照〕を用いることにより得
られる。

一般式（Ｗ）で示される化合物は、一般式（Ｗ）で示さ
れる化合物を水酸基からオキソ基に変換する公知の方法
、例えばジョーンズ試薬を用いる方法により得られる。
一般式（Ｗ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示さ
れる化合物への反応は、ェヌ・フインチ（Ｎ．Ｆｉｍｈ
）らの方法〔ザ・ジャーナル・オプ・オーガニツク・ケ
ミストリイ（ｔｈｅＪｏｕｍａｌｏｆ仇鉾ｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔひ）、総巻、４４２１ページ（１９７３年）
参照〕又はェム・ミャノ（Ｍ・ＭｉｙａＭ）らの方法〔
ｔｈｅ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ○ｒ鱗ｎＩＣＣｈｅｍｉｓ
はｙ、３７巻、１８１８ページ（１９７２手）及びケミ
カル・コミュニケーション（ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍ
皿ｉｃａｔｉｏｎ）、４２５ページ（１９７１年）参照
〕により変換される。

更に本発明に従えば、Ｒ２とＲ３の少なくとも一方が水
酸基の保護基を表わし、他方が水素原子又は水酸基の保
護基を表わし他の記号は前記と同じ意味を表わす一般式
（１）で示される化合物、す〔式中、Ｒ８とＲ９の少な
くとも一方が水酸基の保護基を表わし、他方が水素原子
又は水酸基の保護基を表わし、他の記号は前記と同じ意
味を表わす〕で示される化合物の水酸基の保護基を除去
して水酸基に変換する緩和な加水分解に示すことにより
、Ｒ２とＲ３とが水素原子を表わし、他の記号は前記と
同じ意味を表わす一般式（１）で示される化合物、すな
わち一般式〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表
わす〕で示されるプロスタグランジン類似化合物中間体
が得られる。

加水分解は、保護基がアルカリ性条件下で除去できる保
護基の場合は、アルカリ性条件下で行なわれ、保護基が
酸性条件下で除去できる保護基の場合は、酸性条件下で
行なわれ、あるいはそれらの異なった保護基である場合
は、任意の順序で行なわれる。

アルカリ性条件下での加水分解は、水と混和しうる溶媒
、例えばテトラヒドロフランの如きエーテル類、又はメ
タノールの如き炭素数１〜４のアルカノール存在下、ナ
トリウム又はカリウムの如きアルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、炭酸水素塩の水溶液中室温以下の温度、好まし
くは０℃で行なうか、又はメタノールの如き炭素数１〜
４の無水アルカノール中無水炭酸カリウム又は無水炭酸
水素カリウムの如きアルカリ金属の無水炭酸塩又は無水
炭酸水素塩を用いて６００ 〜０℃の温度で行なわれる
。

酸性条件下での加水分解は、 ‘１１ 酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルェン
スルホン酸の如き有機酸の水溶液又は塩酸、硫酸の如き
無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる有機溶媒、
例えばメタノール又はエタノールの如き低級アルカ／ー
ル（好ましくはメタノール）又は１・２ージメトキシェ
タン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランの如きエ
ーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン）存在下室温
から７５ｑ０の温度で行なうか、又は【２’メタノール
又はエタノールの如き無水アルカノール中ｐートルェン
スルホン酸又はトリフルオロ酢酸の如き有機酸存在下１
ｏｏ〜４５ｑｏの温度で行なわれる。

緩和な加水分解は、好ましくは希塩酸及びテトラヒドロ
フランの混合液、希塩酸及びメタノールの混合液、酢酸
、水及びテトラヒドロフランの浪合液又はｐートルェン
スルホン酸と無水メタノールの混合液を用いて行なわれ
る。一般式（Ｗ）で示される化合物は、持開昭５２一２
５７４５号、同５２一３６Ｍ６号、同５２一８５１５１
号及び同５２−１１１５４７号明細書あるいは持開昭５
３−１４９９５５号公報記載の方法に得られる。

