JPS60231682A - 新規セフアロスポリン系抗菌性化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 及びその医薬として許容される塩類に関する。さらに詳
細には、本発明は抗菌活性を有する新規セフェム系化合
物及びその医搗として許容される塩基びにその製造法に
関する・ 本明細書におけるセフェムなる語はＪ−ｋｎ・Ｃｈｅｍ
．　ＳＯｅ．、　ｉ　８　４巻．Ｊ３４００頁（　１９
６２年）の「セファム」に関して命名され，１個の二重
結合を有する基本セファム構造を意味する。

従来の技術 本発明の化合物に近縁のセファロスポリン系化合物とし
ては、たとえば特開昭５５　−　１９２６７　号公報及
び特開昭５８　−　２１００９３号公報に記載されてい
る化合物が知られているが、本発明の化合物はこｔ’Ｌ
らとｌｄＢ位又は７位の側鎖が相違する。

発明の要旨 本発明に従う化合物は次式（Ｉ） 〔式中・Ｒ１はアミノ奉、又は保護されたアミノ又は水
素原子である）；Ｒ３は水嵩原子、−ロゲンａ子、　低
級アルキルチオ基、低級アルコ牟シ基。

ビニル基又は基−Ｃｍ（２Ｙ　（式中、Ｙは水素原子。

−ロケ゛ン原子、カルボキシル基、保護されたカルボキ
シル基、アシルオキシ基、置換基を有してぃてもよい複
素環チオ基又は置換基を有していてもヨイヒリシニオ基
である）　；　Ｒ’　はカルボキシル基又は保護された
カルボキシル基；ＸはＲ２又は０をそれぞれ表わす〕で
示される新規セファロスポリン系化合物及びその医薬と
して許容される塩であるＣ 目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩の適当な例
としては、通常の非毒性の塩であり、そのような塩とし
てはアルカリ金属塩（レリえばナトリウム塩、カリウム
塩なと）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩
、マグネシウム塩など）のような金楓塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩（ｆｉｌえはトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロへ中ジルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩など）、有機酸との塩（例えば酢酸塩、トリフ
ルオル酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルポン酸塩、ギ酸塩。

トルエンスルホン酸塩など）、無機酸との塩（例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）またはア
ミノ酸との塩（例えばアルギニン塩。

アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などが含まれ
る。

上記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明するとつぎのとおりである。

「低級」なる語句は特にことわらないかぎり炭素原子数
１〜６個を意味するものとする〇「保護された了ミノ基
」はアシルアミノ又は少なくとも１個の適当な置換基全
有していてもよいアル（低級）アルキル（例えばベンジ
ル、トリチルなど）のような通常の保護基によって置換
されたアミノ基などを含む。

「アシルアミノ」におけるアシル部分の適当な例として
は、脂肪族アシル基及び芳香族環又は複素環を含むアシ
ル基が挙げられ、さらに詳細には、低級アルカノイル（
例えばホルミル、アセチル。

プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イ
ンバレリル、オキザリル、サクシニル、ピバロイルなど
）；低級アルコキシカルボニル（例エバメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル。

プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル、インプロポキシカルボニル、フトギシ力ルボ
ニル、ｔｅｒｔ−フトキシ力ルボニル。

はンチルオキシ力ルボニル、ヘキシルオ千ジカルボニル
など）；低級アルカンスルホニル（例えばメシル、エタ
ンスルホニル、フロ／々ンスルホニル。

インプロΔンスルホニル、ブタンスルホニルなト）；了
レーンスルホニルＣ例、ｔばベンゼンスルボニル、トシ
ルなど）；アロイル（例えばベンゾイル・トルオイル、
キシロイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボ
ニルなど）；アル（低級）　フルカッイル（ＩＩ、ｔば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニルなど）；アル
（低級）アルコ中ジカルボニル（例えばベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）などが
挙げられ、さらにこのようなアシル部分はハロゲン（ｍ
ｌ。

臭素、フッ素及びヨウ素）などのような少なくとも１個
の適当な置換基金有していてもよい。

このように定義されるアシルアミノ基の好ましい例とし
〜では、低級アルカノイルアミノが挙げられ・最も好象
しい列としては、ホルムアミドが挙げられる。

「保護されたカルボキシル基」はエステル化すれたカル
ボキシルなどを含み、そのようなエステル化すれたカル
ボキシル基のエステル部分の適当な例としては、アリル
エステル；低級アルキルエステル（例エバメチルエステ
ル、エチルエステル。

プロピルエステル、インプロピルエステル、フチルエス
テル、イソブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシ
ルエステル、１−シクロプロピルエチルエステルなど）
；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（
例えばアセトキシメチルエステル、フロピオニルオキシ
メチルエステル。

プチリルオ中ジメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、ヒハロイルオ午ジメチルエステル、１−もし
くは２−アセトキシメチルエステル。

１−モＬ＜ハ２−フロピオニルオキシメチルエステル、
へ午すノイルオキシメチルエステルなど）、低級アルカ
ンスルホニル（低級）アルキルエステル（例えば２−メ
シルエチルエステルなど）またはモノ−（もしくはジー
もしくはトリー）ハｃ２（低級）アルキルエステル（例
えは２−ヨードエチルエステル、２，２．２−トリクロ
ロエチルエステルなど）などの少なくとも１個の適当な
置換基を有すル低級アルキルエステル：低級アルケニル
エステル（１１１，ｔばビニルエステル、アリルエステ
ルなど）；低級アルキニルエステル（例えばエチニルエ
ステル、フロビニルエステルナト）；少すくとも１個の
適当な置換基を有Ｉ−でいてもよいアル（低級）アルキ
ルエステル（例えばベンジルエステル、４−メトキシベ
ンジルエステル、４−二トロベンジルエステル、フェネ
チルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエス
テル、ビス（メト中ジフェニル）メチルエステル、３．
４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロギシー３
．５−ジーＬｅｒＬ−ブチルばンジルエステルなど）：
少すくとも１個の置換基を有していてもよいアリールエ
ステルＣ例えばフェニルエステル、４−りＬｆｆＧフェ
ニルエステル、トリルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニルエステル、キシリルエステル。

メシチルエステル、クメニルエステル；及ヒ置換基を有
１−でいてもよい（２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステルなトカ挙げられる。

前記のようなエステル化されたカルボキシル基の好まし
い例としては、低級アルコキシカルボニル（例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、インプロポギシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、インブトキシカルボニル＋　ｔｅｒＥ−））キシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒＬ−ヘン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、Ｉ
−シフ０／ロビルエトキシ力ルボニルナト）、モノ−も
しくはジーもしくはトリフェニル（低級）アルコキシカ
ルボニル（例えばベンジルオ中ジカルボニル２ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルなど）およびこれらのニトロ基
置換体（例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルな
ど）および低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシ
カルボニル（例えばアセトキシメト午ジカルボニル、１
−もしくは２−フロピオニルオキシエトキシカルボニル
、１−もしくは２−丁セトギシエトキシカルボニル、１
−もしくは２−もしくは３−アセトキシプａボキシ力ル
ボニル、ビバａイルオキシメトキシカルボニル、ヘキサ
ノイルオ中ジメトキシカルボニルなど）などが挙げられ
、最も好ましい例としては、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルおよびピパロイルオキシメトキシカルボニル
が挙（げられる。

