JPS6023380A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ
メチル）グアニンは種々のヘルペスウィルス類に対する
本質的な抗ウィルス活性を有することが見い出された。

この化合物は。

９−（２−ｔニトロキシエトキシメチル）−グアニン〔
アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ　）　）のような現
在使用されている抗ヘルペス剤類に比べ著しく大きな抗
ウィルス活性を有する。

ｆＨｌ−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ
メチル）グアニンは強力な抗ヘルペス活性を有し、この
活性は相当するセラミ混合物あるいは（迎−鏡像異性体
より良好であり。

かつまた商業的に販売されている製品である９−（２−
ヒドロキシエトキシメチル）グアニンよりもはるかに強
力であることが見い出された。憶）−鏡像異性体のアシ
ル誘導体類もまた。相当するうセミ化合物あるいは（便
鏡像異性体のアシル誘導体よりも抗力がある。前記の（
旦−鏡像異性体のキラル中間体からの合成が提供される
。また処方上の特徴を有し。

動物や人において（旦）−異性体よりも更に高いおよび
／または長い細胞質半生存率（Ｐｌａｓｍａｈａｌｆ　
１ｉｖｅｓ）を与える前段階薬（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）で
ある相当するモノ−およびジーＯ−アシル誘導体類の合
成が提供される。

本発明は（８１−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プ
ロポキシメチル）グアニンおよびそのアシル誘導体に関
するものであり、これらは強力な抗ヘルペス剤である。

これらの化合物は式： （式中　Ｒ１は独立的に水素または−Ｐ　−（’）Ｒ’
０（りＲ５ １ または−ｃ　−Ｒ２（式中　Ｒ２は独立的に、直鎖また
は分枝鎖であることができ、飽和またはモノ−またはポ
リ不飽和であることができ。

かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、アミンまたはカル
ボキシル基を含有することができる炭素数１乃至２０の
アルキル（好ましくは炭素数１乃至１０のアルキル）、
フェニル。

ハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
）で置換されたフェニル、ピリジル、ピペリジル、フリ
ル、イミダゾリル、テトラヒドロフリル、チェニル、ア
ルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有するフェニルア
ルキル、アルコキシおよびアルキル両部分が１乃至４個
の炭素原子を有するアルコキシアルキル、または１乃至
４個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェノキ
シである。〕であるか、あるいは２つのＲ１基はともに
〇 一凸−であり；かっ式中Ｒ４およびＲ５は独立的に水素
；医薬的に使用し得ろ陽イオン（例えば、ナトリウム、
カリウム、アンモニウム。

Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換アンモニウム、マグネシウム／
２．カルシウム／２．またはアルミニウム／３）、１乃
至８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、
フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、１乃至４個
の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニル、ア
ルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有スるフェニルア
ルキル、リン酸塩またはビロリン酸塩である。）の化合
物として表わされる。

以下のものは好適なＲ２基の例であるニーＣＨ（ＣＨ３
）ＮＨ，、、−ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ（ＣＴ（、、０Ｈ
）ＮＩ（２゜−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ，−ＣＨ２０Ｈ，
−ＣＨ（ＮＴＩ２）ＣＩ（２ＣＯＯＴ（。

本発明はまた前記（旦）−鏡像異性体のキラル中間体か
らの合成に関する。（ｓ）　−９−（２。

３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）グアニンは
２，３−ジー０−ベンジル−Ｌ−グリセロール〔ウィッ
クバーブ（Ｗｉｃｋｖｅｒｇ）　。

Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、３ｃａｎｄ、、１２．　１１８７
（１９５８）　’）から出発し、これをパラホルムアル
デヒドおよび無水ＨＣＩ！を用いて０℃近くで処理して
相当するクロロメチルエーテルを生成せしめることによ
り製造することができる。クロロメチルエーテルは次い
で一般に１００℃以上の温度において、好ましくはキシ
レンのような大活性溶媒中でトリス（トリメチルシリル
）グアニンと反応させることができる。脱シリル化９例
えば熱ｎ−プロパツールによる脱シリル化を行なうとＲ
１がベンジルである式Ｉの化合物を得る。Ｒ１がベンジ
ルである式■の化合物をｐ−トルエンスルホン酸のよう
な強酸２当量の存在下で、好ましくはアルコール溶媒中
において接触水素化分解（炭素上水酸化パラジウムが好
ましい触媒である。）によって脱ベンジル化することに
より下記のように表わすことができる（ｓ＋　−９−（
２、ろ−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）グアニ
ンを得る。

脱ベンジル化はまた文献に既知の他の適当な方法によっ
ても行なうことができ、そのような方法の例としては１
例えばオシルビー（０ｇ１ｌｖｉｅ　）等、Ｃａｎ　、
、Ｊ　、Ｃｈｅｍ、（５０。

３００５（１９８２）またはマーチン等。

、Ｔ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２６．　７５９（１９８ろ
）に記載されているようなシクロヘキセンとアルコール
との混合物中におけるパラジウム触媒存在下での水素交
換反応（ｔｒａｎｓｔｅｒ　ｈｙｄ　−ｒｏｇｅｎａｔ
ｉｏｎ　）　、あるいは例えば上記のオシルビーに記載
されているような液体アンモニア中におけるナトリウム
での還元によるものなどがある。

式■の化合物のホスホリル化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙ　−
Ｉａｔｉｏｎ）は、不活性非プロトン溶媒中において、
多くの良く知られたホスホリル化剤のいずれかで処理す
ることによって行なうことができる。好ましいホスホリ
ル化剤は、リン酸トリエチル中の塩化ホスホリルおよび
アセトニトリル中のクロルリン酸ジフェニルである。

