JPS6341439A - カルボン酸の合成方法 - Google Patents
カルボン酸の合成方法Info
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- JPS6341439A JPS6341439A JP62190537A JP19053787A JPS6341439A JP S6341439 A JPS6341439 A JP S6341439A JP 62190537 A JP62190537 A JP 62190537A JP 19053787 A JP19053787 A JP 19053787A JP S6341439 A JPS6341439 A JP S6341439A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
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- Catalysts (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、α−アリールアルカン酸の合成方法に関し、
さらに詳しくは、式（１）： ％式％（１） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ａｒは
、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、）・ログン原子
、炭素数１〜４のアルコキシ基及び／・ロアルコキシ基
から選択される１またはそれ以上の基によって置換され
ていてもよいフェニル基、ジフェニル基またはナフチル
基等のアリール基を示す。）の化合物の製造方法に関す
る。
さらに詳しくは、式（１）： ％式％（１） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ａｒは
、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、）・ログン原子
、炭素数１〜４のアルコキシ基及び／・ロアルコキシ基
から選択される１またはそれ以上の基によって置換され
ていてもよいフェニル基、ジフェニル基またはナフチル
基等のアリール基を示す。）の化合物の製造方法に関す
る。
式（１）の化合物は、イブプロフェン（２−（４−イン
ブチルフェニル）プロピオン酸〕、ナゾロキセン（Ｓ（
＋）−２−（６−メドキンー２−ナフチル）プロピオン
酸〕、フルルピゾロフエｙ［２−（２−フルオロ−４−
ジフェニル）プロピオン酸］及びそれらの前駆体等の多
くの抗炎症性薬剤を形成するか或いはビレトロイド殺虫
剤の創造に有用な中間体を構成できる。
ブチルフェニル）プロピオン酸〕、ナゾロキセン（Ｓ（
＋）−２−（６−メドキンー２−ナフチル）プロピオン
酸〕、フルルピゾロフエｙ［２−（２−フルオロ−４−
ジフェニル）プロピオン酸］及びそれらの前駆体等の多
くの抗炎症性薬剤を形成するか或いはビレトロイド殺虫
剤の創造に有用な中間体を構成できる。
式（１）の化合物は、少なくとも１つの非対称中心。
すなわち、カルゲキシル基のα−炭素原子を有し、本発
明の方法によれば、ラセミ混合物または光学的に活性表
形態で得ることができる。
明の方法によれば、ラセミ混合物または光学的に活性表
形態で得ることができる。
本発明方法は、式（■）：
Ｒ４
（式中、Ｒ及びＡｒは前記と同じ意味を有し、Ｒ１及び
Ｒ２は同一または異なっていてもよいＯＲ，基（Ｒ３は
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６の
シクロアルキル基、フェニル基またｈベンジル基、或い
はアミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルア
ミノ基を示し、Ｒ４はｐａｃｔ２、ｐｃｔ２、ＰＯＢｒ
２、ＰＢ ｒ ２．５ｅＯＣ１または５ｅＯＢｒ基、ｓ
ｏｘまたは５０２Ｘ基（Ｘは塩素原子、フッ素原子また
は臭素原子、トリフルオロメチル基またＦｉＯＲ５基（
Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基またはト
リル基を示す。）を示す。）を示し、串印を付された炭
素原子はＲまたはＳの形態を有する。）の環状ケタール
の調製及び再調製からなる。
Ｒ２は同一または異なっていてもよいＯＲ，基（Ｒ３は
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６の
シクロアルキル基、フェニル基またｈベンジル基、或い
はアミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルア
ミノ基を示し、Ｒ４はｐａｃｔ２、ｐｃｔ２、ＰＯＢｒ
２、ＰＢ ｒ ２．５ｅＯＣ１または５ｅＯＢｒ基、ｓ
ｏｘまたは５０２Ｘ基（Ｘは塩素原子、フッ素原子また
は臭素原子、トリフルオロメチル基またＦｉＯＲ５基（
Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基またはト
リル基を示す。）を示す。）を示し、串印を付された炭
素原子はＲまたはＳの形態を有する。）の環状ケタール