「低級アルキルチオ基」の適当な例としては、メチルチ
オ、エチルチオ等のＣ１〜Ｃ４の低級アルキルチオ基等
が挙げられる。

「低級アルコキシ基」の適当な例としては・　メトキシ
、ニドキシ、プロボギシ、インプロポキシ。

ブトキシ、はンチルオキシ、ヘギシルオキシなどが挙げ
られ、最も好ましくはメトキシである。

「へ口ｌン」の適当な例としては、塩素、臭素したはヨ
ウ素が挙げられ、好ましくは塩素または臭素であり、最
も好ましくは塩素でおるＯ基−ＣＭ２Ｙ　基におけるＹ
の「アシルオキシ基」としては、例えば低級アルカノイ
ルオキシ基（特にアセトギシ基）、低級アルコギシ力ル
ボニル基（例えばメトキシカルボニルオキシ基）、Ｎ−
ｆ換されていてもよいカルバジン酸のアシル基（例えば
カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオ↑シ
基）等が挙げられる。

また、基−ＣＨ２Ｙ　におけるＹの「置換基を有してい
てもよい複素環チオ基」とは、次式（■）：６ 〔式中、Ｒ及びＲは同一でも異なっていてもよく、水素
又はそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基
を表わす〕で示されるピリジニオチオ基、又は１〜４個
の環窒素原子及び場合によりさらに酸素及び硫黄から選
択された別の環へテロ原子を有しかつ環炭素原子を介し
てチオ基に結合する・置換されたもしくは非置換の複素
環基である。

このような複素環基は特に・場合により置換された、例
えば、下記の置換基を含む、芳香族または部分的に飽和
された性質の５員又は６員の単環式ジアザ−、トリアザ
−、テトラザー、チ了ザー。

チアジアザ−、チアトリアザ−、オキサザ−又はオキサ
ジアザ−環式基である。

複素環基が対応する５員単環式基である好ましい複素環
チオ基は、特にイミダゾリルチオ基、例えば２−イミダ
ゾリルチオ基；場合により低級アルキル基及び／又はフ
ェニル基で置換されたトリアゾリルチオ基１例えはＩＨ
−１，２，３−）リアゾル−４−イルチオ基、１−メチ
ル−１）’Ｉ−１，２，３−トリアゾル−４−イルチオ
基、ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ基、
５−メチル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾル−３−イル
？オ基、３−メチル−１−フェニル−１１（−１，２，
４−１−り了ゾルー５−イルチオ基、４．５−ジメチル
−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ基又は
４−カルボキシエチル−もしくは４−フェニル−４Ｈ−
１，２，４−）リアゾル−３−イルチオ基；又は特に場
合により前記のようにして置換されたテトラゾリルチオ
基。

例えば１■−テトラゾルー５−イルチオ基、１−メチル
−ＩＨ−テトラゾルー５−イルチオ基、１−カルボキシ
メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イルチオ基、１−（２
−カルボキシエチル）−１Ｈ−テトラゾルー５−イルチ
オ基、１−スルホメチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル
チオ基、Ｉ−（２−スルホエチル）−１Ｈ−テトラゾル
ー５−イルチオ基、ｌ−（，２−ジメチルアミノエチル
）−１Ｈ−テトラゾルー５−イルチオ基、１−フェニル
−ＩＨ−テトラゾルー５−イルチオ基又ハｌ　−（４−
クロロフェニル）−１１−テ）ラブル−５−イルチオ基
；場合により低級アルキル基もしくはチェニル基で置換
されたチ丁ゾリルチオ基又はイソチアゾリルチオ基、例
えば２−チアゾリルチオ基、４−（２−チェニル）−２
−チアゾリルチオ基、４．５−ジメチル−２−チアゾリ
ルチオ基、３−インチアゾリルチオ基、４−インチアゾ
リルチオ基又は５−インチアゾリルチオ基；特にまた、
場合に工り前記のようにして置換さ゛れたチアジアゾリ
ルチオ基、　例えば１゜２．３−チアジアゾル−４−イ
ルチオ基、ｌ。

２．３−チアジアゾル−５−イルチオｌ、ｌ。

３．４−チアジアゾル−２−イルチオ基、２−メチル−
１，３，４−チアジアゾル−５−イルチオ基、２−（３
−カルボキシプロピオニルアミノ）−１，３，４−チア
ジアゾル−５−イルチオ基、１，２．４−チアジアゾル
−５−イルチオ基、　３−メチル−１’、２．４−千了
ジ了ゾルー５−イルチオ基又は１．２．５−チアジアゾ
ル−３−イルチオ基；チアトリアゾリルチオ基、　例え
ばｌ、２．３．４−チアトリアゾル−５−イルチオ基；
場合により前記のように置換されたオキサジノルチオ基
又はインキサゾリルチオ基、　例すげ５−オキサジノル
チオ基、４−メチル−５−オキサジノルチオ基、２−オ
キサジノルチオｉ、　４．５−ジフェニル−２−オキサ
ジノルチオ基又は３−メチル−５−インオキサジノルチ
オ基；又は場合により前記のように置換されたオ牟サジ
アゾリルチオ基、　例えば１．２．４−、オキサジアゾ
ル−５−イルチオ基、　２−メチル−１゜３．４−オキ
サジアゾル−５−イルチオ基、２−フェニル−１，３，
４−オキサジアゾル−５−イルチオ基、５−（４−ニト
ロフェニル）−１゜３．４−オキサジアゾル−２−イル
チオ基又は２−（２−チェニル）−１，３，４−オ中サ
ジアゾルー５−イルチオ基である・また、「置換基を有
していてもよいピリジニオ基」とは、次式（■）：〔式
中、Ｒ及びＲは同一でも異なっていてもよく、それぞれ
水素原子；メチル基等の低級アルキルｉ（Ｃ，〜Ｃ４）
；カルバモイル基；カルボキシル基；スルホン酸；又は
メトキシ基等の低級アルコキシ基（Ｃ１〜ｃ４）ｉ表わ
す〕で示される四級アンモニウム基；又は次式（ｖｉ）
　：６ 〔式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であり：Ａは−ＣＨ
２−、’−５−１−〇−又は−Ｎｌ（−を表わす〕で示
される四級アンモニウム基が挙げられる。

本発明の化合物の代表的な具体例はつぎのものを包含す
る。

■　７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−エチル−２，３−ジケトビはラジニル力ルポ
ニルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−メチ
ルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸 ■　７−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（４−ベンジル−２，３−ジケトビベラジニル力
ルポニルメトキンイミノ）アセトアミド）−３−（＋−
メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ■　７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−（２−チェニルメチル）−２゜３−ジケト−
１−ピペラジニルカルボニルメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−（＋−メチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ■　７−〔２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（２，３−ジケト−１−ビはラジニル力ルポニルメ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−（＋−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸■　７＝（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｎ−ピペリジニオカルボニルメトキシ
１ミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸 ■　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−エチル−２，３−ジケト−１−ピペラジニル
カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１
−メチルピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ■　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｎ−ピペリジニオカルボニルメト孝ジイミノ）ア
セトアミド）−３−（＋　−メチルピリジニウム−４−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ■　７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−エチル−２，３−ジケト−１−ピペラジニル
カルボニルメトキシイミノ）アセトアミド、１−３−　
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ■　７−　Ｃ２−’　（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−エチル−２，３−ジケト−１−ビにラ
ジニル力ルポニルメトキシイミノ）アセトアミド）−３
−（１−メチルピリジニウム−２−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸 ＠　１−Ｃ２’−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｎ−ピペリジニオカルボニルメト中ジイミノ）
アセトアミド］−３−（＋−メチルピリジニウム−２−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ■　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−カルボキシメチル−２，３−ジケトビペラジ
ニル力ルポニルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ０７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｎ−ピペリジニオカルボニルメト中ジイミノ）アセ
トアミｌ’）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ヒバロイルオキシメチルエステル 本発明の化合物はつぎの方法によって製造し得る。

