JPS6025953A - ｐ−オキシ安息香酸誘導体、その製造方法および過脂肪血症治療剤 - Google Patents

ｐ−オキシ安息香酸誘導体、その製造方法および過脂肪血症治療剤

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JPS6025953A
JPS6025953A JP59119735A JP11973584A JPS6025953A JP S6025953 A JPS6025953 A JP S6025953A JP 59119735 A JP59119735 A JP 59119735A JP 11973584 A JP11973584 A JP 11973584A JP S6025953 A JPS6025953 A JP S6025953A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は新規のｐ−オキシ安息香酸誘導体、その製造方
法および、この化合物全使用する過脂肪血症治療剤に関
するものである。
従来技術 過脂肪血症の薬物による治療には、主としてアリールオ
キシイソアルカン酸が用いられ、最も知られた活は成分
は２−　（４／−クロロフェノキシ）−２−メチル−プ
ロピオン酸エチル（クロフィブレートっである。しかし
、このクロフィブレートは治療効果が十分でない。
筐た、バラ位にエーテル化したある種の安息香酸は脂肪
減少性をもつことが知られている。グリセリン（西独国
特許第２４６０６８９号）およびＪ、３−ジヒドロキシ
アセトン（西独国公開特許第２７３５８５６号）のエー
テルから誘導された安息香酸が知られ又いる。
発明の概要 本発明は次式： ％式％（１） （式中のＲ１は水素原子、１〜４・個の炭素原子の１α
鎖また（グ分枝アルキル基、 ｎ　にｆｉｌ　−ま　プこは　２　。
Ｘｌ’ｌ−ＣＨ−または−０−および １１ ０ＨＯ Ｒは−ＯＨまたは−ＮＨＧＨ２ＣＯＯＨを示す）で表さ
れるｐ−オキシ安息香酸誘導体、またはその無毒製薬許
容塩を提供する。
詳細な説明 式（１）の安息香酸誘導体もまた脂肪減少効果をもつこ
とを見出した。既知の脂肪減少効果をもつ物質はグリセ
リンのエーテル誘導体またはジオキシアセトンのエーテ
ル化合物（グリセリンの酸化生成物）であるので、これ
らの物質はグリセリン構造の結果として、すなわち天然
のグリセリドに関連して有効であると結論されている。
従って、一定の方法で二価アルコール誘導体、すなわち
、グリコールまたはその酸化生成物の誘導体と置換した
ｐ−オキシ安息香酸またはその酸アミドのエーテル化合
物もまた脂肪減少効果を有することは、予想されていな
かった。
本発明の目的とする式（１）の化合物と等価のものは無
毒製薬許容塩である。代表的なこの種の塩に、例えは従
来の化学方法によって無毒製薬許容無機酸または有機酸
から生成される相当する酸伺加塩である。この種の酸付
加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミ
ノ酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導場れた塩、およ
び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステ
アリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロギシマレイン酸、フェニ
ル６４、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルフ
ァニル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸等の有機酸か