の調製及び再調製からなる。
式＋ＩＩ）のケタールは新規であシ、本発明のさらなる
目的を成し、この式（ＩＩ）のケタールは、ヨーロッノ
譬特許出願第１５８，２５５号（Ｚａｍｂｏｎ Ｓ、ｐ
、Ａ、）に記載された式（Ｖ）： Ｈ （式中、Ａｒ −Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ一次味
を有する。）の対応するα−ヒドロキシ、ｆ５導体から
；問製さｒＬる。
目的を成し、この式（ＩＩ）のケタールは、ヨーロッノ
譬特許出願第１５８，２５５号（Ｚａｍｂｏｎ Ｓ、ｐ
、Ａ、）に記載された式（Ｖ）： Ｈ （式中、Ａｒ −Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ一次味
を有する。）の対応するα−ヒドロキシ、ｆ５導体から
；問製さｒＬる。
これらのα−ヒドロキシケタールは、水酸基洸結合され
た炭素原子に対する非対称中心をイイし、かくしてエピ
マーとして存在する。
た炭素原子に対する非対称中心をイイし、かくしてエピ
マーとして存在する。
上記ヨーロラー４′特許出願では、式（Ｖ）の化合物は
、いずれも単独のエピマー及びそれらの混合物として記
載されている。
、いずれも単独のエピマー及びそれらの混合物として記
載されている。
このα−ヒドロキシケタール（Ｖ）は、塩基の存在下、
次式（ＩＶ） ： Ｒ４Ｘ、 （式中、Ｒ４は前記と同
じ意味を有し、Ｘ、は塩素原子または臭素原子を示す。
次式（ＩＶ） ： Ｒ４Ｘ、 （式中、Ｒ４は前記と同
じ意味を有し、Ｘ、は塩素原子または臭素原子を示す。
）の化合物、あるいは二酸化イ万つとハロゲン、特に塩
素と反応させる。
素と反応させる。
式（Ｉｖ）の化合物としては、塩化チオニル、臭化チオ
ニル、塩化スルフリル、フッ化スルフリル、トリフルオ
ロメタンスルホニルクロライド、臭化セレニル、塩化セ
レニル、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、ホスホラス
トリクロライド、ホスホラストリフロマイト、メトキシ
スルホニルクロライド、メトキノスルフィニルクロライ
ド、フェノキシスルホニルクロライド、フェノキシスル
フィニルクロライド、または塩フッ化スルフリル（Ｓｏ
２Ｃｆｆ）等を拳げることができる。
ニル、塩化スルフリル、フッ化スルフリル、トリフルオ
ロメタンスルホニルクロライド、臭化セレニル、塩化セ
レニル、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、ホスホラス
トリクロライド、ホスホラストリフロマイト、メトキシ
スルホニルクロライド、メトキノスルフィニルクロライ
ド、フェノキシスルホニルクロライド、フェノキシスル
フィニルクロライド、または塩フッ化スルフリル（Ｓｏ
２Ｃｆｆ）等を拳げることができる。
式（■）の化合物を温和な条件下で再調製してヨーロッ
パ特許出願筒１５８，２５５号に記載されている式（）
： ％式％ （式中、Ａｒ、Ｒ，Ｉｔｌ、及びＲ２は前記と同じ意味
を有する。）のエステルを得ることができ、また上記特
許出願には、それらを加水分解して式（１）の化合物が
得られることが記載されている。
パ特許出願筒１５８，２５５号に記載されている式（）
： ％式％ （式中、Ａｒ、Ｒ，Ｉｔｌ、及びＲ２は前記と同じ意味
を有する。）のエステルを得ることができ、また上記特
許出願には、それらを加水分解して式（１）の化合物が
得られることが記載されている。
再調製反応の条件に応じて式（皿のエステルとは異なる
エステルを得ることができる。
エステルを得ることができる。
本発明の方法といくつかの点で同様であるが、異なるケ
タールについて達成された方法が、ヨーロラー４特許出
願４１６０２４１号（協和発酵工業＠）に記載さｎてい
る。その方法が式（Ｖ）のケタールに適用さ汎た場合に
は、所望の結果を得ることができない。
タールについて達成された方法が、ヨーロラー４特許出
願４１６０２４１号（協和発酵工業＠）に記載さｎてい
る。その方法が式（Ｖ）のケタールに適用さ汎た場合に
は、所望の結果を得ることができない。
本発明の実際の実施態様は以下の通りである。
式（■）の誘導体は、式（ＩＶ）の化合物または二散化
イオウとハロゲン特に塩素と反応させることによって対
応するα−ヒドロキシケタール（ｖ）かうｉることかで
きる。
イオウとハロゲン特に塩素と反応させることによって対
応するα−ヒドロキシケタール（ｖ）かうｉることかで
きる。
この反応において、化合物（ＩＶ）は、α−ヒドロキシ
ケタールに対して、１：１．５〜１：３の比率で過剰に
用いられる。
ケタールに対して、１：１．５〜１：３の比率で過剰に
用いられる。
この反応は、有機溶媒中で通常は塩基の存在下、＝６０
℃〜１００℃の温度で数時間行なわれる。
℃〜１００℃の温度で数時間行なわれる。
この塩！＆は、α−ヒドロキシケタール江対して好まし
くは１：ｔ、ｓ〜１：３の比率で用いられ、好ましい塩
基としては、脂肪族ま次は芳香族４１１級、第２級また
ｒｉ第３級アミン、特に好ましくはピリノン、トリエチ
ルアミン及びイソフロビルアミン等が挙げらｎる。
くは１：ｔ、ｓ〜１：３の比率で用いられ、好ましい塩
基としては、脂肪族ま次は芳香族４１１級、第２級また