方法１ 次式（■）： ４ 〔式中、Ｒは水素原子、　−ロゲ゛ン原子、　低級アル
キルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又は基−ＣＩ
（２Ｙ　（式中、Ｙは水素原子、　−・ロゲン原子、　
カルボキシル基、　保護されたカルボキシル基、　アシ
ルオキシ基、　置換基を有していてもよい複素環チオ基
又は置換＆’に有していてもよいピリジニオ基を表わす
）−Ｒ４は、カルボキシル基又は保護されたカルボキシ
ル基を表わす〕で示される化合物もしくけそのアミノ基
における反応性誘導体又はそれらの塩に次式（ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ１はアミン基又は保護されたアミノ基；Ｒ２
はＣＨ２，Ｏ、Ｓ又は基′＞Ｎ−Ｒ５（式中８５は置換
基を有していてもよい低級アルキル基又は水素原子であ
る）：ｘはＲ２又はＯをそれぞれ表わす〕で示される化
合物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体
又はそれらの塩を反応せしめることによって製造できる
。

化合物（ＩＩ）のアミノ基における反応性誘導体の適当
な例としては、化合物（ＩＩ）とアルデヒド、ケトンな
どのようなカルボニル化合物との反応によって生成した
シップ塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン
型異性体；化合物（ＩＩ）とビス（トリメチルシリル）
アセトアミドなどのようなシリル化合物との反応によっ
て得られたシリル誘導体；化合物（ｎ）と三塩化リン又
はホスゲンとの反応によって生成した誘導体などが挙げ
られる０化合物（ＩＩ）および（■）の適当な塩として
は、有機酸との塩（例えば酢酸塩、　マレイン酸塩、酒
石酸塩、　ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩など）又は無機酸との塩（例えば塩酸塩、　臭化水素
酸塩、　硫酸塩、リン酸塩など）のような酸付加塩；ア
ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（例えはすｌ−Ｉ
Ｊウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
など）のような金属塩；アンモニウム塩；有核アミン塩
（例えばトリエチルアミン塩、　ジシクロヘキシルアミ
ン塩など）などが挙げられる。

化合物（■）のカルボキシル基における反応性誘導体の
適当な例としては、酸−ロケ゛ン化物、　酸アジド、　
酸無水物、　活性アミド・　活性エステルなどが挙げら
れ、さらに詳細には、酸塩化物、改臭化物；置換リン酸
（例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニ
ルリン酸、ジベンジルリン酸、　−ロゲン化リン酸など
）、　シアル中ル亜リン酸、　亜硫酸、　チオ硫酸、　
硫酸、炭酸アルキル（例えば炭酸メチル、　炭酸エチル
など）、　脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、吉草
酸、　イン吉草酸、　２−エチル酢酸、トリ２０口酢酸
など）又は芳香族カルボン酸（例えば安息香酸など）の
ような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、　４−置換イミダゾール、　ジメチルピラゾール、
トリアゾール又はテトラゾールとの活性アミド；又は活
性エステル（例えばシアノメチルエステル、　メトキシ
メチルエステル、　ジメチルイミノメチル〔（ＣＨ３）
２Ｎ　＝　ＣＨ−〕　エステル、　ビニルエステル、プ
ロパルギルエステル−ｐ−二トロフェニルエステル、　
２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、　ペンタクロロフェニルエステル、　メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
　フェニルチオエステル３．　ｐ−ニトロフェニルチオ
エステル、ｐ−クレジルチオエステル、　カルボ手ジメ
チルチオエステル、　ピラニルエステル、　ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステ
ルなど）、もしくＵＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ
、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−
２−（ＩＩ（）−ピリドン、Ｎ−ヒＰｃ１キシスクシン
イミド、Ｎ−ヒトａキシフクルイミＰ、１−ヒドロキシ
−６＝クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールなど）とのエ
ステルなどが挙げられる。

これらの反応性誘導体は使用すべき化合物（ＩＩＩ）の
種類によって適宜選択される。

この反応は通常、水、　アセトン、　ジオキサン、　ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、　塩化エ
チレン、　テトラヒドロフラン、酢酸エチル、’Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又
はこの反応に悪影響を与えない他の有機溶媒中で行われ
る。

こｉｔらの溶媒は水と混合して使用してもよい。

この反応において、化合物（ｉｎ）　’ｅ遊離酸の形又
は塩の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反応を行う
のが望ましく、このような縮合剤としては、例工ばＮ　
、　Ｎ７−ジシクロへギシル力ルポジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；
Ｎ−シフａへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド；　Ｎ　、　Ｎ’−ジエチ
ルカルボジイミド：　Ｎ　、　Ｎ’−ジイソプロピルカ
ルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド；Ｎ、Ｎ−カルボニルビス
（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン：ジフェニルケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン：エトキシアセチレン；１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン；亜リン酸）　リフルキル；
ポリリン酸エチル；ポリリン酸インプロピル；オキシ塩
化リン；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキザリル；
トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒトロキシ
ベンズイソ中すゾリウム塩；２−エチル−５（ｍ−スル
ホフェニル）イソキサゾリウムヒドロキシド分子内ｍ：
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−＋ａミーベンゾトリアゾール；ジメチルホルムア
ミド塩化チオニル、　ホスゲン、　オキシ塩化リンなど
との反応によって得られるいわゆるヴイルスマイヤー試
薬などが挙げられる＠ この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在下に行っ
てもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素アル
カリ金属（例えば炭酸水床ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなど）、　炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（例えば
炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（
１１ＦＩＬｔハトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど）、ピリジン、　Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、
Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどが挙げ
られる＠ 反応温度は特に限定されず・反応は通常冷却下ないし加
温下に行われる。

方法２ 次式（（Ｖ） 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ及びＸは前記と同意義であり、２は
核性化合物の置換可能性残基である〕で示される化合物
に核性化合物を反応せしめることにより製造される。例
えば一般式ＣＩ）の中でのＲ３が基ＣＨ２Ｙ’　（式中
、Ｙ′は置換基を有していてもよいピリジニオ基、又は
Ｎ−置換基分有していてもよい低級アルキルビリジオニ
オチオ基）で示される化合物（■′）は、（ＩＴ）をそ
れぞれ次式％式％（） 〔式中・Ｒ，Ｒ及びＡは前記と同意義である〕で示され
るピリジン類（ＩＸ）、（Ｘ）及び／又はピリドチオン
類（ＸＩ）と反応せしめることにより製造されるＧまだ
、例えば一般式（Ｉ）中のＲ３が基−ＣＨ２Ｙ　であっ
て、Ｙが含窒素複素環チオ基などの核性化合物残基を表
わす化合物（Ｉ）は、相当する化合物（ＩＶ）を次式 ％式％（ （式中、Ｒは前記の含窒素複素環基を表わす）で示され
る含窒素複素環チオール類などの核性化合物と反応させ
ることによって製造される。この変換反応は、変換部分
のセフェム環上の３−位に限って見れば、３位丁シロキ
シ基の核置換反応として先行各種文献および特許（例え
ばＲＨ・ＦＬｙｎｎ　鵜集、セファロスポリン　アント
１　ペニシリン、第４章、第５部、第１５１頁、１９７
２年・アカデミツク・プレス社発行：特公昭３９−１７
９３６号；特公昭３９−２６９７２号；特公昭４３−１
１２８３号公報）に開示されるものと本質を同じくする
ものであり、従ってこれらと同一あるいは準する手順で
もって実施される。

