JPS60239465A - アセメタシンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアセメタシンの製造方法に関する。

式■ ｔ のアセメタシンの製造方汁、はＩ）Ｅ−Ｏ５（ドイツ国
特許出願公開明副召）第３，２０６．８８５号に記載さ
れている。Ｌか１カから、この方法の工業的実施には問
題が娶る。

本発明において、一般式■ ｔ 式中、Ｒけアルカリ金属本１．＜はアルカリ土類金属ま
たけ基ＭＹ４を声わし７、 Ｍは♀累またはリンを表わし、そし７てＹけ水素、巨１
−もしくけ相異なる随時置換されていてもよいアルキル
、シクロアルキルまたはアリールを表わす、 のインドメタシンを、不活性有機溶媒またはその混合物
の存在下において一３０’Ｃ乃至＋７０’Ｃの温度範囲
内で、一般式■ Ｈαｌ　ＣＢｚ　Ｃ００−（？　（ＣＨｓ）ｓ　Φ動式
中、Ｈαｌヒ塩素、臭素またｄヨウ素を表わす、 のハロケ゛ノ酢酸、　ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　、−グチルと反
応させ、そして綬いて更に反応を一３０℃乃至＋１２０
°Ｃの温度範囲内で、偵酸及び／またはスルホン酸を用
いて行うことを特徴とするアセメタシンの新規製造方法
が見出された。

本発明による方法に殊にアセメタシンを製造する有利な
方法である。

本発明による方法のためのインドメタシンはそわ自体既
知のものである。

本発明による反応の第一工程は、一般に−３０乃至＋７
０℃、好ましくけ０乃至６０℃の温度範囲内で行わわる
。

スルホン酸は例えばメタンスルホン酸またけｐ−トルエ
ンスルホン酸であることができる。

勿論、１＊硫酸及びスルホン酸の混合物を用いることも
できる。

硫酸及び／またけスルホン酸を触媒量乃至はぼ等モル量
で用いることができる。１〜５０％のモル量を用いるこ
とが好ましい。

本発明による方法のための出発化合物（式■及びＩＩＩ
　）を一般にほぼ等モル帯で用いる。

本発明による反応け一摘する溶媒は有極性１つ非プロト
ン性溶媒、例えはクロロホルム、ソクロロメタン、トル
エン、アセトン、ブタン−２−オン及びメチルイソブチ
ルケトンである。開裂反応に対して酢酸を溶媒と［７て
用いることができる。好まし２い溶媒はアセトン、酢酸
及びトルエンである。

エステル生成に対ｌ、て殊に好１〜い溶媒はブタン−２
−オン、アセトン及びメチルイソブチルケトンである。

一般式■の化合物ｄ好ましくはカリウム、ナトリウム、
第四級アンモニウムフタケホスホニウム塩の型である。

オ発明による方法の好ま１い態様においては、第一・工
程を相間移ｅＭ媒（ｇｈｏ−ｓｇ　ｔｒａｒＬｓ、ｆｅ
ｒｃａｔａｌｙｓｔ　）の存在下において行う。本発明
しζよる方法に対して好ましい相間移動触媒はアンモニ
ウム塩及び／またはホスホニウム塩である。

殊に好まｌ、い相間移動触媒は次のものである：塩化ペ
ンツルトリエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアン
モニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化メ
チルトリオクチルアンモニウム、臭化テト？プラルホス
ホニウム及ＵＪ？ＡＢヘキサデシルトリブチルホスホニ
ウム。

本発明による方法ｉｉ′２段階において、或いは単−容
器法、即ち、中間生成物を単１６せずに行うととができ
る。本発明による方法は中間生成物を年齢・せずに行う
ことが殊Ｗ好ま１７い。

例えば本発明による反応を溶媒とし、てアセトン中で、
セして相間移動触媒（ＰＴＣ）として塩化ペンツルトリ
エチルアンモニウムの存在下において行う場合、木刀法
は吹の図によって表わすことができる： この説明においては、中間生成物を単縛・シてない。