ホスホトリエステル保護基は水素化分解および／または
げん化により除去する。

式■の化合物の有益なアシル誘導体類はハロゲン化アシ
ル、活性化アシルエステル（例えば、ｐ−ニトロフェニ
ル）、酸無水物のような種々のアシル化剤のいずれかに
よるアシル化によって、あるいはＮ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミドまたはジエチルアゾジカルボキシ
レート／−トリフェニルホスフィンのような活性化剤の
存在下において所望の酸によって製造することができる
。反応は通常極性非プロトン溶媒、好ましくはジメチル
ホルムアミドまたはピリジン中で氷温ないし室温におい
て行なうが１反応アシル化剤が少ない場合は１００°ま
での温度を必要とすることができる。収率は混合溶媒を
用いることによって向上させることができ、ジメチルホ
ルムアミド−ピリジンは最も有用なものの１つである。

酸受容体としてトリエチルアミンを添加し、酸無水物、
特に無水コハク酸との反応を促進することができる。ア
シル基がアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシルなどの
親水基を含む場合、これらの基は好ましくはアシル化反
応中、カルボベンジルオキシ誘導体（アミノの場合）と
して、またはベンジルエーテル（ヒドロキシの場合）と
して、あるいはベンジルエステルまたは内部無水物（カ
ルボキシルの場合）として保護しなけれげならない。保
護基はすべて当業者に知られろ標準的な水素化条件によ
り除去される。

したがって１本発明はまた式ｌの化合物のための化学的
中間体に関連するものであり。

該中間体は式 〔式中　Ｒ１は独立的に水素またはベンジルまたは−１
３，−Ｒ２（式中　Ｒ２は独立的に直鎖または分枝鎖で
あることができ、飽和またはモノ−またはポリ不飽和で
あることができ。

かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、アミノまたはカル
ボキシル基を含有することができる炭素数１乃至２０の
アルキルである。）であり　Ｒ１が水素または−Ｃ−Ｒ
２である場合は、Ｒの各ヒドロキシおよびカルボキシ基
土の水素はベンジル基で置換され、かつＲ２の各アミノ
基の水素はカルボペンシルオキシ基で置換されるものと
する。〕の化合物である。

本発明の化合物は補乳類または鳥類または魚類における
抗ウィルス化合物として、抗−ヘルペスウィルス活性を
付与するのに効果的な投与レベルで使用することができ
ろ。代表的には、そのようなレベルは約１乃至約２００
η／す７日である。本化合物はまた他のウィルス類に対
しても有効であることができる。

本発明の化合物は一般に認められている製薬慣行に従い
、経口で９局所的に、あるいは注射により投与するため
に処方することができる。好適な経口服用形態は錠剤、
カプセル。

エリキシル剤または粉剤であり、一方例えばリン酸緩衝
液中または水中の溶液あるいは懸濁液は注射に好適であ
る。好適な局所用処方の例は、ゲル、軟膏、溶液または
懸濁液である。

実施例１ 幌）−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメ
チル）グアニンの合成 ２．３−ジーＯ−ベンジルーＬ−グリセロール５４．４
９　（２００ミリモル）、パラホルムアルデヒド６、　
ＯＯｇ（２００ミリモル）および酸化メチレン２００−
の混合液を強制的に攪拌し、同時にＨＣｌガスで５分間
迅速に泡立たせ、その後速度を落とした。４時間後。

混合液を水浴から取り出し、無水Ｎａ２５ｏ４で処理し
８口過した。減圧下（１０１１１以下か等しい）におい
ておだやかに加熱して９口液を濃縮し１次いで高真空下
で乾燥することにより、クロロメチル２，３−ジー０−
ペンシル−ｈ−グリセリルエーテル６１．５　、！ｉ’
　（９６％）を、朋黄色の油状物として得た（ＣＤＣ１
３におけるＮＭＲにより９３％以上の純度）。

グアニン２０．５ｇ（１３５ミリモル）、ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド１３５―、塩化トリメチルシ
リル２．　Ｏｍおよびトリエチルアミン０．４５−の混
合液を油浴中で１１５℃においてＮ２気流下で攪拌した
。６時間後、得られた溶液を、冷却し、減圧下で泡立ち
がもう見られなくなるまで濃縮した。

（高真空Ｑ、３ｍ、浴温は９０℃に上昇）。粘性を有す
る琥珀色の残余油を＋　Ｎ２気流下で除去し、すぐにキ
シレン１５０−で覆い、栓をした。

キシレン１５０．ｄ中の、このトリス（トリメチルシリ
ル）グアニン（１３５ミリモル）溶液を、キシレン５〇
−中のクロロメチル２゜３−ジー０−ベンジル−Ｌ−グ
リセリルエーテル溶液５３．５　ｇ（９３％純度に基づ
いた１５５ミリモル）を、３０分にわたって滴下しなか
ら油浴中Ｎ２気流下で約１１５°Ｃにおいて攪拌した。

この油浴を次いで１２５℃へ上昇させ、１２時間この温
度で維持した。冷却した溶液を高真空のもとで濃縮した
。粘性残余油は、ニープロパツール３００ｔＲ１で覆い
。

その混合液を還流攪拌した。数分の内に沈降が初まり、
透明な溶液を得た。１時間後、混合液を冷却した。沈殿
した固体を口紙上に集め、ニープロパツール、小量のア
セトン、さらにニープロパツール、最後にエーテルで連
続的に洗浄した。ニープロパツール酢酸からの再結晶は
、エーテルでの洗浄および風乾の後、融点１９８．５−
２００．５℃の朋黄色結晶である９−（２，３−０−ベ
ンジル−Ｌ−グリセル−１−イルオキシメチル）グアニ
ン２９、４　ｇ（５０％）を生じた。構造および純度は
ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）およびＴ　Ｔ、　Ｃ（９：
１ＣＨＣ１３−メタノール）により確証した。