ｒｉ第３級アミン、特に好ましくはピリノン、トリエチ
ルアミン及びイソフロビルアミン等が挙げらｎる。
好ましい溶媒としては、ツメチルホルムアミド、ツメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラストリアミド等
のアミド類、テトラメチル尿素等の尿素類、ジメチルチ
オホルムアミド等のチオアミド類ま之は、テトラヒドロ
フランまたはノクロロメタン等の不活性溶媒と上記溶媒
との混合物等が挙げられる。
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラストリアミド等
のアミド類、テトラメチル尿素等の尿素類、ジメチルチ
オホルムアミド等のチオアミド類ま之は、テトラヒドロ
フランまたはノクロロメタン等の不活性溶媒と上記溶媒
との混合物等が挙げられる。
前述した二極性非プロトン性溶媒を用いることによって
、塩基の使用を避けることができる。
、塩基の使用を避けることができる。
式（ｎ）の化合物に対する再調製反応は、低級アルコー
ル等のプロトン性溶媒（必要に応じて水との混合物）、
またはジメチルホルムアミド等の二極性非プロトン性溶
媒を用いて、常温乃至還流温度で１〜３時間行なわれる
。
ル等のプロトン性溶媒（必要に応じて水との混合物）、
またはジメチルホルムアミド等の二極性非プロトン性溶
媒を用いて、常温乃至還流温度で１〜３時間行なわれる
。
再？Ａ製の後に得ら扛るエステル（Ｉｌｌ）を、好まし
くは続いて酸υ口承分解して所望のα−アリールアルカ
ン酸（りを形成する。
くは続いて酸υ口承分解して所望のα−アリールアルカ
ン酸（りを形成する。
本発明に従った方法の特別な点は式（ＩＩ −Ａ）：（
式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ４は前記と同じ意味を有し、Ｙ
は水素原子または／”ｉロダン原子、特に塩素原子また
は臭素原子を示す。） のケタールの調製にある１゜ 式（ＩＩ）の誘導体の場合と同様に、上記化合物は、式
（ＩＶ）の化合物または、二酸化イオウ及びノ・ロダン
と全反応させることによって対応するα−ヒドロキシケ
タールから得られる。
式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ４は前記と同じ意味を有し、Ｙ
は水素原子または／”ｉロダン原子、特に塩素原子また
は臭素原子を示す。） のケタールの調製にある１゜ 式（ＩＩ）の誘導体の場合と同様に、上記化合物は、式
（ＩＶ）の化合物または、二酸化イオウ及びノ・ロダン
と全反応させることによって対応するα−ヒドロキシケ
タールから得られる。
Ｙが水素の場合には、この反応はナフチルの５−位にお
ける水素化を行なうことができる。必要な場合には、水
素は合成過程で得られる中間体ま几ａｉ＆終生成窃から
除去できる。
ける水素化を行なうことができる。必要な場合には、水
素は合成過程で得られる中間体ま几ａｉ＆終生成窃から
除去できる。
再調製及び加水分解によって、化合物（ｎ−Ａ）は式（
Ｉ−Ａ）： Ｈ３ のα−アリールアルカン酸を形成する。
Ｉ−Ａ）： Ｈ３ のα−アリールアルカン酸を形成する。
本発明に従った方法のさらなる特別な点は、光学的に活
性なα−アリールアルカン酸の製造である。
性なα−アリールアルカン酸の製造である。
特に、単独のエピマーの形の式（ＩＩ−Ａ）の化合物か
ら出発して、式（ｆ−Ａ）の光学的に活性な化合物を再
ｖ！４製及び加水分解によって得ることである。
ら出発して、式（ｆ−Ａ）の光学的に活性な化合物を再
ｖ！４製及び加水分解によって得ることである。
こｎらの中で最も重要なものの１つは、ナゾロキセンＪ
すなわち、２−（６−メドキシー２−ナフチル）フロピ
オン酸である。
すなわち、２−（６−メドキシー２−ナフチル）フロピ
オン酸である。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する九めに記
載される。
載される。
実施例１
塩化スルフリル（０，７４１１、５，５ｍｍｏｌｅａ
） ｆ、窒素雰囲気下、５０Ｃで、ジメチルホルムアミ
ド（１１ｍＡ’）に溶解させた２−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−４（Ｒ
） 、 ５ ｔＲｌ−ノメトキシカルゴニルー１．３−
ノオキソラン（１，１，９，２，８２ｍｏｌｅｓ ）と
トリエチルアミン（０，５５９、５，５ｍｍｏｌｓｓ
）との混合物にゆっくり添加した。
） ｆ、窒素雰囲気下、５０Ｃで、ジメチルホルムアミ
ド（１１ｍＡ’）に溶解させた２−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−４（Ｒ
） 、 ５ ｔＲｌ−ノメトキシカルゴニルー１．３−
ノオキソラン（１，１，９，２，８２ｍｏｌｅｓ ）と
トリエチルアミン（０，５５９、５，５ｍｍｏｌｓｓ
）との混合物にゆっくり添加した。
６時間後、トリエチルアミン（０，１１，９、１，１ｍ
ｍｏｌｅａ ）と塩化スルフリル（０，１５１、１，１
ｍｍｏｌｅｓ ） ｋ添７ＪＯし、−４５℃の温度で３
時間維持した。
ｍｏｌｅａ ）と塩化スルフリル（０，１５１、１，１