求核性化合物のうち含窒素複素環チオールは遊離で使用
してもよいが、ナトリウム又はカリウムのようなアルカ
リ金属塩の型で有利に使用される。

本反応は溶媒中で行うのが望ましく、例えば、水又は原
料と反応しない有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド
、　ジメチルアセトアミド、　ジオキサン、　アセトン
、　アルコール、　アセトニトリル、　ジメチルスルホ
キシド、　テトラヒトミフラン等が単独で又は混合溶媒
として用いられる口反応温度、時間は使用する原料１溶
媒等によって左右されるが、一般に０〜１００°Ｃ・数
時間〜数日の８δ囲で適宜選ばれる。反応は中性附近、
ｐＨ２〜８、好ましくは５〜８で行うのがよい・トリメ
チルベンジルアンモニウムプロミド、トリエチルベンジ
ルアンモニウムプロミド、トリエチルベンジルアンモニ
ウムヒドロキシドのような界面活性作用を有する四級ア
ンモニウム塩を反応系に添加することによって水反応全
円滑に進行させることもある・また空気酸化を防ぐため
反応全窒素のような不活性気体雰囲気下で行うことによ
って有利な結果が得られる。

含窒素複素環チオールは、例えば１）へテロサイクリッ
ク・ケミストリー（Ａ、ｃｃ、カトリノキおよヒＪ、Ｆ
／１．　ロゴスキー著、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ社、１９６０年）の第５章、ヘテロサイクリック・
コンＡウンズ、第ｇ　巻（Ｒ，Ｃ，エンデルフィールド
編、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ｌ’？６７
年）の第１章、アドバンセズ・イン・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリ、第９巻（入、Ｒ，カトリツキおよびＡ
、Ｊ、ブル−トン編、アカデミツク・プレス社、１９６
８　年）の第１６５−２０９頁又は大有機化学（小竹無
二雄監修・朝倉書店）ｇｌ＋５巻などに開示さ２ｔでい
るそれ自体公知の方法あるいはそれに準じて製造するか
、２）公知であるかあるいは前記１）の方法で得られた
複素環チオール中のチオール以外の官能基をそれ自体公
知の化学変換反応に附すことによって製造される。

方法３ 次式（Ｖ） （式中、Ｒ，、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であり、Ｂ
はカルボキシル基またはその反応性誘導体を表わす）で
示される化合物に一般式 ％式％ （式中Ｒ２及びＸは前記と同意義である）で示される化
合物を反応せしめることにより製造されるＯ化合物（ｖ
）のカルボキシル基における反応性誘導体の適当な例は
前述した方法１における化合物（ｍ）の反応性誘導体に
準じ、又そのアシル化反応も方法１に準じることができ
る。又一般式の化合物のうちＸカＯ、Ｒ２カ″′；Ｎ−
Ｒ６（式中、Ｒ５は置換基を有していてもよい低級アル
キル基である）の２，３−ジケトビにラジン誘導体は薬
学雑誌、第９７巻、第８８３頁（＋９７’／　）のＮ−
エチル−２，３−ジケトピペラジンの合成法に準じて合
成できる。

なお、以上の反応で得られた本発明の化合物（Ｉ）にお
いて、必要であれば、常法に従い、カルボキシル保護基
及び／又はアミノ保護基の除去、あるいはカルボキシル
基の代謝上不安定な無害性エステル基への変換を行って
もよい。カルボキシル保護基及び／又はアミノ保護基の
除去の方法は脱離さノする保護基の種類によυ適宜選択
される・アミノ保護基の脱離反応には加水分解、還元及
び保護基がアシル基である化合物に対してはイミノーロ
ゲン化剤、次いでイミノエーテル化剤を作用させた後、
必要に応じて加水分解する方法等の慣用される任意の方
法を適用できる・酸を用いた加水分解の方法は一般的な
方法の一つであり、例えばアルコキシカルボニル基、　
ホルミル基、トリチル基等の基の脱離に適用される０ま
た使用される酸としては、ギ酸、トリフルオル酢酸、　
ｐ−トルエンスルホン酸、　塩酸等の有機および無機の
酸、好１しくけ後処理の容易なギ酸、トリフルオル酢酸
、　塩酸等、がアミノ保護基の種類に応じて適宜選択さ
れる・反応は無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくは
それらの混合溶媒の存在下のいずれでも行うことができ
る。またトリフルオル酢酸を用いる場合はアニソールの
存在下に反応を行ってもよい。カルボキシル保護基の脱
離反応には加水分解、還元等慣用される任意の方法を適
用できる◎酸を用いた加水分解は一般的方法の一つであ
り、例えばシリル基、ジフェニルメチル基等の基の脱離
に適用される。

また、本発明において、目的化合物（■）が４−位及び
／又はオキシム位において遊離の酸の形で得られる場合
及び／又は化合物（Ｉ）が遊離アミノ基を有する場合・
この化合物は常法によって医薬として許容される塩に導
かれる。

本発明化合物（Ｉｔ及び出発化合物（ＩＩＩ）及び［有
］）には、シン及びアンチ異性体、互変異性体、アミノ
チアゾール型並びにイミノチアゾリン型が存在するが、
本発明にあってはいずれを用いてもよく又はそれらの混
合物でもよい。

本発明の化合物はいずれも新規化合物であり、そのうち
いくつかの化合物の最小発育阻止濃度は第１表に示した
とおりである（寒天希釈法によって測定した）０この結
果、試験した化合物はいずれも広範囲かつ強力な抗菌活
性を有しておシ、本発明の化合物は医薬として菊月であ
る。

本発明の目的化合物ｔＩ）又はその医薬として許容され
る塩を治療の目的で投与するＫあたっては、上記化合物
を有効成分として含有し、ｉｔ口投与、非経口投与又は
外用に適した有機又は無機、固体又は液体の賦形剤など
の医薬として許容される担体と混合した慣用の製剤の形
で投与できる。このような製剤としては、カプセル、錠
剤、糖衣錠、軟膏、坐剤、溶液、懸濁液、乳剤などが挙
げられるＯ さらに必要により前記製剤に補助Ａｉｊ・安定剤・湿潤
剤又は乳化剤・緩衝液その他の通常使用される添加剤を
含有させることができる。

実施例 次にこの発明を参考例（原料化合物の製造）及び実施し
１１（本発明化合物の製造）により説明する。

参］１ｆｌＪＩ　Ｎ−ベンジルエチレンジアミンエチレ
ンジアミン２００ｔｄ中にベンジルクロライド５０ｔを
水冷下に攪拌しながら３０分間で滴下し、ついでその溶
液を１時間加熱還流した＠反応混合物を氷冷し、水酸化
カリウム３０１のメタノール溶液を加えて放置した◇析
出した塩を除去し、ｐ液を減圧下濃縮し、得られた残渣
に水と水酸化カリウムを加え、ベンゼンで抽出した０有
機層を水酸化カリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、
得られた残渣を減圧下に蒸留して目的物４２．７ｆｆ得
た。　ｂｐ、　９１〜９４℃／　ｌ　ｍｍＨｇ　０参考
Ｐ１２　Ｎ−２−ｆエニルメチレンエチレンジアミン ２−チオフェンアルデヒド２０ｔ７にジオギサン２５−
に溶解し、その溶液をエチレンジアミン１０〇−中に室
温で攪拌しながら３０分で滴下した。つづいて１時間加
熱還流後、溶媒の一部を減圧下に留去した。その残渣に
メタノールを加えて希釈し、ｏ　Ｄａで水素化ホウ素ナ
トリウムを少量ずつ加え、室温で一夜放置した０溶媒を
減圧下に留去したのち、その残渣に水１００−と水酸化
カリウムを加え、エーテルで抽出した０抽出した溶液を
水酸化カリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得ら
れた残渣を減圧下に蒸留して目的物１９．２２を得たｂ
ｐ−１２４〜１３０　”Ｃ／　９〜１０　ｍｍＨｇ　。