ら調製された塩である。
これら新規の脂肪減少活性化合物の調製全、既知の方法
で行うことができ、本発明では次のプロセスを用いる。
ａ）一般式： （式中のＲ１およびねば上記と同じ）で表される化合物
をアルカリでけん化し、カルボキシル基を鉱酸の添７Ｊ
ｌ］によって遊離し、晶出後、任意に塩基によって相当
する塩に転化する。
ｂ）一般式； （式中のＲ１およびｎは上記と同じ、２は保護基（例え
ばアセチル基うであり、Ｈａｌは／・ロゲン原°子（好
壕しくけ塩素原子）である）で表される化合物を、既知
の方法でグリシンナトリウムと反応させる。その際、保
設基全アルカリによって開裂し、鉱酸を添加してカルボ
キシル基を遊離し、晶出後、任意に塩基によって相当す
る塩に転化する。
リ　一般式： （式中のＲ１、ｎおよびＲ２は上記と同じ〕で表される
化合物をジメチルスルホキシドで前化し、酸化生成物を
晶出し、任意に塩基によって相当する塩に転化する。
本発明による化合物の合成に８装な出発物質を例えば次
のプロセスで調製することができる。
一般式： （式中のＲ１は上記と同じ、ｎは０またば１、およびＨ
ａｂは適当な／・ロゲン原子を示すって表されるグリニ
ヤール化合物とエビクロロヒドリンを反応させて、一般
式： （式中、ｎは１−１．たは２であるっで表される化合！
＋ｌ／Ｉヲ得る。これはアルカリアルコラードの存在で
、一般式； で表されるエポキシドに転化スる。
一般式（７）の化合物はアルカリの存在で４−ヒドロキ
シ安息香酸エステル、例えば４−ヒドロキシ安息香酸メ
チルと反応し、一般式： （式中のＲおよびｎＦｓ、式（１）と同じ、Ｒは適当な
アルキル残基金示すって表される化合物全形成する。
アルカリ注けん化、次いで鉱酸による酸性化によって、
一般式： で表される本発明の化合物を得る。
塩化アセチルを用いた転化は、一般式：％式％ で表される化合物を生成し、これを塩化チオニルによっ
て、一般式： ％式％ で表される酸クロリドに転化する。
一般式（１１つの酸クロリドをグリシンナトリウムと反
応させ、次いでアルカリ註けん化後・鉱酸で酸性化して
、一般式： ％式％（１２） （式中のＲ１およびｎは式（１）と同じうで表される化
合物を遊離する。
一般式（９）および（１２）の化合物にジメチルスルホ
キシド （式中のＲ１　、　ｎおよびＲ２は式（］）と同じ〕で
表されるケトンに転化する。
また、本発明は活性成分として一般式（１）の化合物ま
たはその無毒製薬許容塩、および無毒製薬許容キャリヤ
、例えば１ａまたはこれ以上の従来の製薬キャリヤおよ
び補助剤から成る組成物に関するものである。活性成分
は有効量（脂肪減少に有効な量〕で存在する。
本発明の化合物は経口投与が好ましい。通常、経口投与
量は体重約７０に９の捕乳動物に対して体重１　ｋｇに
対して１．、５　〜７０．０　ｍ９、好ましくは４〜８
０ｍｇである。しかし、薬に対する個体反応または調製
法、投与時間または間隔によって、情況に応じて上記投
与量からはずれる場合がある。従って、ある場合には上
記最小量以下で投与し、ある場合には上記上限を超える
こともできる。大量投与する場合、１日数回に分けるこ
とが望ましい。
活性成分は普通の形状、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠
として経口投与するようにつくることができる。本発明
の化合物の放出を薬剤適応１生に従って速めたり遅らせ
たりすることができる。
薬剤キャリヤ物質として、従来の物質、例えばラクトー
ス、サッカロース、マニトール、じゃがいも戯粉または
コーンスターチ、セルロース誘導体またはゼラチン、で
きればステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウムおよびポリエチレングリコールのような潤滑剤金添
加して、使用することができる。
好ましい投与形態はノ・−ドゼラチンの２部分カプセル
２よび密閉ソフトゼラチンのカプセルである。共圧力プ
セルは好１しくはラクトース、サッカロース、マニトー
ル、澱粉、例えばじゃがいも澱粉またはコーンスターチ
、微結晶セルロース、セルロース誘導体、ゼラチンまた
はよく拡散したケイ１ソ塩のような光てん剤と混合した
粒剤として活性成分を含み、任危に少量の潤滑剤を含む
。ソフト七うチンカプセルには、活性成分を適当な流醜
体、例えは植物油または流動性ボリエテレンダリコール
に溶解またはけん濁する。
以下、ｙｈ視例に八づき本発明を説明する。
実施例 失施例Ｊ １２。１５　、！７（　０．５０　ｇ原子つのマグネシ
ウムチップおよび！Ｊ）、７　ｇ（　０．５０モル〕の
４・−第三級ブチル塩化ベンジル’ｆｆ：　５　５　Ｑ
　ｍｌの乾燥エーテルに溶かして新しく調製したグリニ
ヤール溶液を、９２．５ｇ’（１，００モル〕のエビク
ロロヒドリンＩｔ６５ｍｚの乾燥エーテルに溶かしてあ
らかじめ冷却した溶液中に、温度が一４０°Ｃを超えな
いように、か＠まぜながら滴下する。添７１０’を完了
した後、冷却浴を除き、溶液を数時間室温に保持し、次
いで氷水および希塩酸を用いて加水分解する。エーテル
相を分離し、水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥す
る。
エーテルを除き、浴温度を８０°０まで上けて、揮発成
分全０．１ミリバール（１，，０２ｇ／ｃｍ２）−Ｔ：
注意シ゛′て除く。残渣’ｉ：２７０ｆｆＬ／ミニ２７
０ｆｆＬ／メタノール　、！ｉ’　（０，８０ｇ原子）
のナトリウムを２００−のメタノールに溶かして新しく
調製した溶液全室温で添力口する。３時間後、沈澱した
塩化ナトリウムを分離し、Ｆ液を真空濃縮し、残渣をエ
ーテル・に溶かして水で洗う。硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥後、溶媒を除き、油状残渣を真空蒸留する。沸点が７
９〜８１℃１０．１ミリバール（１，０２！１／Ｃｒｎ
　）の無色液金得る。
収率：　４０．０９　（８９チ〕 ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ）木：１．３３　８
　（９）　（Ｏ具、）８Ｇ１、．５．３〜２．０７　ｍ
　（２）　Ａｒ０Ｈ２（ＥＨ２２，２３〜３．１ａ　ｍ
　（５）　Ａｒｅａ２ＣＨ２６０ＭＨ２，化学シフトＵ
ＴＭｓ（δ−ｏ、ｏ）ｖｃ対ナス６９９ｍ示す。相対強
度はカッコで示す。
Ｓ−一重線、ｄ−二重線、ｔ＝三重線、ｑ−四重線。
４・０．０　＆　（０，１９６モル〕の４−　（４１’
−第三級ブチルフェニル）−１，２−エポキシブタンを
、８１．７　ｇ（０，２１４モル〕の４−ヒドロキシ安
息香酸メチルおよび１７０ゴのメタノールに溶かした］
、、３８　ｇの水酸化カリウムと共に６０時間力ロ熱還
°流する。次いで、溶液全真空濃縮し、残渣をエーテル
に溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウムおよび水で振とりす
る。硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、エーテルを真空除去
し、油状残渣をジイソプロピルエーテルから晶出する。
融点７７〜７８”Ｃの無色の結晶を得る。
収率：　４Ｌ３　、！ｉ’　（６２係〕”Ｈ−ＮＭＲス
ベクトルＣ０ＤＯＡＢ）’１、ａａ　ｓ　（９）　（Ｏ
Ｈ８）８０１．６．３〜２．２８　ｍ　（２）　Ａｒ０