アセメタシンのｔ　ｅｒ　ｔ、−ブチルエステルの単一
を望む場合には、酸の代りに水を加え、これによってエ
ステルが高純度及び９５％の収率で晶出する。

ｔｅｒｔ、−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸またけ
ギ酸によって選択的に開裂させ得ることは既知である〔
例えばティー・ダブリュー・グリ−ｙ　（Ｔ、　Ｆ、　
Ｇｒｅｅｎｅ　）著［有機合成Ｊｇオける保誇基Ｊ　（
ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　５ｙｎ−１ｈ、ｅｓｉｓ）、ウィリー−７７ド
・サンプ（Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ　）、ニューヨーク
（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）、１９８１年、１６８頁参照〕
。しかしながら、これらの試薬は比較的高価であり、工
業的規模で取シ扱う場合、安全対策を必要とする。高選
択率をもってアセメタシンを得るために、アセメタシン
のｔｅｒｔ、−ブチルエステルを開裂させる際に水性無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸または硫酸の使用は不適
当であることがわかった。ニスデルは安定（例えば５０
％硫酸中にて２５〜３０℃で）であるか、または開裂は
非選択的でを・る、即ち、生成物の６０％捷でか出発化
合物のインドメタシンである。

本発明に従えば、驚くべきことに、高収率及び高純度で
アセメタシンを得るために、アセメタシンのｔｅｒｔ、
−ブチルエステルを触媒量の濃硫酸またはスルホンＩ￥
２（９６〜９８％）で開裂させることができる。本発明
による方法は、殊に反応生成物を簡単に処理できる、即
ち、水を添加ｌて晶出させ、この結晶を戸別できると云
う利点を有している。

アセメタシンは医薬及び獣医薬において既知の抗炎症剤
である。

実施例１（アセメタシンのｔａｒｔ、−ブチルエステル
） インドメタシン５００ｆ及び炭酸カリウム７［１，Ｏｌ
をアセトン２８０　ｍｌ’中にて５６°Ｃで３０分間攪
拌した。この混合物を４０°ｃＶｒ冷却し、塩化ペンツ
ルトリエチルアンモニウム１．Ｏｆを加え、クロロ酢酸
ｔａｒｔ、−グチル２５．３ｔを３ｏ分間にわたって滴
下した。反応が終了するまで、攪拌を４０℃で続けた（
５〜６時間、薄層クロマトグラフィーによって監視した
）。反応終了後、混合物を２０℃に冷却シ５、水１１に
注いだ。固体分を吸引炉別し、水で十分に洗浄シフ、真
空下にて５０℃で乾燥した。

牧童：ｓ３．５ｆＡ−理論量の９６％ 融点：１００〜１０１°Ｇ ＨｐＬＣけよる細度：９８１９４．′。

実施例２（アセメタシン） トルエン８０ｍ／中の実施例１によるアセメタシンのｔ
ｅｒｔ、−ブチルエステル１０りを４５℃にてメタンス
ルホン酸０．４　ｍ７！で処理し、この混合物を上記温
匿で４時間攪拌した。史にメタンスルホン酸０２−を加
え、混合物を４５℃で更に４時間攪拌した。これを冷：
Ｍｌ＋−、、ｎ−ヘキサンを加えて生成物を沈殿させた
。固体分を吸引戸別し、水で洗浄し、乾燥し、更にトル
エン／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。

収量ニア９１＝理論量の８９７％。

実施例３（アセメタシン−却、−容器（ワン−ポット）
法） インドメタシン２５ｖ１炭酸カリウム１０１及びアセト
ン１９０ｍ／を５６°Ｃで６０分間攪拌した。

この混合物を４０℃に冷却し、塩化ペンツルトリエチル
アンモニウム０．５？を加え、クロロ酢酸ｔｅｒｔ、−
ブチ、ル１５．６ｆを１１歯下した。４０℃で５時間後
、反応が終了した（薄層クロマトグラフィーによって監
視ｌ、７た）。混合物を１０℃に冷却し、次に濃硫酸２
０−を、温度が２５℃を越え々いようにして面下した。