本発明の方法により得られた一般式（１）で示される化
合物から袴関昭５２−２５７４５号、同５２一１１１私
７号又は袴闇昭５４−７６５５６号公報記載の方法を用
いることによりトランス−△２ープロスタグランジン類
似化合物が製造できる。

以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

なお参考例及び実施例中の「ＴＬＣ」、「ＩＲ」及び「
ＮＭＲ」の記号は各々「薄層クロマトグラフィ」、「赤
外吸収スペクトル」及び「核磁気共鳴スペクトル」を表
わし、クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されて
いる溶媒の割合は体積比を示している。参考例 １ １ークロロー２ーヒドロキシー３−（３−クロロフエノ
キシ）プ。

パンｍークロロフエノール１４０夕、エピクロロヒドリ
ン２６０Ｍ及びピベリジン２．２Ｍの混合液を１００℃
で３時間かきまぜる。

反応液を減圧濃縮する。クロロホルム６００私に溶かし
た残留物に濃塩酸２００の‘を水冷下滴下したのち、室
温で３０分間かきまぜる。反応液を水、飽和食塩水で順
次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する
。残留物を真空蒸留により精製すると次の物理的性質を
標題化合物１９５夕が得られた。沸点：１４〆 〜１４
６０／５凧Ｈｇ。

ＴＬＣ（展開溶媒、酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：
２）：Ｒｆ＝０．５公 ｍ（液膜法）：レ＝乳００、１６００、１４８０、１２
５０弧−１０ＮＭＲ（ＣＣ１４溶液）：６＝７．３５‐
６５５（汎、ｍ）、４．３０−３．５４（細、ｍ）。

参考例 ２ １−クロロー２ーオキソー３一（３ークロロフエノキシ
）プロパン．アセトン１１夕に溶かしたアルコール体〔
参考例１で製造〕１１６５のこ氷冷下ジョーンズ試薬〔
氷２．１ｋ９、濃硫酸４７５の‘及び三酸化クロム５２
５夕を５℃以下の温度で調整〕を加え３ぴ０で１時間激
しくかきまぜる。

反応液に更に同量のジョーンズ試薬を加え３０ｏＣで−
夜かきまぜる。反応液を水３０そで希釈し、ジェチルェ
ーテルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物を真空蒸留により精製
すると次の物理的性質を有する標題化合物７５０夕が得
られた。沸点：１３７ 〜１４０００／２風Ｈｇ。

ＴＬＣ（展開溶媒、シク。

へキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝０．５氏 ＩＲ（液膜法）：ひ＝１７４２、１６０止 １４８比又
−１。

ＮＭＲ（ＣＣ１４溶液）：６＝７．５０−６７６（』日
、ｍ）、４．８０（が、ｓ）、４．４０（２日、ｓ）。
参考例 ３（３−クロロフエノキシ）アセチルメチレン
トリ−ｎ−プチルホスホランクロロホルム２００の‘に
溶かしたトリ−ｎ−プチルホスフィン４１．２のこ、オ
キソ体〔参考例２で製造〕４４．５夕を滴下したのち、
１時間加熱還流する。

反応液を減圧濃縮すると（３ークロロフェ〆キシ）アセ
チルメチルトリーｎーブチルホスホニウムクロリドの粗
生成物が得られた。水１そに溶かした粗生成物をジヱチ
ルェーテルで洗ったのち、が水酸化ナトリウム水溶液０
．１１夕を加え室温で２０分間かきまぜる。

反応液をジェチルェーテルで抽出し、抽出液を水、飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残留物をｎ−へキサンを閃いて再結晶化さ
せると次の物理的性質を有する標題化合物６０夕が白色
板状結晶として得られた。鷲ら点：５００ 〜５チ０。