Ｈ２ＣｉＨ２２゜４．７　ｄ　（１）　明 ２．６０〜３．０７　ｍ　（２，Ｉ　ＡｒＣＥＨ，ＣＨ
２３，７７〜４．．８８　ｍ および、３．９Ｏ８（リ　Ｃ秩−〇Ｈ２０Ｃ共８０ ６．７３〜８．２３　ｍ（８）芳香族 香酸 ３５．６９　（０，１０モル）の４．−Ｃ４−（４’−
ブチルフェニル）−２−ヒドロキシブトキシ）安息香酸
メチルを、１８−０９　（０，３２モル〕の水酸化カリ
ウムを１．２５ｒｎｌのエタノールに溶がした溶液中で
］、５時間加熱還流する。次いで、溶媒全真空除去し、
残渣を水に扉かし、エーテルで抽出し、水相を濃塩酸で
酸性にする。沈澱生成分を酢酸エチルに溶かし、イｊ機
相分水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒全真
空除去し、残渣を二回アセトニトリルがら晶出する。融
点が１４２〜１４８℃の無色の結晶を得る。
収量：　２３．６　、！ｉ’　（６９％）決定、３４２ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　ν（ＯＨ，ｌ　３６０
０〜２５０（１ｍ−”ν＜Ｇ＝ＯＪ　１６８０α−１ １Ｈ−ＮＭＲスペタトル（ＣＤ（Ｊ、）　：１．３０　
５（９）（Ｏ豆、）８Ｃ １．７３〜２．１．７　ｍ（２）ＡｒＣＨ２０Ｈ２２，
６３〜３．０３　ｍ（２）　ＡｒＣ）Ｉ２ＣＩ（。
３．８０〜４．２７　ｍｃ：３）　ＧＨＣＨ２０６，６
７〜８．２０　ｍ（］Ｏ）芳香族興 ＯＯＨ 実施例２ キシプロパン １２．１５　ｇ（０，５０ｊｊ原子〕のマグネシウムチ
ップおよび９２．５　！ｊ（０，５０モル）の１−ブロ
モ−４−エチルベンゼン’ｆ、（４Ｑ　Ｑ　ｍｌの乾燥
エーテル４目かして新しく調製したグリニヤール溶液全
、９２．５９　（１，００モル）のエビクロｏヒドリン
（Ｙ−１，ＯＱ　ｍｌの乾燥エーテルに溶かしてあらか
じめ冷却した溶液中に・温度が−４０”０全超えないよ
うに、かき−まぜながら滴下する。添加を完了した後、
溶液をゆっくり２０℃に加熱し、氷水と希塩酸を加えて
さらに３時間加水分解する。エーテル４目を分離し、２
回水で洗い、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。次いでエ
ーテルを除き、浴温を７０’Ｏ壕で上げて、揮発成分全
０．１ミリバー”　（１，０２ｇ／ｃｖｔＪ　Ｔ注意し
て除去する。残渣をＩ８５ηｌのメタノールに溶かして
、６．９０９　（０゜３０．９原子つのナトリウム全２
００１のメタノールに浴かして新しく調製した溶液を室
温で添力１１する。８時間後、沈澱した塩化ナトリウム
奮発離し、Ｆｆｌ’ｒ真空濃縮し、黄色の油状残渣は次
の反応Ｖ′ｒＣ和製しないで使用した。
イ１１収量：４・９゜：３ｇ　（ｅＯ％つ１Ｈ−Ｎ　Ｍ
　ＲスベタトルＣＣＤ（３β３）：１．２０　ｔ（３） ７．２Ｏ５（４）　芳香族 ４・９．０　ｇ（０，，３０モル９の粗３−　（４’−
エチルフェニル）−１，，２−エボキシグロバンを、４
８．６９（０，３２モル）の４−ヒドロキシ安息香酸メ
チルおよび０．９４９の水酸化カリウム１１３０ｍ／の
メタノールに溶かしたものと共に＋７時間加熱還流し、
さらに０．４０　ｇの水酸化カリウムを２０〜４０時間
後添加する。冷却した溶液を水に注ぎ、２回ジクロロメ
タンと共に振とうし、合わせた有機相全水で洗う。硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を真空除去し、固体残渣
をエタノールから晶出する。融点が１１８〜１１４１℃
の無色結晶を得る。
収量；４９゜７．９（５３係り １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣβ８）：１゜２０　ｔ