この混合物を２０〜２５℃で６時間攪拌しく薄層クロマ
トグラフィーによって監視した）、水約５００−を加え
、固体分を吸引戸別し、真伊下で乾燥し、そしてアセト
ン−水から再結晶させた。

へ 収量：２６７ｙ＝理論骨の９１．９％。

実施例４（アセメタシン） 実施例１によるアセメタシンのｔｅｒｔ、−プグ。

ルエステル１５０２を２０〜２５℃で氷酢酸９〇−に懸
濁させ、１１Ａ＋ｌｒＬ酸１．５ｍ〆を加えた。約５０
分後に透明な溶液を生じた。更に、３０分後、アセメタ
シンが晶出し始めた。開裂が終了するまで（薄層クロマ
トグラフィーによって１祝）、攪拌を合計６時［…Ｆ）
１けた。水ＩＤ０ｍ／！を加え、固体分を吸引戸別し５
、水で十分に洗浄（７、真空下にて５０°Ｃで乾燥した
。

収量：１３．２１（理論量の９５２％）。

実施例５（アセツタシン） ｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１，４ｆ　全酢酸５０ｍ１！
中の実施例１によるアセメタシンのｔｅｒｔ、−ブチル
エステル９．６２に加え、この混合物を１００°Ｃで４
〜５時間攪拌し、た。混合物を完治、に冷却した後、水
５　Ｄ　ｍｅを加えた。アセメタシンが沈殿し、これを
吸引戸別し２、アセトン／水から再結晶させた。

収量二８０２会純粋な生成物の理論量の９０６に。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｒけアルカリ金属もし２くけアルカリ土類金属ま
   たは基ＭＹ４を表わし、 Ｍは窒素またはリンを表わし、そして Ｙけ水素、同一もしくけ相異彦る随時置換されていても
   よいアルキル、シクロアルキルまたはアリールを表わす
   、 のインドメタシンを、不活性有機溶媒またはその混合物
   の存在１において一３０°Ｃ乃至＋７０　’Ｃ，の温度
   範囲内で、一般式 ％式％） 式中、Ｈａｔけ塩素、臭素またはヨウ素を表わす、 のハロｒノ酢酸ｔｅｒｔ、−ブチルと反応させ、そして
   続いて更に反応を一３０°Ｃ乃至＋１２０℃の゛温度範
   囲内で硫酸及び／またはスルホン酸を用いて行うことを
   特許とするアセメタシンの製造方法。 ２　反応を単一容器反応として行う特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３、反応を有機溶媒中で一目つ相聞移動触媒の存在下に
   おいで行う特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法
   。 ４、使用する相間移動触媒が塩化ペンツルトリニゲルア
   ンモニウムである特許請求の範囲第１〜５項のいすわか
   に記載の方法。 ５、アセメタシンのｔｅｒｔ、−ブチルエステルを中間
   生成物として単１し７、そし７てｂｙをその後に行う特
   許請求の範囲第１ｍ記載の方法。 ６、　アセメタシンを生成させるための開裂を氷酢酸ま
   たはアセトン或いぽこれらの溶媒混合物中の硫酸の触媒
   量乃至等モル量を用いて行う特許請求の範囲第１〜５項
   のいずれかに記載の方法。 Ｚ　スルホン酸による開裂を酢酸を営む溶媒または有機
   溶媒中で行う特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、　アセ７ぞシンを生成させる第二工程の開裂を触媒
   量から等モル量までのスルホン酸の存在下において、少
   々くとも１ｆ％のスルホン酸及びアセトン中で行う特許
   請求の範囲第７項記載の方法。