前述の化合物１５．２２ｇ（３５ミリモル）ｐ−トルエ
ン−スルホン酸−水和物１３．ろＯｇ（７０ミリモル）
、炭素上の２０％水酸化パラジウム３．７５９およびメ
タノール１５０―の混合液をパー（ｐａｒｒ）の装置に
おいて水素（初期圧力４６　ｐｓｉｇ）と共に振った。

ＴＬＣによって完全な反応を示した２３時間後、混合液
を水７５−で希釈し、２．５　Ｎ　ＮａＯＨ（約２８−
）で、約ｐＨ７まで滴定した。混合液はそれから、減圧
（１００Ｍ以下）下で少量に濃縮した。水を全量約１１
０１ｄになるように濃縮液へ再び加えた。混合液は沸点
まで加熱し、５ｏｌｋａ　−Ｆｌｏｃ　によって口過し
、触媒を除去した。口紙ケークをさらに少量の沸騰水で
洗浄した。再び加熱した後９口液はゆっくり冷却させた
。結晶化した生成物を口紙上に集め、少量の冷水に次い
でエーテルおよびアセトンで洗浄した。この物質は、水
から再結晶化し、生成物を減圧乾燥器（１００Ｉｇ以下
）中で室温において乾燥し［８１−９−（２。

帥 ６−シヒドロキシー１−プロポキシメチル）グアニン−
水和物４．６４　ｇ（４９％）を白色結晶として得た。

融点２４４−２４５℃（部分的ニ分解）。物質はＴＩ、
Ｃ（８０：　２０　：２　、ＣＨＣ７？３−　ＭｅＯＨ
−Ｈ２Ｏ）　、および逆相分析ＨＰＴ、Ｃ（ファツトマ
ン（Ｗｈａｔｍａｎ　（’）Ｄ８−３　＋水において）
、および２００　ＭＴＴｚ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
　Ｋ　ヨリ均一であった。ＮＭＴＩ（ＤＭＳ（１−ｄ６
）δ：　３．２５−３．６　（ｍ、５　Ｈ，Ｃ１ｌ、。

ＣＨＣＨ□）、４．５５　（ｔ、　、Ｔ　＝６１−１２
．　Ｉ　Ｔ（。

ＣＨ２０Ｈ）、４．７７　（ｄ、　、Ｔ　＝５１−Ｔｚ
、　Ｉ　Ｈ。

ＣＨＯＨ）、５．３７　（Ｓ、２　Ｈ，Ｎ　ＣＨ２Ｏ）
。

６．５５（ｂｒｓ、２Ｈ，ＮＯ３）、７．８５（ｓ。

１Ｈ９ＣＩ−■）、１０，５８（ｂｒｓ、１■■。

Ｎ’Ｈ）。ＵＶ：λ””Ｘ（ｐＨ１）　２５５　ｎ、ｒ
ｎ（ε１３，６００）、２７５ＴｈｎＬ（ピーク前後。

Ｃ９，１７０）　；λｍａｘ　（ｐＨ７）　２５１　ｎ
ｍ　（Ｃ１３，８００）、２６ＢｎｒｎＣピ一ク前後、
ε。

９、６６０　）　；λｍａｘ　（ｐＨ１３）　２６４　
ｎ−ｎＬ（２０−１） Ｃ１１，０００）は、得られた構造を確証した。

以下に得られた旋光度を示す。

〔α〕。−十１５°、〔α］＝＋３．１°。

ζ４ 〔α〕フー＋４．８°　ＣＣ＝　２．０　、Ｄ、　Ｉ　
Ｎ　Ｎａ０Ｈ）分析：　（Ｃ，Ｈ１３Ｎ、　０４．　）
（、Ｑ　）に対する計算値−Ｃ，３９，５６；Ｈ，５，
５３：Ｎ、２５．６３実測値−Ｃ，３９，２２；Ｈ，５
，４１；Ｎ、　２５．４７（２０−２） 実施例２ （３）−９−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシ
メチル）グアニン 水和シタ（Ｓ）　−９−（２、３−ジヒドロキシ−１−
プロポキシメチル）グアニン５．３４９（２０ミリモル
）、無水酢酸４０ゴ（数日後に１００−に増やした）、
ピリジン４０．７１（数日後に８０−に増やした）およ
びジメチルホルムアミド１６０−の混合物を室温にて乾
燥管の下で計２０日間攪拌し２次いで真空濃縮する。残
渣を塩化メチレンろ０−と共に摩砕し、エーテル１００
−で希釈する。固型分を沢過器上に集め、エーテルで洗
い、ジオキサシー酢酸より再結晶させて表題の化合物を
得る。

実施例ろ （３）−９−（２，３−ジプロピオニロキシー１−プロ
ポキシメチル）グアニン ［８ｌ−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ
メチル）グアニン−水和物２０５　ｍ？（２１） （０７５ミリモル）、無水プロピオン酸１．５延、乾燥
ジメチルホルムアミド６−９および乾燥ピリジン１５艷
の混合物を乾燥管の下で室温において攪拌する。４日後
、混合物をエーテル２５ゴで希釈する。固型分をｒ過器
上に集め、エーテルで洗浄する。固型分はイソプロパツ
ールより再結晶させる。

実施例４ ＋８１−９−　（２−ヒドロキシ−６−オフタライルオ
キシ−１−プロポキシメチル）グアニン乾燥ジメチルホ
ルムアミド６ｍｌおよび乾燥ピリジン１．５ゴ中の（８
１−９−Ｃ２，６−シヒドロキシー１−プロポキシメチ
ル）グアニン−水利物４１０　”ｆ／　（１，５ミリモ
ル）の懸濁液を水浴中で冷却しながら乾燥管の下でジメ
チルホルムアミド１５−生塩化オクタノイル４８９ｍ９
（３，０ミリモル）の溶液を注射器で約５分間にわたっ
て滴下しながら攪拌する。