参考９ｉ１Ｊ３　Ｎ−２−フルフリールエチレンジアミ
ン 参考例２と同様にしてフルフラール２２．７　ｔより得
られた。収＠２２９．　ｂｐ、１１２〜＋１４　’ｔ：
　／＋５ｒｒｔｎｕｇ　ａ 参考％ＪＡＮ−フルフリールー２．３−ジケトピペラジ
ン Ｎ−フルフリールエチレンジアミン１４ｆｔ−１−タノ
ール５０ゴに浴かした溶液をジエチルオギザレート１４
．６Ｆを含むエタノール２５０　ｍｌ！の混合溶液に攪
拌しながら水冷下［３０分間で滴下した。

滴下後その溶液を６時間加熱還流させ、そののち半量ま
で溶媒を留去した０室温で一夜放置したところ目的物が
結晶として析出した０それｌ’取し、さらにｐ＃を濃縮
して２番晶を得た。縮収ｉ１４．９ｆ　：　ｍｐ、１９
０〜１９１℃（エタノールより再結晶）ＩＲ（ヌジョー
ル）　：　３２１０．７０５．１６６０　ｃｍ　。

参考例ｓ　Ｎ−（２−チェニルメチル）−２，３−ジケ
トピペラジン Ｎ−２−チェニルメチレンジアミンより参考例４同様に
して得た。収４５２％：　ｍｐ、２１９〜２２０℃　（
エタノールより再結晶）； ＩＲ（ヌジョール）：　３２１０．１７２０．１６９５
．１６７０口　。

参考例６　Ｎ−ベンジル−２，３−ジケトピペラジン Ｎ−ベンジルエチレンジアミンより参考例４同様にして
得た。収ボア７％；ｍｐ、２１９〜２２３°Ｃ（エタノ
ールより再結晶）； ＩＲ（ヌジョール）　：　３２１０．　ｌ“７１８．．
１６９５．１６７０Ｉ ＭＯ 参考例７　アリル　２−（４−エチル−２，３−ジケト
ピペラジニルカルボ李ジメトキ シイミノ）−２−（２−）ジチルアミ ノチアゾール−４−イル）アセテート （シン異性体） 乾燥テトラヒドロフランにＮ−エチル−２，３−ジケト
ピペラジン７１０＋ｙ及びピリジン０．６５−全溶解し
て氷冷し、これにブロムアセチルブロマイド１．１ｆｉ
ｌｏ分間で滴下する。減圧下に濃縮し・酢酸エチル５０
−に熔解する。水・飽和重炭酸ソーダ水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する０減圧下濃縮する。−万ア
リル　２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセテート（シンｓｏ体）２
．３９ｆ乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０　ｔｎｅ　Ｋ　ｍ　解し
、炭酸銀１．３ｆを加え、先に得た４−ブロムアセチル
−２，３−ジケトビはラジンを加え、室温で４時間攪拌
する・不溶物を除去し・ｐ液を減圧下濃縮する。酢酸エ
チル５０−に溶解し、水、ｓ　ｑｂ　ＭＣＩ　、飽和重
炭酸ソーダ水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下濃縮し、残渣をトルエン−酢酸エチ
ルを展開溶媒として和光ゲルＣ−２００で精製する０収
量２・Ｏ？； ＮＭ　Ｒ（８０ＭＨｚ’、δ値、　ｐｐｍ　ＣＤＣｌ５
）１．２０（３ｆ（、ｔＪ＝９’ＥＩＺ）３．５（４Ｉ
（、ｍ）４．０（２Ｈ，ｍ　）　４．８０　（２Ｈ，ｂ
ｄ　）　５−３　（３Ｈ，ｍ　）５・９（ＩＴ（、ｍ）
６．５（ＩＨ，Ｅｌ　）７．３（１６Ｈ，１１）参考例
８　２−（２−１−クチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（４−エチル− ２，３−ジグトビペラジニルヵルポニ ルメトキシイミノ酢酸（シン異性体） アリル　２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−エチル−２，３−ジケトビベラジニル
力ルポニルメトキシイミノ）アセテート（シン異性体）
１．２ｔを酢酸エチル２０　ｖＪに溶解し、室温で２−
エチルヘキサン酸ナトリウム塩３０５■を加えて溶解す
る。トリフェニルホスフィ７２００　”！　、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム（０）２００１ｑ
を同時に加え、３０分間攪拌すると結晶が析出する。イ
ソプロピルエーテル２０−を加えて沈澱１ｋＦ取し、乾
燥する◎２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−工、チルー２．３−ジケトビペラジニ
ル力ルポニルメトキシイミノ）酢酸ナトリウム塩８２０
■が得られる。得られたナトリウム塩を酢酸エチル３〇
−及び水１０−に水冷下溶解させ、５％塩酸でｐＨ２，
０に調整する。飽和食塩水で洗浄して目的化合物７ｇ０
Ｌｌｙｅ荀るＯ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｆ！；　ＯＭＨｚδ値＊　ｐｐｍ、　ｃＤ
ｃｚ３）１．２０（３Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ　）３
，５（２Ｈ，ｍ）４、ｏ　（２Ｈ，ｒｎ　）　４．９　
（２Ｈ，ｂａ　）　６．６　（Ｉ　Ｈ，ｓ）７．２　（
＋６　）１．　８　）。

参考例９　アリル　２−（ピペリジニオカルボニル、メ
トキシイミノ）−２−（２− トリチルアミノチアゾール−４−イ ル）アセテート（シン異性体） ピはリジン１．２πｉ及びピリジン０．９７ｍ／ｉ乾燥
塩化メチレン２０ｍ１に溶解し、−３０°Ｃに冷却する
・これにブロムアセチルブロマイド０．８６ｍ１ｆ滴下
し、−３０°〜０°Ｃで３０分間攪拌する・混合物を的
酸エチル２００　ｍｌ−水５０−の混液中に加え、水、
５％ＨＣｌ、水、で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する・油状のブロムアセチルピペリジ
ンを定量的に得た◎ＮＭ　Ｒ（ｇ　ＯＭＨｚ、δ値、　
ｐｐｍ、　ＣＤＣ／３）１・６０　（６１（、ｂａ　）
　３．４０　（４Ｈ，ｂａ　）　３．８５　（２Ｔｆ。

Ｓ）。

アリル　２−（ヒドロギシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセテ−ト（シｙＪ％
性体）　２．３　ｔを乾燥ジメチルホルムアミド１５−
に沼屏し、炭歳銀ｔ、６？を加え、先に得たブロムアセ
チルピペリジンを加える・室温で５時間攪拌し、不溶物
を除去し、ｒＰｉを酢酸エチル２００づ一水１００−の
混液中にそそぐ。水、５　ｆａ　ｔ（Ｃｌ・水、飽和重
炭酸ナトリウム水浴液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下＠縮乾同して目的化合物を含む狙牛
成物を得る。