ｍｍｏｌｅｓ ） ｋ添７ＪＯし、−４５℃の温度で３
時間維持した。
次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム１０％水ｆｔ
ｊ液中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。
ｊ液中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。
有機相を０．ＩＮ塩酸と水で洗滌した後硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発させた。
で乾燥させ、蒸発させた。
残渣（１，５６ＩＩ）をカラム（シリカダル；溶剤：ヘ
キサン／エチルエーテル＝６：４）でクロマトグラフに
付し、２−（１−（クロロスルホニルオキシ）−エチル
）−２−（５−クロロ−６−メドキシー２−ナフチル）
−４（Ｒ） 、 ５（Ｒ１−ノメトキシカルゲニルー
１．３−ジオキソラン（１，０３ｇ、収率７０％）ｔ−
１２つのジアステレオアイソマーＡ。
キサン／エチルエーテル＝６：４）でクロマトグラフに
付し、２−（１−（クロロスルホニルオキシ）−エチル
）−２−（５−クロロ−６−メドキシー２−ナフチル）
−４（Ｒ） 、 ５（Ｒ１−ノメトキシカルゲニルー
１．３−ジオキソラン（１，０３ｇ、収率７０％）ｔ−
１２つのジアステレオアイソマーＡ。
Ｂの混合物として得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スにクトル）（９０
ＭＨｚ ＊ ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ ）−デルタ（１）Ｉ
Ｉｌ）１．５０（３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝６Ｈｚ ）、３．
４０（３Ｈ，ａ、ノアステレオアイソマーＡ ）３．５
３（３Ｈ，ｓ、ノアステレオアイソマーＢ ）、（３，
８３，ｓ、ノアステレオアイソマーＡ＋Ｂ）、４．００
（３Ｈ，、ｔｒ 、ノアステレオアイソマーＡ＋Ｂ
）、５．００ （２Ｈ、ｑ 、Δｖ ＝３ ｔ） Ｈｚ
、ノアステレオアイソマーＡ＋Ｂ）、５．２６（ＩＨ
，ｑ、Ｊ＝６Ｈ，ノアステレオアイソマーＡ）、５．２
３（ＩＨ。
ＭＨｚ ＊ ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ ）−デルタ（１）Ｉ
Ｉｌ）１．５０（３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝６Ｈｚ ）、３．
４０（３Ｈ，ａ、ノアステレオアイソマーＡ ）３．５
３（３Ｈ，ｓ、ノアステレオアイソマーＢ ）、（３，
８３，ｓ、ノアステレオアイソマーＡ＋Ｂ）、４．００
（３Ｈ，、ｔｒ 、ノアステレオアイソマーＡ＋Ｂ
）、５．００ （２Ｈ、ｑ 、Δｖ ＝３ ｔ） Ｈｚ
、ノアステレオアイソマーＡ＋Ｂ）、５．２６（ＩＨ
，ｑ、Ｊ＝６Ｈ，ノアステレオアイソマーＡ）、５．２
３（ＩＨ。
ｑ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、ノアステレオアイソマーＢ）。
７．１０〜８．２６（５Ｈ，芳香族）
実施例２
２ （Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ１−［２−（５−クロ
ロニーｑニー〕、肋−ヤービーニー？−ニナ７ｆル）−
−ｙ”ｏパ）イル〕ブタンノオイック酸のツメチルエー
テルのビー７スでイーオー７−プノーメ酉？−冬逃−迫
ゾ啓！λ浸１が実施例１で得ら几た２−（１−（クロロ
スルホニルオキシ）−エチル）−２−（５−クロロ−６
−メドキシー２−ナフチル） −４（Ｒ１、５（Ｒ１−
ジメトキシカルｄ？ニルー１．３−ノオキソラン（１，
０３１］、、 ９７ ｍｍｏｌｅａ ）のメタノール（
６０ｍＡ’）と水（１０ｍｌ）の溶液を撹拌下、４０℃
２時間加熱した。
ロニーｑニー〕、肋−ヤービーニー？−ニナ７ｆル）−
−ｙ”ｏパ）イル〕ブタンノオイック酸のツメチルエー
テルのビー７スでイーオー７−プノーメ酉？−冬逃−迫
ゾ啓！λ浸１が実施例１で得ら几た２−（１−（クロロ
スルホニルオキシ）−エチル）−２−（５−クロロ−６
−メドキシー２−ナフチル） −４（Ｒ１、５（Ｒ１−
ジメトキシカルｄ？ニルー１．３−ノオキソラン（１，
０３１］、、 ９７ ｍｍｏｌｅａ ）のメタノール（
６０ｍＡ’）と水（１０ｍｌ）の溶液を撹拌下、４０℃
２時間加熱した。
真空下、溶媒を蒸発させた後、残渣全エチルエーテル中
に放置し、５％炭酸水素す） ＩＪウム溶液で洗滌後水
洗し、次いで硫酸す） ＩＪウムで乾燥させた。
に放置し、５％炭酸水素す） ＩＪウム溶液で洗滌後水
洗し、次いで硫酸す） ＩＪウムで乾燥させた。
得られた残渣（０，９１，９）をカラム（シリカゲル、
ｇ 剤：ヘキサン／エチルエーテル＝４：６）でクロム
クロマトグラフィーに付し、２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
ｆＲ１−［：２−（５−クロロ−６−！トキシー２−ナ
フチル）プロノ！ノイル〕ブタン・７７オイツク酸（（