混合物を徐々に室温に暖め、２４時間後に高真空下で濃
縮する。残渣のオイルを９枚の（２２） １０００−μシリカゲル板上で調整用薄層クロマトグラ
フィーにより精製（５：　Ｉ　ＣＨ３Ｃ／’−メタノー
ル中で展開）する。生成物のバンドを単離し、結合し、
ジメチルホルムアミドで抽出する。

実施例５ ＋８ｌ−９−（２，３−ジオクタノイルオキシ−乾燥ジ
メチルホルムアミド４−および乾燥ピリジン１，４−中
の水和（却−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポ
キシメチル）グアニン２６７ｍｆ（１ミリモル）の懸濁
液を窒素気流下０℃において、ジメチルホルムアミド１
．６−生塩化オクタノイル０．６８−（６５０■、４ミ
リモル）を滴下しながら攪拌する。

混合物を徐々に室温に暖める。−晩生攪拌したのち、そ
れを真空濃縮する。残渣をシリカゲ゛ルカラム上でクロ
マトグラフにかげ（０〜５％のメタノールを含有する塩
化メチレンで勾配溶離）て固体を生ぜしぬ、これをクロ
ロ（２６） ホルムおよびエーテルで摩砕、洗浄し標題の化合物を得
る。

実施例６ ［８）−９−（２，３−ジベンゾイルオキシ−１−プロ
ポキシメチル）グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド４−および乾燥ピリジン１．
４−中の水利（句−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−
プロポキシメチル）グアニン（１ミリモル）の懸濁液を
窒素気流下。

水浴中においてジメチルホルムアミド１．６−中塩化ベ
ンゾイル（４ミリモル）の溶液を滴下しながら攪拌する
。混合物を徐々に室温に温める。−晩生攪拌したのち、
溶液を高真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフにかげる（　ＣＨ２Ｃ１２−メタノールで溶
離）。残渣をエーテルで１次いでクロロホルムで摩砕し
て標題の化合物を得る。

実施例７ （Ｓ）−９−［２，３−ビス（フェノキシアセトキシ）
−１−プロポキシメチルコグアニン（２４） 乾燥ジメチルホルムアミド４−および乾燥ピリジン１．
４−中の水和（ｓｌ−９−（２，３−ジヒドロキシ−１
−プロポキシメチル）グアニン２６７〜（１ミリモル）
の懸濁液を窒素気流下、水浴中において、ジメチルホル
ムアミド１．６−生塩化フェノキシアセチル０．５５ｍ
（６８２ｍｇ、４ミリモル）の溶液を滴下しながら攪拌
する。徐々に室温に暖めたのち。

混合物を一晩中攪拌し９次いで減圧蒸発せしめる。シリ
カゲルにおけるクロマトグラフィにかけて（塩化メチレ
ン−メタノールで溶離）固体を得、これをイソプロパツ
ールより再結晶させて標題の化合物を得る。

実施例８ （Ｓｌ−９−［：２．３−ビス（アシドアセトキシ）−
１−プロポキシメチル〕グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド（４０−）中の徨！−９−（
２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）グアニ
ン−水和物０．６６、！９（２，５ミリモル）およびト
リエチルアミン（２５） １、０５　ｄ　（７，５ミリモル）の氷で冷却された攪
拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド５−生塩化アシトア
セチル０．８４−（８，４ミリモル）の溶液を１０分間
にわたって滴下する。０℃において４５分間攪拌したの
ら、３０分間で室温に温め、７％炭酸水素ナトリウム溶
液（１５，ｄ）で急冷する。混合物を減圧下で蒸発乾固
し、残漬をジクロロメタン（３×５０−）で抽出する。

有機抽出物を冷水で洗浄し。

乾燥し、蒸発せしめて残渣とし、これを水性メタノール
のような適切な溶媒から再結晶させて純生成物とした。

実施例９ 智！−９−（２，３−ビス（Ｎ−カルボベンジルオキシ
グリシロキシ）−１−プロポキシ−メチルコグアニン 乾燥ジメチルホルムアミド４ゴ中Ｎ−カルボベンジルオ
キシグリシン１．６５　、！ｌｉ’の溶液に。

Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１、４８　
ｇを添加し、室温において１時間攪拌（２６） を続けると、その間にＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルエリ
アが沈殿する。反応混合物を次いで乾燥ジメチルホルム
アミド４−の懸濁液（穏やかに熱した後は大部分溶液状
）を入れた別のフラスコ中に直接沢過する。得られる混
合物を４−ジメチルアミノピリジンの数個の結晶で処理
し１次いで窒素気流下、室温において２１時間攪拌する
。混合物をｆ過し、ｒ液を減圧濃縮する。ゼラチン状の
残漬にアセトニトリルとの摩砕で得た結晶を播く。結晶
化が長い期間にわたって起こる。この物質を単離し、テ
トラヒドロフラン−水（６０：　４０）に溶解し、シリ
カゲル上で蒸発させ１次いで８０：２０：２クロロホル
ム−メタノール−水で溶離する。薄層クロマトグラフィ
ーによる純ジアシル化生成物を含む両分を結合させて標
題の化合物を得る。

実施例１０ 但１−９−（２，３−ジグリシルオキシ−１−（２７） 方法１： 実施例８の生成物（１，２３ｇ）を５０％水性エタノー
ル中において１０％のＰｄ／Ｃ（１，０，９）および１
．ＯＮ）（Ｃｆ（４−ｇ）の存在下で水素化（Ｈ２圧力
＝４０ＰＳｉ）する。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応が完了し
た（約１．５時間後）ことを確認したのち、触媒をｒ過
し水で良く洗浄する。生成物を結晶化させるため減圧下
で容積を減する。濾過し、水性エタノールから再結晶し
て標題の化合物を得る。