和光ゲルＣ−２００１００？で精製しくベンセン−酢酸
エチルで展開）、目的物１．６ｆを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（８０ＭＨｚ、δ値、　、ｐｐｍ、　ＣＤＣ
ｌ　）１・６　（６Ｈ，ｂｓ　）　３．４　（４Ｈ，’
　ｂｓ　）　５．７　（２Ｈ。

ｂｄ　）　５．８　（２Ｈ，ｓ　）　５−３　（２１（
、ｍ　）　５．９　（ＩＨ，ｍ　）　７−５５　（ｌ　
Ｈ，ｓ　）　６−９　（Ｉ　Ｔ（、ｂｓ　）　’Ｉ、３
（１５Ｈ，ｓ　） 参考例＋ｏ　２−（２−トリチルアミノチ丁ゾールー４
−イル）−２−（ピペリジニ オカルボニルメトキシイミノ）酢酸 （シン異性体） ２−（２−）リチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（ビスリジニオ力ルポニルメトキシイミノ）酢酸アリ
ルエステル（シン異性体）　１．６８ｆを酢酸エチル１
０−に溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム４７０
岬を室温下で浴解し・　トリフェニルホスフィン３２０
■、テトラキストリフェニルホスフィンΔラジウム（ｏ
）　３２０　ｗｒｙｔ同時に加え・室ｒＭで１時間攪拌
すると結晶が析出する。イソプロピルエーテル５０−を
加え・結晶を戸数し、乾燥する。２−（２−１−’Ｊチ
ルアミノチアゾールー４−イル）−２−（ピペリジニオ
カルボニルメトキシイミノ）酢酸ナトリウム塩１．３ｆ
を得る。得られたナトリウム塩を酢酸エチル５０ｍ１−
水１０＋＋ｒｌ！の混液に氷冷下溶解し、５％塩酸でｐ
Ｈ２，０に訓整する。有機層を飽和食塩水で洗浄し・硫
酸マグネシウムで乾燥する０減圧下に濃縮して目的の化
合物１ｔを得るＯ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値、　ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ　）
１．６　（６Ｈ，ｂａ　）　３．３．３．５　（４Ｈ，
各ｂｓ　）　４．９（２Ｌ　ｓ　）　６，９　（ｌ　）
ｔ、　ｂｓ　）　７．３　（１５Ｈ，ｓ　）参考しｊｉ
ｌｌ 診考例７〜ｌｏ＆ｌ＄じて以下の化合物を合成したＯ ◎　２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（４−＜フジルー２．３−ジケトー１−ピペラジ
ニオカルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体） ◎　２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（４−（２−チェニルメチル）−２，３−ジケト
−１−ピペラジニオカルボニルメトキシイミノ）酢酸（
シン異性体） ◎　２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（４−フリフリール−２，３−ジケト−１−ピペ
ラジニオカルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体
） ◎　２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
　−２−（４−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルメチル−２，３−ジケト−１−ピペ
ラジニオカルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体
） （Ｊ２−（２−トリチルアミノチアゾールー４−イル）
　−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニオカルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性
体） ◎　２−（２−トリチルアミ／チアゾール−４−イル）
−２−（モルホリニオカルポニルメトキシイミノ）酢酸
（シン異性体） 実施例１　７−［２２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（４−エチ ル−２，３−ジケト−１−ピにラジニ オ力ルポニルメトキシイｉ））アセト アミド）　−３−Ｃｌ−メチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セ フェム−４−カルボン酸　ジフェニル メチルエステル（シン異性体） ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−エチル−２，３−ジケト−１−ピペラジニオカ
ルボニルメトキシイミノ）酢！（ｊ昌、田区ｔ−ｂ−Ｓ
　＋つ＾憫　＋−ｖｙロ矛シばンストリアゾール３０ｑ
及び７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル１００■を乾燥酢酸エチル２０ｔ
ｒｄ！、に溶解するＯ氷冷し、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド４２キを加え、５°Ｃで１５時間攪拌する。析
出した尿素誘導体を除去し、酢酸エチル３０−を加え、
水、２．５幅冷塩酸、５−重炭酸ナトリウム水溶液、水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固す
る。残渣を和光ケ゛ルＣ−２００１Ｏｆで精製して目的
化合物４０■を得るＯ ＮＭＲ（８ＱＭＩ（ｚ、δ値、　ｐｐ（１１，ＣＤＣ７
り１：２　Ｃ３Ｉ（、ｔｒ　Ｊ＝６Ｈｚ　）　３．６　
（４Ｈ，ｌ１ｌ）　３．６７（２Ｈ，ｂｅ　）　３−８
　（３Ｈ，ｓ　）　４．０　（２Ｈ，ｍ　）４．３（２
Ｈ，ｂａ）５．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８）５・４０
　（ｌ　Ｔ（、ｂａ　）　５．９５　（ｌ　Ｈ，ｄ、　
ｄ、　Ｊ　＝　４．８Ｉ（ｚ＋　９．６　Ｈｚ　）　６
．８　（ｌ　Ｈ，ａ　）　６−８１　（ｌ　Ｈ，ａ　）
７．２０（２６Ｈ，ｂｓ）８．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９゜
６Ｈｚ）■Ｒ（ヌジョール）　：　３３００．３２００
．　＋ｑ７５ｃｍ　。

実施ドｌ　２　７−　（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２−（４−エチル−２，３−ジケト−１
−ピペラジニオカルボニ ルメトキシイミノ）アセトアミド〕− ３−（１−メチルテトラゾール−５− イルチオメチル）−３−セフェム−４ −カルボン酸（シン異性体）トリフル オル酢酸塩 ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）　−２−（４−エチル−２，３−ジケト−１−ピペラ
ジニオカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド）−３
−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（シン異性体）４０ηをアニソール０．５−に溶解す
る◎トリフルオル酢酸を水冷下に加え・５ＤＣで１時間
攪拌する。

この溶液をイソプロピルエーテル５Ｃ）ｄに加え、析出
する結晶を戸数し乾燥する０目的化合物１２■を得乙。

Ｎ　１１．４　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ　、δ値＋　ｐｐｍ　
）１．２０（３Ｈ，Ｌ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）３・５（４Ｈ
，ｍ）３＝７　（２Ｆ［、ｂｓ　）　４．０　（２Ｈ，
ｍ　）　３．８　（３Ｉｌ、　ｓ）４・３（２Ｈ，ｓ）
５・Ｏ（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝４４Ｈｚ　）５．４（２Ｔ（，
５）５−９（ｌＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ。