１６４，９、収率７７．７％）を２つのノアステレオア
イソマーＡ、Ｂ七して得た。
ｇ 剤：ヘキサン／エチルエーテル＝４：６）でクロム
クロマトグラフィーに付し、２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
ｆＲ１−［：２−（５−クロロ−６−！トキシー２−ナ
フチル）プロノ！ノイル〕ブタン・７７オイツク酸（（
１６４，９、収率７７．７％）を２つのノアステレオア
イソマーＡ、Ｂ七して得た。
得られた混合物を１＝１のヘキサン／エチルエーテルか
ら結晶化してジアステレオアイソマーＡ。
ら結晶化してジアステレオアイソマーＡ。
Ｂ（０，３！ｉ）の混合物を７５：２５の比率で得た。
’Ｈ−ＮＦ１４Ｒ（３００ＭＨｚ 、ＣＤＣｔａ−ＴＭ
Ｓ ） デルタ（９９” ）ノアステレオアイソｆｆ−
Ａ ： １．６０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１６
（３Ｈ−→、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０３（３Ｈ
，ｍ）、４．６６（ＩＨ，ｄｄ）、５．３６（ＩＨ，ｄ
。
Ｓ ） デルタ（９９” ）ノアステレオアイソｆｆ−
Ａ ： １．６０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１６
（３Ｈ−→、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０３（３Ｈ
，ｍ）、４．６６（ＩＨ，ｄｄ）、５．３６（ＩＨ，ｄ
。
Ｊ＝２．３Ｈｚ ）、７．２７〜８．１９ （５Ｈ、芳
香族）ノアステレオアイソマーＢ ： １．６３（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６０（３Ｈ，ａ）、３．７１
（３Ｈ，ｓ）、４．０３（３Ｈ，ｍ）、４．６３（ＩＨ
，ｄｄ）、５．４６（ＩＨ。
香族）ノアステレオアイソマーＢ ： １．６３（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６０（３Ｈ，ａ）、３．７１
（３Ｈ，ｓ）、４．０３（３Ｈ，ｍ）、４．６３（ＩＨ
，ｄｄ）、５．４６（ＩＨ。
ｄ 、 Ｊ＝２．３ Ｈｚ）、７．２７〜８．１９ （
５Ｔ（ａ芳香族）実施例３ 実施例２で得られ之２つのノアステレオアイソ−ｒ−Ａ
Ｉ Ｂ （０，２ＢＥ 、 ０．６６ｍｍｏｌｅｓ）の
１．４ジオキサン（４，５ｍ７）と濃塩酸（４，５ｍｊ
）の混合物溶液を、撹拌下、９０℃で１．５時間加熱し
た。
５Ｔ（ａ芳香族）実施例３ 実施例２で得られ之２つのノアステレオアイソ−ｒ−Ａ
Ｉ Ｂ （０，２ＢＥ 、 ０．６６ｍｍｏｌｅｓ）の
１．４ジオキサン（４，５ｍ７）と濃塩酸（４，５ｍｊ
）の混合物溶液を、撹拌下、９０℃で１．５時間加熱し
た。
反応混合物を冷却し、エチルエーテルで抽出した。有機
相を５％炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し念。また水相
を−１に酸性化し、エチルエーテルで抽出した。
相を５％炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し念。また水相
を−１に酸性化し、エチルエーテルで抽出した。
２−（（５−クロロ−６−メトキシ）−２−ナフチル〕
プロピオン酸を得た（ ０．１６ Ｉｉ、収率９２％）
。２つの対掌体の比をメチルエステルに対するシフト剤
を用いる核磁気共鳴スペクトルと２−オクタノイルエス
テルに対するＨ Ｐ Ｌ Ｃによって測定し、７３：２
７であることを見出した。
プロピオン酸を得た（ ０．１６ Ｉｉ、収率９２％）
。２つの対掌体の比をメチルエステルに対するシフト剤
を用いる核磁気共鳴スペクトルと２−オクタノイルエス
テルに対するＨ Ｐ Ｌ Ｃによって測定し、７３：２
７であることを見出した。
〔α〕ｏ＝＋１２０（Ｃ＝０．５；ＣＦＣｌ２）’ Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ −ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ ）デ
ルタ（ｐＩｍ）メチルエステル： １．７５（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０３（Ｉ
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１９（３Ｈ。
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ −ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ ）デ
ルタ（ｐＩｍ）メチルエステル： １．７５（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０３（Ｉ
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１９（３Ｈ。
３）、７．４２〜８．３７（５Ｈ，芳香族）実施例４
２− （１−（Ｓ）−ヒドロキシエチル：］−２−［（