方法２： この物質は１ｓ）−９−（２，３−ジアジニルオキシ−
１−プロポキシメチル）グアニン（実施例１１）の合成
で述べるｆｓｌ　−９−（２。

３−ビス（Ｎ−カルボベンジルオキシグリシルオキシ）
−１−プロポキシメチル〕グアニンを水素化することに
より製造される。

実施例１１ （２）−９−（２，３−ジグリシルオキシ−１−（２８
） プロポキシメチル）グアニン 乾燥ピリジン（８０−）中、（却−９−（２゜６−シヒ
ドロキシー１−プロポキシメチル）グアニン０．５４９
　（２ミリモル）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ　Ｌ
−アラニン１．０２６ｇ（４，３ミリモル）、無水ｐ−
トルエンスルホン酸０．０４．！９．およびＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド１．７５５９　（５，
６ミリモル）の混合物を２４時間攪拌する。酢酸（１−
）を添加し、混合物をさらに１時間攪拌する。反応混合
物を沢過し、残漬をメタノールで洗浄する。Ｐ液を減圧
下で蒸発乾固し。

シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにかける（ＣＨ
２Ｃ１２／メタノール、９：１）。生成物を含む両分を
蒸発させ、水性エタノールから再結晶させて保護エステ
ルを得る。カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）基の除去は
。

ＨＣｌ２当量を０．５Ｎ溶液として含む５０％水性メタ
ノール（３００＠ｇ／　１．０　、！ｉ’保護エステル
）中にオイテ１００１０　Ｐｄ　／Ｃ（０，５、！７　
／１．０（２９） ｇ保護エステル）を使用して４０　ｐｓｉの水素で２時
間水素化することにより行なう。触媒はｒ遇し、水で洗
浄し、Ｐ液を減圧下で蒸発乾固する。水性エタノール中
から再結晶して標題の化合物を得る。

実施例１２ ［８）　−９−（２、ろ−ビス（６−カルボキシプロピ
ルオキシ）−１−プロポキシメチル〕グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド（７５ｍＪ）中。

ｆＳｋｇ−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメ
チル）グアニン（１，３７，９，５ミリモル）、無水コ
ハク酸２．０ｇ、無水トリエチルアミン２．８−の溶液
を油浴中で６０°において加熱する。反応が完了した（
２４時間）のち、混合物を冷却し、減圧下で蒸発乾固す
る。残渣を氷水（５０，ｄ）中に再び懸濁し。

２　Ｎ　−ＨＣｆで　ｐ）（を２に調節する。沈殿を沢
過し、氷水で十分に洗浄し、減圧乾燥する。

次いで沈殿をメタノールから再結晶させる。

（３０） 実施例１６ （８１−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ
メチル）グアニンサイクリック炭酸塩。

もしくは智）−９−（２−オキソ−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル−メトキシメチル）グアニンと命名される
化合物 乾燥ジメチルホルムアミド１１０１ＩＩ中の水利ｆ８１
−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル
）グアニン２６７ｍ？（１ミリモル）の溶液を８０℃に
おいてＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３００　ｍ
９　（１，８５ミリモル）を６時間にわたって徐々に添
加しながら攪拌する。この温度において一晩中攪拌した
のち、溶液を濃縮乾固する。残渣固体を水と共に摩砕し
、濾過器上に集め、アセトンで洗浄する。この物質は２
−メトキシエタノール−水から再結晶させることができ
る。

実施例１４ 生体外試験： 方法１：　初代ウサギ腎臓細胞の全面単層培（３１） 賽物に、試験化合物の連続希釈物を含む細胞維持培養液
を再び与え、６７℃で一晩培養された。おのおのの希釈
物の内、４つの培養物は、約１０　ＴｆｊＴ）、ｏＨ８
Ｖ−１を使ってチャレンジされ、他の４つの培養物は、
約１０ＴＣＩ　Ｄ５０　ＦＩ　Ｓ　Ｖ　−２を使ってチ
ャレンジされた。

２つの培養物は、毒性コントロールとして残された。培
養物は、３７℃で再び培養され。

５日および７日目でのウィルス誘発細胞病変について観
察された。最低有効濃度（μ９／−１）は、感染ウサギ
腎臓細胞培養物の内５０％において、ウィルス細胞病変
の発育が完全に抑制されるのに必要とされる抗ウィルス
化合物の濃度として示される。下に試験された抗ウィル
ス化合物を示す。

Ａ、　ｆｓ）−９−（２，５−ジヒドロキシ−１−プロ
ポキシメチル）グアニン Ｂ、（川−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキ
シメチル）グアニン Ｃ，ラセミ９−（２，３−ジヒドロキシ−１（６２） 一プロポキシメチル）−グアニン 結果： 最低有効濃度（μｇ殉） 生体外試験： 方法２：　ＭＲＣ−５の全面単層培養物は。

前に示したウィルスの５０−１００ブラツク形成単位と
共に、６７°Ｃで１時間培養された。

培養後、単層細胞に、２％メチルセルロースおよび前に
示した化学薬剤を含む細胞維持培養液が、再び与えられ
た。同じ培養物は、試験された化学薬剤各濃度と共に培
養された。

３７°Ｃで６日間さらに培養した後、単層は染色され、
形成されたウィルス・ブラック数を数えた。５０％（Ｅ
Ｄ５０）に、プラーク形成を減少させた。おのおのの化
学薬剤の濃度が決（ろ３） 定された。

ＥＤ５０　（μ９／−） 結　論 ＨＳ　Ｖ　−１感染に対する細胞培養物の防護に関して
、Ａは、Ｂよりも１０−２５培有効性を持ち、Ｃよりも
約２倍活性を持った。

実施例１５ 単純ヘルペスウィルス感染マウスに対する注２０９　Ｉ
ＣＲ／Ｈａ　マウスは、ス’ｙ−７−系統の単純ヘルペ
スウィルス１型（Ｉ（ＳＶ−１）　保存調製物を１０　
に希釈し、０．５７を腹腔内（ｉｐ）　に注射された。