９．６Ｈｚ　）　６．８　（Ｉ　Ｉ（、８）実施例３ ７−（：２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−エチル−２，３−ジケト−＋−ヒヘラ
ジニオ力ルポニルメトキシイミノ）アセトアミドクー３
−クロａメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジケト−
１−ピペラジニオカルボニルメトキシイミノ）酢酸（シ
ン異性体）６ｏｏｑ及び７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル４１６Ｗｔ乾燥塩化メチレン２５−に溶解する＠−
２０°Ｃに冷却し、イリジン０．３２３ｄ′ｔ″加え、
次いでオ午シ塩化リン０．１２９ｄｅゆっくり滴下する
り反応液’ｒ−−２００Ｃで２０分間攪拌し、酢酸エチ
ル２００ゴ、冷２５％塩酸２ｏゴ中にそそぐ。有機層を
水洗し、水冷下５９！ｉ重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調
整し、水洗する０硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固
する口残渣を和光ゲルＣ−２００，１５Ｆで精製（展開
溶媒ベンゼン−酢酸エチル）して目的化合物２６０ｖを
得るＯＮＭ　Ｒ（８０ＭＨｚ、δ値、ｐｐｍ、ＣＤＣ１
３）１．２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｔ（ｚ　）３．５（６
Ｈ，ｍ）４．０（２Ｈ，ｍ　）　４・３５’　（２Ｈ，
ａ　）　５．０５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　４．８　）
ＩＺ　）　５．４５　（２Ｈ，１１＞　５．９５　（ｌ
　Ｈ，ｄ、ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ、　９．６Ｈ７）　ｂ、ｇ　（ｌ　Ｈ，
８）　６．９２　（Ｉ　Ｉ（、ａ　）　６・９６　（ｌ
　Ｈ，ｂｓ　）　７．３　（２５Ｈ，ｂｅ　）８．４５
　（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９．６　Ｈｚ　）ＩＲ（３Ｃ
ジ”Ｉ　”　）　：　３２００．１７７０　ｃｒｎ。

実施例４　７−Ｃ２−Ｃ２−トリチル了ミノチアゾール
ー４−イル）−２−（４−エチ ル−２，３−ジケト−１−ピペラジニ オカルボニルメトキシイミノ）アセト アミド）−３−（＋−メチルピリジニ ウム−４−イルチオメチル）−３−セ フェＡ−４−カルボン酸ジフェニルメ チルエステル（シン異性体）クロライ ド ７−Ｃ２７（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（４−エチル−２，３−ジケト−１−ピペラジ
ニオカルボニルメトキシイミノ）アセト了ミド〕−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（シン異性体）２５０■を乾燥テトラ
ヒドロフラン５ゴに溶解し、攪拌下にＮ−メゾルー４−
ピリドチオフ３フ 時間攪拌する０この溶液をエーテル１００−中に加ｆ　
１析出す７，塩を炉Ｗナス−との侑ルｈ酸エチルで洗浄
し・乾ルｔすして目的化合物２７０　＊９を得る□ Ｎ　Ｍ　Ｒ（８０ＢｌＨｙ、、δ　１直、ｐｐｍ、ＣＤ
Ｃｌ　）１＝２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）３．５（
６Ｈ，ｍ）４．０（２Ｈ，ｍ　）　４．３　（５Ｈ，ｂ
ａ　）　５．０５　（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　４．Ｂ　Ｔ
（ｚ、　）　５．３５　（２Ｈ，ａ　）　５−９　（ｌ
　Ｈ，ｄ、ｄ。

Ｊ　＝　４−８　Ｈｚ、　９．６　Ｈｚ　）　６．８（
ｌ　Ｈ，８）　６．６５（ｌＨ，’ｓ）７．３（２５Ｈ
，ａ）７−７（２Ｔ（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）８・４５（ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）８．７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝
７　Ｉ（ｚ　） ＩＲ（ヌジョール）　：　１７９０ｍ。

実施例５　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）　−２−（４−エチル−２，３−ジケト−１−ピペ
ラジニオカルボニ ルメトキシイミノ）アセトアミド〕− ３−（１−メチルピリジニウム−４− イルチオメチル）−３−セフェム−４ −カルボン酸（シン異性体））リフル オル酢酸塩 ７−　Ｃ２’−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）、−２−（４−エチル−２，３−ジケト−１−ピ
ペラジニオカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド）
−，３−（＋−メチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルクロリド（シン異ｆ４体’）２５０■をアニソ
ール１−に溶解し、トリフルオル酢酸５−を水冷下に加
え、５°Ｃで１時間攪拌する０これをイソプロピルエー
テル１００−中にそそぎ、析出した塩を戸数するロチト
ラヒドロフランで洗浄し、乾固して目的化合物１０８り
を得るＯ Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、δ値、　ｐｐｍ、　ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）１．１２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈ７）　３
．４　（４Ｈ，ｍ）３．５５　（２Ｈ，ｍ　）　３．９
　（２ｉ（、ｂｓ　）　４．１５　（３１（。

ｓ　）４．４５（２Ｉ（、ａ）５．１　（３Ｈ，ｂｓ　
）５．７ＣＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ　＝４．８Ｈｚ、　９．
６Ｈｚ　）　６−７５　（Ｉ　Ｈ，ｓ）ｇ、ｏε（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）８．６５（２Ｉ（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
　）９．４２　（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ　）実
施ｖ１１６　７−　Ｃ２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（ピにリジ ニオ力ルポニルメトキシイミノ）アセ トアミド、］−３−（５−メチル−１゜３．４−チアジ
アゾール−２−イルチ オメチル）−３−セフェム−４−カル ボン酸ジフェニルメチルエステル（シ ン異性体） ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（ピベリジニオ力ルポニルメトキシイミ／）酢酸（シ
ン異性体）ｌｌｏｍｙ、７−’γミノー３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルＩ０２■’ｔ”乾燥塩化メチレン１０−に溶解す
る。−２０°Ｃに冷却後、ピリジン０．０６５ｄ１に加
え、次いで同温度でオキシ塩化リン０．０２５ｄ？加え
る０同温度で３０分間攪拌後、酢酸エチル１ｏｏｔｎｔ
、水５０−中に、７−、イーイー　猾冷下ｒ）Ｈ２、Ｏ
ｆ□４馬１１咥、売値くち　ｌｏｇ間潜践する・有機層
を水洗したのも・５％皮炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７
ＶＣ保ち、水冷下１０分間攪拌する。有機層を水洗後ｆ
ｉｔｔ酸マグネシウムで乾燥する０減圧下濃縮乾固し、
和光ゲルＣ−２００１Ｏｆで絹製（展開溶媒ベンゼン−
酢酸エチル）して目的化合物ｌ０２１ｒ４を得る。

ＮＭ　Ｒ（８０ＭＨｚ、δ値、　ｐｐｍ、　ｃｏｃ７！
３）１．５（６Ｈ，ｂａ）２．６（３Ｈ，ｓ　）３．２
〜３．４（４Ｈ，ｂｓ　）　３．５５　（２Ｈ，ｓ　）
　４．２．４．５５　（２Ｈ。

ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１６　Ｈｚ　）　４，９２　（２Ｈ
，ｓ　）　５．００　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝５　Ｈｚ　）５．８５　（ｌ　Ｈ，ｄ、ｄ、
　Ｊ＝５　Ｈｚ。

’１．６Ｈｚ　）６−７８　（ＩＨ，ａ　）６．８５　
（ＩＨ，ｓ　）７．３　（２５Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）　：　３３００．１７７０Ｃｒｎ０
天施し・す°／　７−［２−（２−丁ミノチアゾールー
４−イル）−２−（ピペリジニオカル ボニルメトキシイミノ）アセトアミｐ３−３−（５−メ
チル−１，３，４−チ アジアゾール−２−イルチオメチル） −３−セフェム−４−カルボン酸（シ ン異性体）トリフルオル酢酸塩 ７−［２−（ｚ−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−）’−（ヒ−”：リジニオ力ルポニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（シン異性
体）２００１？ｒ’ｅアニソール０．３ｍｌに熔解し、
トリフルオル酸ｅ　Ｂ　ｍｔを水冷下に加える。同温度
で１時間攪拌後・イソプロピルエーテル１０〇−中にそ
そぎ、析出する塩’ｋＦ取し、エーテルで洗浄する・乾
固して目的化合物５３ｐ２を得る。