５−プロモー６−メトキシ）−２−ナフチル）−４（Ｒ
１゜５（Ｒ）−シフトキシカルざニル−１，３−ジオキ
ソランを、実施例１に記載の方法に従って、塩化スルフ
リルとトリエチルアミンを用いて処理Ｌ７’ｍ。
５−プロモー６−メトキシ）−２−ナフチル）−４（Ｒ
１゜５（Ｒ）−シフトキシカルざニル−１，３−ジオキ
ソランを、実施例１に記載の方法に従って、塩化スルフ
リルとトリエチルアミンを用いて処理Ｌ７’ｍ。
コｆｔＫ ！っテ２−１：１−（Ｓｌ−１０ロスルボニ
ルオキシエチル）−２−（５−プロモー６−メドキシー
２−ナフチル）−４（母、５（Ｒ）−ノメトキシヵルゲ
ニルー１，３−ノオキソランを得、次いで実施例２に記
載されたように再調製して２（Ｒ）〜ヒドロキシー３（
Ｒ）−［：２−（ｓ−プロモー６−メドキシー２−ナフ
チル）−フロパノイル〕ブタンノオイック酸を得た。こ
の化合物を実施例３に記載の方法に従って酸加水分解し
て〔α〕Ｄ′。＝＋４ｏＯ（ｃ＝０．５％、 ＣＤＣＡ
、 ）、光学的ｔｏｗ ９５？／、のＳ（刊−２−〔（
５−プロモー６−メトキシ）−２−ナフチル〕！ロビオ
ン酸を得た。
ルオキシエチル）−２−（５−プロモー６−メドキシー
２−ナフチル）−４（母、５（Ｒ）−ノメトキシヵルゲ
ニルー１，３−ノオキソランを得、次いで実施例２に記
載されたように再調製して２（Ｒ）〜ヒドロキシー３（
Ｒ）−［：２−（ｓ−プロモー６−メドキシー２−ナフ
チル）−フロパノイル〕ブタンノオイック酸を得た。こ
の化合物を実施例３に記載の方法に従って酸加水分解し
て〔α〕Ｄ′。＝＋４ｏＯ（ｃ＝０．５％、 ＣＤＣＡ
、 ）、光学的ｔｏｗ ９５？／、のＳ（刊−２−〔（
５−プロモー６−メトキシ）−２−ナフチル〕！ロビオ
ン酸を得た。
Claims (13)
- （１）ａ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａｒは、フェニル基、ジフェニル基又はナフチ
ル基を示し、それらの基は炭素数１〜４のアルキル基、
水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基及
びハロアルコキシ基から選択される１又は２の基で置換
されていてもよく、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示
し、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なっていてもよいＯ
Ｒ＿３基（Ｒ＿３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基又は
ベンジル基、或いはアミノ基、モノアルキルアミノ基又
はジアルキルアミノ基を示す。）を示し、＊印を付され
た炭素原子は同時にＲ又はＳの形態を有する。）のα−
ヒドロキシケタールと、二酸化イオウとハロゲン原子、
又は式（IV）：Ｒ＿４Ｘ＿１（IV）（式中、Ｘ＿１は塩
素原子又は臭素原子を示し、Ｒ＿４はＲＯＣｌ＿２、Ｐ
Ｃｌ＿２、ＰＯＢｒ＿２、ＰＢＲ＿２、ＳｅＯＣｌ又は
ＳｅＯＢｒ基、ＳＯＸ又はＳＯ＿２Ｘ基（Ｘは塩素原子
、フッ素原子又は臭素原子、トリフルオロメチル基又は
ＯＲ＿５基（Ｒ＿５は炭素数１〜６のアルキル基、フェ
ニル基又はトリル基を示す。）を示す。）を示し、＊印
を付された炭素原子はＲ又はＳの形態を有する。）の化
合物とを、要すれば、塩基の存在下、有機溶媒中で反応
させて、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＡｒは前記と
同じ意味を有する。）の化合物を調製し、 ｂ）式（II）の化合物を再調製して式（III）：▲数式
、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＡｒは前記と同じ意味
を有する。）の化合物を、水との混合物であってもよい
プロトン性溶媒又は二極性非プロトン性溶媒中で、常温
乃至還流温度で生成させた後、 ｃ）式（III）の化合物を酸環境中で加水分解すること
を特徴とする式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｒ及びＲは前記と同じ意味を有する。）のα
−アリールアルカン酸の製造方法。 - （２）工程（ａ）において、塩基を前記式（Ｖ）のα−
ヒドロキシケタールに対して１：１．１５乃至１：３の
比率で用いる特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - （３）工程（ａ）において、式（IV）の化合物を、式（
Ｖ）のα−ヒドロキシケタールに対して１：１．１５乃
至１：３の比率で用いる特許請求の範囲第１項記載の製
造方法。 - （４）工程（ａ）において、塩基が、ピリジン、トリエ
チルアミン及びイソプロピルアミンから選択される特許
請求の範囲第１項記載の製造方法。 - （５）工程（ａ）において、式（IV）の化合物が、塩化
チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、フッ化スル
フリル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩フッ化
スルフリルから選択される特許請求の範囲第１項記載の
製造方法。 - （６）工程（ａ）が、式（Ｖ）の化合物と、二酸化イオ
ウと塩素とを反応させることによって行なわれる特許請
求の範囲第１項記載の製造方法。 - （７）工程（ａ）において、溶媒が、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラス
トリアミド、テトラメチル尿素及びジメチルチオホルム
アミド或いはそれらとテトラヒドロフランまたはジクロ
ロメタンとの混合物から選択される特許請求の範囲第１
項記載の製造方法。 - （８）式（II）のケタールの再調製を含む工程において
、プロトン性溶媒がメタノールまたはメタノール−水混
合物である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - （９）式（II）のケタールの再調製を含む工程において
、二極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドであ
る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - （１０）式（ I −Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ） （式中、Ｙは水素原子、塩素原子または臭素原子を示す
。）の化合物の製造が、式（II−Ａ）：▲数式、化学式
、表等があります▼（II−Ａ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４は特許請求の範囲第
１項で示されたものと同じ意味を有し、Ｙは前記と同じ
意味を有する。） のケタールの調製及び再調製からなる特許請求の範囲第
１項記載の製造方法。 - （１１）Ｓ（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル
）プロピオン酸の製造が、ＯＲ＿４基に結合した炭素原
子がＳ形態を有する式（II−Ａ）のケタールの調製及び
再調製からなる特許請求の範囲第９項記載の製造方法。 - （１２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４は特許請
求の範囲第１項において示されたものと同じ意味を有す
る。）の化合物。 - （１３）式（II−Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II−Ａ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４は特許請求の範囲第
１項で示されたものと同じ意味を有し、Ｙは水素原子、
塩素原子、または臭素原子を示す。）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21359/86A IT1197800B (it) | 1986-08-01 | 1986-08-01 | Processo per la sintesi di acidi carbossilici |
| IT21359A/86 | 1986-08-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6341439A true JPS6341439A (ja) | 1988-02-22 |
| JP2572774B2 JP2572774B2 (ja) | 1997-01-16 |
Family
ID=11180650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937379A (ja) |
| EP (1) | EP0254971B1 (ja) |
| JP (1) | JP2572774B2 (ja) |
| AT (1) | ATE63107T1 (ja) |
| DE (1) | DE3769719D1 (ja) |
| ES (1) | ES2028830T3 (ja) |
| GR (1) | GR3002020T3 (ja) |
| IT (1) | IT1197800B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| WO2009086277A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Tetrasubstituted benzenes |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0048136A2 (en) * | 1980-09-11 | 1982-03-24 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof |
| JPS5798232A (en) * | 1980-11-10 | 1982-06-18 | Sagami Chem Res Center | 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal |
| JPS60228440A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-11-13 | ザンボン・エス．ピー．エー | 光学活性を有するケタール化合物およびその製造法 |
| JPS61100546A (ja) * | 1984-10-23 | 1986-05-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | α−芳香族基置換アルカン酸類の製法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65629A (en) * | 1981-04-30 | 1987-08-31 | Syntex Pharma Int | Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof |
| JPS5835145A (ja) * | 1981-08-26 | 1983-03-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | α−アリ−ルアルカン酸エステルの製造法 |
| EP0160241B1 (en) * | 1984-04-14 | 1988-11-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing an alpha-aromatic group substituted alkanoic acid derivative |
-
1986
- 1986-08-01 IT IT21359/86A patent/IT1197800B/it active
-
1987
- 1987-07-16 EP EP87110259A patent/EP0254971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-16 ES ES198787110259T patent/ES2028830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-16 DE DE8787110259T patent/DE3769719D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-16 AT AT87110259T patent/ATE63107T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 US US07/079,426 patent/US4937379A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 JP JP62190537A patent/JP2572774B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-28 GR GR91400698T patent/GR3002020T3/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0048136A2 (en) * | 1980-09-11 | 1982-03-24 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof |
| JPS5798232A (en) * | 1980-11-10 | 1982-06-18 | Sagami Chem Res Center | 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal |
| JPS60228440A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-11-13 | ザンボン・エス．ピー．エー | 光学活性を有するケタール化合物およびその製造法 |
| JPS61100546A (ja) * | 1984-10-23 | 1986-05-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | α−芳香族基置換アルカン酸類の製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2028830T3 (es) | 1992-07-16 |
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| EP0254971B1 (en) | 1991-05-02 |
| IT1197800B (it) | 1988-12-06 |
| EP0254971A1 (en) | 1988-02-03 |
| IT8621359A1 (it) | 1988-02-01 |
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| US4937379A (en) | 1990-06-26 |
| DE3769719D1 (de) | 1991-06-06 |
| IT8621359A0 (it) | 1986-08-01 |
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