このウィルスチャレンジは、約５０　ＬＤ５０−１００
　ＬＤ５０で、各動物に注射した。各動物は、化合物Ａ
、Ｂ、Ｃ。

または偽薬（生理食塩水、ｐＨ１１，５）の（３４） １２５μｇ、３１μ９．８μｇまたは２ｔｔ９　をそれ
ぞれ１０匹のグループにおいて皮下注射された。なお、
これは、ウィルス感染後直ちに開始され、４日間１日２
回続けた。化合物はすべてｐＨ１１，５の生理食塩水に
溶解された。マウスは、毎日同じ時間に１５日間観、察
され、死亡日は、おのおのの動物ごとに記録された。統
計解析〔参考文献：　Ｌ　Ｉ　ｄ　ｄ　ｅ　Ｉ　＋Ｆ、
　Ｄ、　Ｋ、　、チャレンジ実験における生存の評価値
、　Ｍｉｃｒｏｄｉｏｌ　、Ｒｅｖ、、４２．　２　”
ｙ　７（１９７８）］は、負の指数変換により変換され
た生存期間において行なわれた。

ｆ（ｔｌ＝　１−　（０，１）　”′ ここでｔは動物の生存日数 Ｔは試験の継続期間（１５日間） 連続補正は、毎日の観察状態を説明するために使用され
た。各グループの内で、試験期間の間中、生存したマウ
スは、試験の終了と一致させて、０９および１．０の値
を等しく配した。

（ろ５） 各グループあたりの平均生存期間は、下に示すように平
均補正変換生存期間（ａｖｅｒａｇｅｃｏｒｒｅｃｅｄ
　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ　５ｕｒｖｉｖａｌ　ｔｉｍ
ｅｓ　）（ｆｃ（ｔｌ）から計算された： ｉａｖｇ−［’ｒ／　ｌｏｇ　（０，１）、ｌｏｇ（１
−ｆｃｌ））］ 結果の要約は下の表に示される。

単純ヘルペスウィルス感染マウスに対する処置。

（３６） １２５　１２．５　４０　１０．７ ８　０．８　０　６．７３ ２　０．２　０　６．１３ １２５　１２．５　１０　７．５ ３１　３．１　１０　６．５５ Ｂ。

８　０．８　０　６．５３ ２０．２　０　６．０６ １２５　１２．５　２０　８．６ Ｃ，３１３，１０７２３ ８０，８０６，６３ ２０，２１０６，７’ １０００　１００　１０　７．８ アシクロビル　５００　５０　ｏ　Ｚ８（３７） １１５日間で決定。

２．薬剤Ａ、ＢおよびＣと同条件で試験。しかし、同時
ではない。

３　値は、偽薬処置動物の値と統計的に違いがない。（
Ｐは００５と等しいかそれより大きい。） １２、５　ｍｇ／　Ｋｇ／　ｄａｙでＡをマウスニ処置
スると、４０％の生存率を示し、生存期間は。

１０７日間であった。ＡのＢに対する相対的有効性は、
５．６であり統計的に意味を持つ。

ＡのＣに対する相対的有効性は、２．３であり。

統計的に意味を持たない。相対的有効性は。

平行線解析（ｐａｒａｌｌｅｌ　１ｉｎｅ　ａｎａｌｙ
ｓｉｓ　）　により計算された。

実施例１６ 単純ヘルペスウィルス感染マウスに対する。

経口処置 ２　Ｄ　＆　ＩＣＲ／　Ｔ−Ｉａ　マウスは、スクーラ
ー系統の単純ヘルペスウィルス１型（ＨＳに１）保存調
製物を１０　に希釈し、Ｑ、５ｍｇを腹腔（６８） 内（ｉｐ）に注射された。このウィルスチャレンジは、
約５０　ＬＤ５０−１００　Ｔ−Ｄ５ｏで、各動物に注
射した。各動物は、（８１−９−（２，３−ジヒドロキ
シ−１−プロポキシメチル）グアニンの２５０μ９．　
１２５ｔＪ９．　３１μｇ。

８μｇまたは２　ｌｔｇ；ラセミ９−（２，３−ジヒド
ロキシ−１−プロポキシメチル）グアニンの５００μ、
９，１２５μｇ、６１μ９．８μｇまたは２μｇ；また
は、偽薬（生理食塩水。

ｐＨ１１，５）を、それぞれ１０匹のグループにおいて
経口的胃管栄養法により処置された。

なおこれは、ウィルス感染後直ちに開始され。

７日間１日２回続けた。化合物はすべて。

ｐＨ１１，５の生理食塩水に溶解された。マウスｊ、−
１，、毎日同じ時間に１５日間観察され、死亡日は、お
のおのの動物ごとに記録された。

統計解析は、実施例１５に述べられたように行なわれた
。

腹腔内ＨＳ　Ｖ　−１感染マウスに対する経口（３９） ｉｓｌ−９−（２，ろ−２５０２５１０９，８グアニン
　３１　６、ｉ　ｏ７．５’ ８　０．８　０　７．２’ ラセミ９−（２，６−５００５０２０１０，７グア：′
　３１　ろ１０　７．６３ ８　０．８　０　６．８３ アシクロビル２　１０００　１００　６０　１１．４５
００　５０　２０　８・２ １２５　１２．５　Ｑ　６．６３ （４０） １、１５日間で決定。

２、上に示した２つの薬剤と同じ条件で試験。

しかし同時ではない。

３　値は、偽薬処置動物の値と統計的に違いがない。

（Ｐは、００５と等しいか、それより大きい。） 結　論 ２５または１２．５　ｍ９７　Ｋｇ　／　ｄａｙで使用
されたｆｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロ
ポキシメチル）グアニン、および５０ｍｆ／／Ｋｇ　／
　ｄａｙで使用されたうセミ９−（２，３−ジヒドロキ
シ−１−プロポキシメチル）グアニンが、平均生存期間
によって評価されたように、偽薬処置動物以上の意味あ
る防護効果を与えた。