（３，）　０Ｈ２Ｃ見。
２．４０〜３．０３　ｍ（５）　２ＡｒＣＱ。
叩 ８．７７〜Ｉｊ（，４ＩＯｍおよび ３．８ｑ　５（６）Ｏ豆０Ｈ２ ０Ｇ！（８ ６，７７〜８．１８　ｍおにび ７．１３８（８）　芳香族 Ｃ；）　４＋　−［：　３−　（４，’−エチルフェニ
ル）−２−ヒる調製 ３１．４　ｊｊ　（０，１０モルつの４　［３−（４’
−エチルフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ〕安息
８削メチルを、１６．０ｇ（０，２９モル〕の水酸化カ
リウム’ｉ　１．７０　ｍｌのエタノールに浴かした溶
液中で８時間かきまぜながら加熱還流し、カリウム塩の
最終生成物を沈澱させる。冷却後、けん濁液全水に注入
し、得られた透明溶液を濃塩酸で酸化する。
沈澱した目的の生成物を吸引沢過し、数回水で洗浄し、
酢酸エチル／エタノールから晶出する。融点が］６８〜
］７０”０の無色の結晶を得る。
収量２３．６　ｇ（７９％〕 Ｇ□８Ｈ２ｏＯ，（３００，３） 分子量３００（質量分析計により決定うＩＲスペクトル
（ＫＢｒ）ｌ／　（０−Ｈ）３６００〜２４００Ｃｒｒ
Ｌ−１ν（Ｇ　、−Ｏ）　１６８０α−１ ’Ｈ−ＭＭＲスベタトル　（ｄ−アセトン／ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．１７　ｔ（３）　ＧＨ８ ２．３７〜３．０３　ｍ（４）２ＡｒＧＨ２８，９０〜
４．３０　ｍ（８）　叩叩２０６．８７〜８．１７　ｍ
および １．１７３（８）　芳香族 実施例１および２と同じ方法で、さらに一般式（９）の
化合物を調製し、融点と共に第１表にまとめる。完全を
期するため、さらに上記実施例を次表にまとめる。
第１表 ］　Ｈ１１５０〜ｉ５２　（ａ） ２　０Ｈ８］　１６８〜１．６９　（ｂ）：３　（３Ｈ
８０Ｈ２１１６８〜１７０　（Ｃ）４・　（ＯＨ８）２
０Ｈ］　１５４〜１５６　（ｄ）５　（ＯＨ３，１８（
３１，１８９〜１９０　（ａ１６Ｈ２７３〜７６　（ａ
１ ７　０Ｈ８０Ｈ２２１１１〜１１２　（ａ）８（ＣＨ８
）８Ｃ２１４１２〜１４３（ａ）Ｘ）　融点はコフラー
加熱段階顕微鏡によって決定し、修正しなかった。
ｘｘ）結晶（ａ）ニアセトニトリル （ｂ）：酢酸エチル （リ　：酢酸エチル／エタノール （Ｃ１）：　酢ｆｆエチル／アセトニトリル°実施例３ ンズアミド ３４．２　ｇ（０，１モル〕の４−　（４−（４’−第
三亜鉛を２４０　ｍｌの無水酢酸に溶かしたものｉ　１
５．８ｍ／　（０，２２モルつの塩化アセチルと混合す
る。３時間室温でかき１ぜた後、反応溶液を氷水に注入
する。沈澱した生成物をエーテルに溶かし、水で洗う。
硫酸ナトリウムで乾燥後、エーテルを真空除去し、無色
の結晶粗生成物を精製しないで次の反応に用いた。
粗収量：３７．４　ｇ（９７％〕 ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（（３Ｄ（Ｊ８）　：１゜ａｏ
　５（９）　（Ｏす、）８Ｃ ］、、８３〜２．８３　ｒｒ　Ａｒ　（３Ｈ２０Ｈ２お
よび２゜０７５（５）ＣＨ２Ｏ。
２．５０〜２．９３　ｍ（２）　Ａｒ　（３Ｈ，０Ｈ２
４、］、Ｏｄ（２）　０Ｈ２０ ５，２７ｍ（Ｌ）　Ｃｌ０ ６．７７〜８．２７　ｍ（８）　芳香族１０．７　幅広
　ｓ（］）　Ｃｏｏｎ ３７．４１９　（０，０９７モル）の粗４−　（４−（
４’−第三級ブチルフェニル）−２−アセトキシブトキ
シ０女息香酸および１−２　ｍｌ　（０，１６５モルつ
の塩化チオニルを２４０庸゛のトルエンに溶かして３．
５時間加熱還流する。次いで溶媒と過剰の塩化チオニル
を真空留去し、油状残渣を２５０ゴの乾燥ンオキサンに
溶かす。この溶液を、２９．５　ｊ；／　（、０，３９