ＮＭ　Ｒ（８０ＭＨｚ、δ値、　ｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−
ｄ６　）ｌ＝５（６Ｈ，ｂｓ＋）２−６（３ｉｉ、ａ）
３，２〜３．４（４Ｔｒ、　ｂｓ　）　３．６　（２Ｈ
，ｓ　）　４，４　（２Ｈ，ＡＢｑ）Ａ−９（２Ｈ，ａ
　）５−０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４，８Ｈｚ　）５＝ｇ５
　（ｌ　ｔ（、ｄ、ｄ、　Ｊ＝４−８　Ｈｚ、　９．６
　Ｈｒ、　）　６，７（ｌ　Ｔ（、Ｆｌ　） 実施例８７−［２−（２−トリチル了ミノチアゾールー
４−イル）−２−（ビベ リジニオ力ルポニル〆トギシイミ／） 丁セトアミド〕−３−クロロメチル −３−セフェム−４−カルボン酸ジ フェニルメチルエステル（シン異性 体） 実施例３に準じて２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル’）−２−（ピペリジニオカルボニルメトキ
シイミノ）酢酸（シン異性体）と７−アミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルニステルトカラ合成した〇 【ＶＪＭ　ｎ　（８０ｈｕＩｚ、δ値、ｐｐｍ、　ＣＤ
Ｃｌ３　）１．６　（６Ｈ，ｂｓ　）　３−２〜３．５
　（４Ｈ，ｂ　）　３’、５　（２Ｈ，ｂｓ　）　４．
４５　（２Ｈ，ｓ　）　４．９５　（２Ｈ，ｓ　）５、
ＯＯ（ｌ　）１．　ｄ、　Ｊ　＝　４−８　ｔ（ｚ　）
　５．８５　（ｌ　Ｈ，ｄ、ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ、９Ｈｚ　）６４２（ＩＨ，ｓ　）６．
９２（ｌＨ，８）　７．３　（２６Ｈ，ｂｓ　）実施レ
リ９　７−［２−（２−）グチルアミ／チアゾール−４
−イル）＝２−（ピペリジ ニオカルボニルメトキシイミノ）アセ トアミド）−３−（＋−メチルピリジ ニウム−４−イルチオメチル）−３− セフェム−４−カルボン酸ジフェニル メチルエステルクロリド（シン異性体）実施し１］４に
皐じてＮ−メチル−４−ピリドチオン及び実施例８で得
られた７−［２−（２−）ＩＪチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ピペリジニオカルボニルメトキシイ
ミノ）アセトアミドクー３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カから合成したＯ ＮＭ　Ｂ　Ｃ８０ＭＨｚ、δ値、ｐｐｍ、　ｃｏｃｚ　
）１．５５　（６Ｈ，ｂａ　）　３．２〜３．５　（４
Ｈ，ｂｓ　）　３．５（２）１．　ｂＢ　’）　４．３
５　（５Ｈ，ｂａ　）　４．９５　（２Ｈ，ｇ　）５・
Ｏ（Ｉ　！（、ｄ、　Ｊ　＝　４・８　Ｈｚ　）　５．
７５　（ｌ　ｔ（、ｄ、ｄ。

Ｊ＝４．ｇＨ２，９Ｈｚ　）６．７６　（ｌ　Ｆｌ、　
８　）６．８５　（ＩＮ＊　ａ　）　７・２５　（２６
’Ｈ，ｂｓ　）　７゜７０．８．７５　（４Ｈ。

ＡＢ（１，Ｊ　＝　ｇ　）ｔｚ　） 実施例１０　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（ピペリジニオ カルボニルメトキシイミノ）アセト アミド］−３−（１−メチルピリジ ニウム−４−イルチオメチル）−３ −セフェム−４−カルボン酸（シン 異性体）トリフルオル酢酸塩 実施例９で得られた７　−［２−（２−）　ＩＪチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジニオカル
ボニルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３（１−メチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン岐ジフェニルメチルエステルクロリド（
シン異性体）よりアニソール、トリフルオル酢酸を用い
て実施例５に準じて合成した・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ・　次式０１ 〔式中、Ｒはアミノ基又は保護されたアミノ基、ＲはＣ
   ）（２，Ｏ、Ｓ又は基、Ｎ−Ｒ５（式中、Ｒは置換基を
   有していてもよい低級アルキル基又は水素原子である）
   ；Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルチオ基
   、低級アルコキシ基。 ビニル基又は基−ＣＨ２Ｙ　（式中、Ｙは水素原子。 ハロゲン原子、カルボキシル基、保護されたカルボキシ
   ル基、アシルオキシ基、Ｒ換基を有していてもよい複素
   環チオ基又は置換基を有していてもよいピリジニオ基で
   ある）　；　Ｒ’　はカルボキシル基又は保護されたカ
   ルボキシル基；ＸはＲ２又は０金それぞれ表わす］で示
   される化合物及びその医薬として軒容される塩。 ２・　シン異性体である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物◎ ト（１）次式（Ｉ［） Ｒ″ 〔式中　Ｒ３は水素原子、−ロゲン原子、低級アル中ル
   チオ基、低級アルコキシ基５ビニル基又は基−ＣＨ２Ｙ
   　（式中、Ｙは、水素原子、−ロゲン原子、カルボキシ
   ル基、保護されたカルボキシル基。 アシルオキシ基、置換基を有していてもよい複素環チオ
   基又は置換基を有していてもよいピリジニオ基テ６ル）
   　；　Ｒ’　はカルボキシル基又は保護されたカルボキ
   シル基をそれぞれ表わす〕で示される化合物もしくはそ
   のアミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩に、次
   式（ｌ［Ｉ）〔式中、Ｒ１はアミン基又は保護されたア
   ミノ基；Ｒ２はＣＨ２＋　０＋　８又は基ンＮ−Ｒ６（
   式中　ａｓは置換基を有していてもよい低級アル中ル基
   又は水素原子である）；ｘはＲ２又はＯをそれぞれ表わ
   す〕で示される化合物もしくはそのカルボキシル基にお
   ける反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめるか；又
   は （２）　次式ＱＶ） 〔式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’　及びＸは前記と同意義で
   あり・２は核性化合物の置換可能性の残基である〕で示
   される化合物又はその塩類に一般式Ｈ−Ｙ（式中Ｙは前
   記と同意義である）で示される化合物を反応せしめるか
   ；又は （３）　次式（■） 〔式中、Ｒ’、Ｒ３及びＲ４は齢記と同意義であり、Ｂ
   はカルボキシル基又はその反応性誘導体を表わす〕で示
   される化合物に一般式 （式中、Ｒ及びＸは前記と同意義である）で示される化
   合物を反応せしめることにより次式（Ｉ）〔式中、Ｒ，
   Ｒ，Ｒ，Ｒ及びＸは前記と同意義である〕で示される化
   合物又はその塩を得、次いで所要ならば ａ）カルボキシル保護基の除去、ｂ）アミノ保護基の除
   去及び／又はＣ）カルボキシル基及び／又はアミノ基の
   無毒性塩への転化又はカルボキシル基の代謝上不安定な
   無毒性エステルへの転化を行うことを特徴とする式（Ｉ
   ）の化合物又はその医薬として許容される塩の製造法０