瓜（ＫＢｒ錠剤法）：リ＝３９７５、３９５０、２総０
、１６０Ｑ１５２８１４８０１４１い１２９リ１２３止
１０６仇スＮＭＲ（ＣＯＣ１３溶液）：６；７．５５‐
６．７０（岬、ｍ）、４．２８（が、ｓ）、３．１４（
ＩＨ、ｄ）。

実施例 １（蟹・皮・１班）−（９Ｑ・１１Ｑ）‐９・
１１−ビス（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）一
１５−オキソー１６一（３ークロロフエノキシ）一１７
・１８・１９・２０−テトラノルプロスタ−２・５・１
３−トリヱン酸メチルヱステルクロロホルム７５０の‘
に溶かしたＩＱ・４Ｑ−ビス（テトラヒドロピランー２
ーイルオキシ）−２Ｑ−（６−メトキシカルボニルヘキ
サーシス−２・トランス一５ージエニル）−３８ーホル
ミルシクロベンタン〔特関昭５２一２５７４５号明細書
参考例１嶺記載化合物〕５０夕及び（３−クロロフェノ
キシ）アセチルメチレントリ−ｎープチルホスホラン〔
参考例３で製造〕５６夕を６時間加熱還流する。

反応液を減圧濃縮する。残留物を溶出剤としてシクロヘ
キサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）を用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると持開昭５
２一２５７４５号明細書参考例２項把載の化合物と物理
的性質が一致した標題化合物６３夕が得られた。参考例
４ （斑・皮・１斑）‐（９Ｑ・１１ｏ）‐９・１１ージヒ
ドロキシー１５−オキソー１６−（３−クロロフエノキ
シ）一１７・１８・１９・２０−テトラノルプロスタ−
２・５・１３−トリェン酸メチルェステ／しテトラヒド
ロフラン５の‘に溶かしたビス（テトラヒドロピラン−
２ーィル）エーテル体〔実施例１で製造〕７．４６５の
こ６５％酢酸水溶液５０叫を加え４００〜４５ｑｏで２
時間かきまぜる。

反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物を溶出剤として酢酸エチルとベンゼンの混合溶媒（２
：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイで精
製すると次の物理的性質を有する標題化合物４．戊斑夕
が得られた。ＴＬＣ（展開溶媒、酢酸エチル：ベンゼン
＝２：・）：Ｒｆ＝０．３３ｍ（液膜法）：〃＝乳５０
、３１００、３０５０、２９５０１７２０１６９０、１
６６０１６３０１６００、１５９０、１４８０１４４ル
ー‐１。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝７．２３−６．６５（
細ｍ）、６．４５（ＩＨ、ｄ）、５．８０（ＩＨ「ｄｉ
）、５．５９５．３０（２日、ｍ）、４．６９（２日、
ｓ）、４．２６−３．（が、ｍ）、３．７０（細、ｓ）
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはエチレン基（すなわち−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   −）又はシス−ビニレン基（すなわち▲数式、化学式、
   表等があります▼ ）を表わし、Ｒ＾１は水素原子、又は炭 素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わし
   、Ｒ＾２とＲ＾３は同一でも異なつてもよいが水素原子
   、又は水酸基の保護基を表わす。 〕で示される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾４とＲ＾５は同一でも異なつてもよいが水
   素原子又はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基、又
   は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル又はアル
   コキシ基を表わし、Ｒ＾７は置換されていないか炭素数
   １〜４の低級アルキル基で置換されているフエニル基又
   は炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす。 〕で示されるホスホラン化合物をウイテイヒ（Ｗｉｔｔ
   ｉｇ）反応に付すことを特徴とする一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼〔式中、Ｃ＿２−Ｃ＿３間及びＣ
   ＿１＿３−Ｃ＿１＿４間の二重結合はトランス（すなわ
   ちＥ）の二重結合を表わし、他の記号はすべて前記と同
   じ意味を表わす。 〕で示されるプロスタグランジン類似化合物中間体の製
   造方法。