モル）のグリシンおよび１５．６　ｆｌ　（０，３９モ
ル〕の水酸化す）　ＩＪウムｆｆ８５０ｍ１の水に溶か
した溶液に滴下して５〜７℃にてはげしくかきまぜる。
この後、室温にて８時間以上か＠まぜ続け、３０ｇの水
酸化ナトリウムを添加し、溶液全２時間５０”Ｃｆｒ、
で加熱する。冷却後、混合物を水で希釈し、濃塩酸で酸
性にする。沈澱した目的の生成物全酢酸エチルに取出し
、２回水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空
除去し、固体残渣をアセトニトリルから晶出する。融点
が１１２〜１ト１Ｃの無色の結晶を得る。
収量：　２６．０１１　（６７％〕 （３２８Ｈ２９Ｎｏ５（８９９，５） 分子量＋　３９９（質量分析計で決定〕ＩＲ，（ベタ）
ル（ＫＢｒ）：　ν（０−Ｈ）３６００〜２４００ｉ−
１ν＜Ｇ＝Ｏ）１７２０６Ｒ−１ ν（Ｎ−ＨＪ　３４００ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｄ６−アセト／　／　ｄ　６
−　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）１．８０　５（９）（（３Ｈ３）
３０ １．６７〜２．２０　ｍ（２）ＡｒＣＨ，（３Ｈ２２，
６０〜３．０３　ｍ（２）　Ａｒ０Ｈ２０Ｈ２８，７７
−４，２８ｍ（５＞　ｃ４Ｑ６ｎ％６．８３〜８．２３
　ｍ（１０）芳香族、　ＮＨ、（３００Ｈ−実施例３と
同じ方法で、さらに一般式（］２）の化合物を調製し融
点と共に第２表に示す。完全を期すため、第２表に実施
例３に記載した化合物を再度まとめる。
第２表 ９Ｈ］　１５２〜１５４　（ａｌ ｌｏ　０１４３１　１６８〜１７０　（ａ）１１　（３
Ｈ３０Ｈ２Ｊ、１７４．〜１７６　（Ｃ）１２　（ＯＨ
３）８Ｇ　Ｊ　１５３〜１５４．　（ｃｌ）１３Ｈ２９
８〜］　ＯＯ（ｂ１ １４０Ｈ３（ＥＨ２２１１７〜１．２０　（ｄ１１５　
（ＣＨ３）２０Ｈ２Ｊ２８〜１３ｏ（ｅ）１６　（ＣＨ
３）３（３２１１２〜１１Φ　（ｄｉネ結　晶　（ａ）
：　エタノール （ｂ）：　メタノール／水 （Ｃ）：　テトラヒドロフラン／酢酸エチル（ｄ）：　
アセトニトリル （ｅ）：　酢酸エチル 実施例４ １４．５　ｍ／　（０，２モル〕の無水ジメチルスルホ
キシド’１１８０ｍの乾燥ジクロロメタン中で−７０”
Ｃにてはげしくかきまぜながら、これに２１ｒｎｌの乾
燥ジクロロメタンに溶かした２　１１ｎｌ（０，１，５
モル〕のトリフルオロ酢酸無水物を滴刀口する。得られ
たけん濁液をさらに１０分間か＠まぜ次いで７８Ｔｎｌ
のジクロロメタンおよび１８ｍのジメチルスルホキシド
に溶かした３４．２９　（０，１０モルつの少−［４１
４’−ｉ三級ブチルフェニルノー２−ヒドロキシブトキ
シ〕安息香酸の溶液とゆっくり混合し、温度は一５０°
Ｃを超えないようにする。
３０分後、４２−のトリエチルアミンを注意して添加し
、反応混合物を冷却浴から除いてゆっくりと室温にする
。反応溶液を数回、水で洗浄した後・硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し溶媒を真空除去する。残渣を酢ｉ１イソプロ
ピル／クロロブタンから晶出する。融点が】４９〜１５
３°０の無色結晶を得る。
収量：］２．２．ｊ９（，３６％） Ｃ２１Ｈ２４０４（８４０゜４） 分子量：３４００は分析計で決定） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：　ｖ　（０−Ｈ）８６００
〜２５００ＣＴＬ−’ν（Ｃ−０）１７１０ＣＴＬ−１
（ケトン）１６７５ＧＡ　（カルホンｐ　） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ８）：１．３０５（