実施例１７ 単純ヘルペスウィルス感染マウスに対する経２０　ｇＩ
　ＣＲ／Ｈａマウスは、スクーラー系（４１） 統の単純ヘルペスウィルス１型（Ｈ８Ｖ−１）保存調製
物を１０　Ｋ希釈し、０５ｍ１を腹腔内（ｉｐ）　に注
射された。このウィルスチャレンジは、約５０　Ｌ　Ｄ
５ｏで、マウスに注射した。

各動物は、［８）−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−
プロポキシメチル）グアニンの５００μ、９，１２５μ
ｇ、または８μｇ；　アシクロビルの５［］Ｄμ、！９
，１２５μｇ、３１μｇ、　または、８μｇ：　または
偽薬（生理食塩水、ｐＨ１１、５）を、それぞれ１０匹
のグループにおいて経口的胃管栄養法により、処置され
た。

なおこれは、ウィルス感染後直ちに開始され。

７日間１日２回続げた。化合物はすべてｐＨ１１，５の
生理食塩水に溶解された。マウスは。

毎日同じ時間に１５日間観察され、死亡日は。

おのおのの動物ごとに記録された。統計解析は、実施例
１５に述べられたように行なわれた。

（４２） 腹腔内ＨＳ　’Ｖ　−１感染マウスに対する経ロク゛”
”　５１　５．１　［３６，９ｂ５［１０５０２０８，
７ アシクロビル　１２５　１２．５　１０　７．６５１　
３．１　０　６．５ｂ ａ、１５日間で決定。

ｂ、値は偽薬処置動物の値と統計的に違いがない。

（Ｐは０．０５と等しいか、それより太きい。） （４３） 結論 （８）−９−Ｃ２，５−ジヒドロキシ−１−プロポキシ
メチル）グアニンおよびアシクロビルはどちらも、５０
および１２．５　ｍ９　／　Ｋｇ　／　ｄａｙで使用さ
れたものが、平均生存期間において評価されたように、
偽薬処置動物以上の意味ある防護効果を与えた。ｆｓ１
９−　（２，，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチ
ル）グアニンのアシクロビルに対する相対的有効性は。

２．８であり、これは、統計的に意味を持つ。

実施例２，５，６，７．および１３において上に記述し
た方法に次いで、おのおのの＋８）鏡像異性体および、
その対応する（Ｒ１鏡像異性体のラセミ混合物が調製さ
れた。

下の記述は、適切な物理データーを用いて。

共に調製した。ラセミ化合物基である。

９−（２，？；−ジアセトキシー１−プロポキシメチル
）グアニン（実施例２の化合物のラセミ化合物 わずかに灰色の粉末（収率６２％）、融点（４４） ２２２、５−２２４℃、構造および純度は。

ＮＭＲおよびＴＴ、Ｃ（９：　１．　ＣｕＣｌ２−Ｍｅ
ＯＨ）により確証した。

分析：Ｃ＋ｓＨ＋□Ｎ、０６に対する 計算値−Ｃ，４６，０１；Ｈ，５，０５；Ｎ、２０．６
４ 実測値−ｃ、　４５．６４　：　Ｈ，４，９７：Ｎ、２
０．３７ ９−（２，３ジオクタノイルオキシ−１−プロポキシメ
チル）グアニン（実施例５の化合１４５℃以上で軟化さ
れ、ＮＭＲおよびＴ　Ｌ　Ｃ（９：　１０Ｈ（Ｊ’３−
ＭｅＯＨ）により、良好な純度であることを示す、白色
個体（収率３９％） 分析＝９４％（Ｃ２Ｍ　Ｈ４１Ｈ５０ａ・Ｈ２０）→−
６％無機シリカゲルに対する 計算値−Ｃ９５３゜６９　：Ｈ，７，７５；Ｎ、　１２
．５３実測値−Ｃ，５３，７７；Ｈ，７，５９；Ｎ、　
１２．５２（４５） ９−（２，３−ジベンゾイルオキシ−１−プロポキシメ
チル）グアニン（実施例６の化合物のラセミ化合物） ７０°Ｃ以上で軟化する。塊状白色個体。構造および純
度は、ＮＭＲ，ＴＴ、Ｃ（９：　ＩＣＨＣｊ？３ＭｅＯ
Ｈ）および質量スペクトルによって確証された。

分析＝９０％（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５０６・２Ｈ，、Ｏ）→
−１０％無機シリカゲルに対する 計算値−Ｃ，４９，７７：Ｈ，４，５４；Ｎ、　１２．
６２実測値−Ｃ，４９，７６；Ｈ，４，５８；Ｎ、　１
２．５５９−（２，ろ−ビス（フェノキシアセトキシ）
−１−プロポキシメチルコグアニン（実施例７の化合物
のラセミ化合物） 融点９５−１００°Ｃの白色個体。この材量は、ＮＭＲ
およびＴＬＣ（９：　Ｉ　ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）によ
り良好な純度であることが判定された。

分析：　９３．６％（Ｃ２，Ｔ−１２５Ｎ、　０８・０
．７５Ｈ，、Ｏ）＋６．４％無機シリカゲルに対する（
４６） 計算値−ｃ、　５２．３１　：Ｈ，４，６５：Ｎ、　１
２．２０実測値−Ｃ，５２，５６；Ｈ＋　４．６６：Ｎ
、　１２．０５９−（２，５−ジヒドロキシ−１−プロ
ポキシメチル）グアニン環式炭酸塩、他の呼び名は、９
−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メ
トキシメチル）グアニン（実施例１３の化合物のラセミ
化合物）水から再結晶化する白色個体（収率４９％）は
融点２０８−２１１℃の白色結晶を与えた。

構造および純度は、ＮＭＲおよびＴ　Ｔ、　Ｃ（８０：
　２０　：　２　ＣＨＣｌ３−　ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）に
より確証された。

分析：　９６．５％（Ｃ＋ｏ　Ｈｕ　Ｎ５０５　・Ｈ２
Ｏ）　］−３，５％無機シリカゲルに対する 計算値−Ｃ，３８，７５；Ｈ，４，２２；Ｎ、　２２．
５９実測値−Ｃ，３９，０３；Ｈ，４，０２；Ｎ、　２
２．３１（４７） 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８４年６月６日■米国（ＵＳ）■６
１６９１０ ０発　明　者　リチャード・エル・トルマンアメリカ合
衆国０７０６０ニユージ ヤーシイ・ウオーレン・アッパ ー・ウオーレン・ウェイ２９ 手　続　補　正　書 昭和５９年８　月１４［コ 特許庁長官志賀　学　殿 １事件の表示昭和５９年　特許願第１２７７６６号２　
発明の名称　コラ 抗ウィルス剤 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４代理人 別紙のとおり、明細書１通を提出致しまず。

」二申：出願当初手書明細書を提出致しましたが、この
度タイプ印書明細書を提出致しますので御差替え願いま
す。

７５４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： または−Ｃ−Ｒ２（式中、Ｒ２は独立的に。 直鎖または分枝鎖であることができ、飽和またはモノ−
   またはポリ不飽和であることができ、かつ１またはそれ
   以上のヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシル基を含
   有することができる炭素数１乃至２０のアルキル、フェ
   ニル、ハロゲンで置換された）工二ル、炭素数１乃至４
   のアルキルで置換されたフェニル、ピリジル、ピペリジ
   ル。 フリル、イミダゾリル、テトラヒドロフリル、チェニル
   、アルキル部分が１乃至４個の炭素原子を有するフェニ
   ルアルキル、アルコキシおよびアルキル両部分が１乃至
   ４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル。 または１乃至４個の炭素原子を有するアルキルで置換さ
   れたフェノキシである。）であるか、あるいは２つのＲ
   １基はともに１ 一〇−であり；かつ９式中ＲおよびＲは独立的に水素：
   医薬的に使用し得る陽イオン、１乃至８個の炭素原子を
   有する直鎖または分枝鎖アルキル、フェニル、ハロゲン
   で置換されたフェニル、１乃至４個の炭素原子を有する
   アルキルで置換されたフェニル、アルキル部分が１乃至
   ４個の炭素原子を有スるフェニルアルキル、リン酸塩ま
   たはピロリン酸塩である。〕の化合物。 ２、Ｒ２がアミン基を含有する特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ６、Ｒ２がヒドロキシ基を含有する特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４、Ｒ２がカルボキシル基を含有する特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２，−ＣＨ２ＮＩ−Ｉ
   ２゜−ＣＨ（Ｃ’Ｈ，、０Ｈ）ＮＨ２，−（ＣＨ２）、
   、　Ｃ００Ｉ■、　−ＣＩ（、、ＯＨ。 または−ＣＨ（Ｎ１１．）　ＣＨ□Ｃ００Ｈである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｒ１がそれぞれ水素である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７　前記の医薬的に使用し得る陽イオンがナトリウム、
   カリウム、アンモニウムｓ　Ｃ１−Ｃ４アルキル置換ア
   ンモニウム、マグネシウム／２．カルシウム／２．また
   はアルミニウム／ろである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ｓ、ｆｓｌ　−９−（２、５−ジヒドロキシ−１−プロ
   ポキシメチル）グアニンの名称を有スる特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ９　億）−９−（２，３−ジベンジルオキシ−１−プロ
   ポキシメチル）グアニンまたは９−（２，３−ジー０−
   ベンジル−Ｌ−グリセル−１−イルオキシメチル）グア
   ニンのいずれかの名称を賽子る特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １０．２．３−ジーＯ−ベンジルーＬ−グリセ＝ ロールのクロロメチルエーテルをトリス（トリメチルシ
   リル）グアニンと反応すせ。 得られた化合物を脱シリル化することを特徴とするＲが
   ベンジルである特許請求の範囲第１項記載の化合物の製
   造方法。 １１、特許請求の範囲第１０項のジベンジル生成物を脱
   ベンジル化することを特徴とする（≦−９−（２，３−
   ジヒドロキシ−プロポキシメチル）グアニンの製造方法
   。 １２、脱ベンジル化を接触水素化分解によって行なう特
   許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３　接触水素化分解を強酸の存在下で行なう特許請求
   の範囲第１２項記載の方法。 １４、接触水素化分解をアルコール溶媒の存在下で行な
   う特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １５、脱ベンジル化を水素交換反応によって行なう特許
   請求の範囲第１１項記載の方法。 １６８　脱ベンジル化を液体アンモニア中におけるナト
   リウムでの還元によって行なう特許請求の範囲第１１項
   記載の方法。 １Ｚ　医薬的に使用し得る担体と組み合わせた抗ウイル
   ス的に有効な量の特許請求の範囲第１項の化合物を包含
   することを特徴とする組成物。 １８、特許請求の範囲第１項の化合物を抗−ヘルペスウ
   ィルス効果を付与するに有効な量投与することを特徴と
   する哺乳類または鳥類または魚類のヘルペスウィルス感
   染症の治療方法。 １９　式： 直鎖または分枝鎖であることができ、飽和またはモノ−
   またはポリ不飽和であることができ、かつ１またはそれ
   以上のヒドロキシ、アミノまたはカルボキシル基を含有
   することかできる炭素数１乃至２０のアルキルである。 ）であり　Ｒ１が水素または−Ｃ−Ｒ２である場合は、
   Ｒ２の各ヒドロキシおよびカルボキシ基土の水素はベン
   ジル基で置換され、かつＲ２の各アミノ基の水素はカル
   ボベンジロキシで置換されるものとする。〕の化合物。