９）ＣＧザ、）８Ｃ ２゜９３５（４）Ｏ豆２Ｃす２ ４．５７５（２）ＣＨ２０ ６，７０〜８．２３　ｍ（８）　芳香族９．６０幅広５
（１）　Ｃｏｏｌ 実施例５ 片− ３５，７ｇ（０，１０モルつのＮ−カルボキシメチル−
４−［：　ｓ　−＜　４’−エチルフェニル）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕ベンズアミドおよび６３ｄ（０，
４５モルクのトリエチルアミン’ｉ　１００　ｒｎｌの
乾燥ジメチルスルホキシドに溶かしたものを水冷却しか
きまぜながら、４８゜Ｏｇ（０，３０モル〕のピリジン
−三酸化硫黄コンプレックス−滴ずつと混合する。透明
溶液を６時間室温に放置し、氷水に注入し・溶液を濃塩
酸で酸性にする。沈澱した油を酢酸エチルに溶かし、溶
液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。浴液を真空
除去し、酢酸エテル／アセトニトリルから残渣を晶出す
る。融点が１４＋　２〜】４５℃の無色の結晶を得る。
収量：　１７．０９　（４ｇ％〕 ０２ｏＨ２□Ｎｏ、　（８５５，８Ｊ 分子１３５５（質量分析計によって決定〕ＩＲスペクト
）Ｌ（ＫＢ’ｘ）　：　ν（０−Ｈ）　３６００〜２８
００ｃｍ−’１’　（Ｎ　−Ｈ）　３８００　ｃＴＬ−
１ｖ　（０＝Ｏ）　１７３ｏｃｎｌ−１ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｃ１６−アセトン）：１．２
３　ｔ（８Ｊ　Ｃ豆、ＣＨ２ ２，６３ｑ（２，１０Ｈ８Ｇ￥２ ８．９３８（２）　Ａｒ０Ｈ２Ｃ０ ４，１３ｄ（２）Ｃす、Ｎ ４．９７６（２）Ｃす、０ ６．８０〜８．２０　ｍおよび ７．２０５（９）　芳香族、　ＮＨ 実施例４および５と同じ方法で、さらに一般式１８の化
合物を調製し、第３表に融点と共にまとめた。完全を期
すために、第３表に再度、実施例４・および５に記載し
た化合物を示す。
第８表 １７Ｈ１０Ｈ１７６〜１８０　（ａ） １８０Ｉ（１０Ｈ１８２〜１８４　（（１）１９０Ｈ８
０Ｈ，］、　ＯＨ］、７７〜１７９　（ｅ１２０　（Ｏ
Ｈ８）８０１　０Ｈ１６３〜１６４　（ｂ）２１Ｈ２０
Ｈ１，５８（分解）（Ｃ） ２２　（ＯＨ８）２０Ｈ２０Ｈ１６０〜１６８　（ｂ）
２３　（ＯＨ８）８（３２０Ｈ１，４１９〜１５８　（
ｉ）２４　Ｈ］　ＮＨＧＨ２Ｃｏｏ）１１４ｆ）　〜１
４２　（１）１２５０ＨＩ　ＮＨＯＨ２０００Ｈ１５６
〜１５８　（８１２６０ＨＯＨＩ　ＮＨＯＨＣ０ＯＨ１
４２〜ｉ４５　（ｆ１８　２　２ ２７　ＣＯＨ２）８Ｇ　］　ＮＨＣＨ２Ｃ００Ｈ６９〜
７８　山）２８　Ｈ２ＮＨＯＨ，Ｃｏｏｌ　１ａ９〜１
４０　（１））２９　（ＯＨ８）２０Ｈ２ＮＨＯＨ，Ｊ
３００Ｈ１ａ３〜１８４　（ｇ１本結晶　（ａ）ニアセ
トニトリル／エタノール（ｂ）ニアセトニトリル （Ｃ）：イソプロパツール （ｄ）：テトラヒドロフラン／酢酸エチル（ｅ）：エタ
ノール／酢酸エチル （ｆ）ニアセトニトリル／酢酸エチル （ｇ）：酢酸エチル （ｈｌ　：クロロブタン （１）：クロロブタン／酢酸イングロビル°笑施例６ １００ＩのＮ−カルボキシメチル−４１−（２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブトキシ）ベンズアミドを、１６ｇ
のコーンスターチおよび６ｇのよく分散した二酸化ケイ
素とよく混合し、２ｇのステアリン酸、Ｇｇのアセチル
セルロースおよび６ｇのステアリンを７０ｆｆ＋／のイ
ソプロパツールに溶かした溶液を用いて湿らせ、造粒す
る。乾燥粗金ふるいに通し、１６ｇのコーンスターチ、
１６ｇのタルカンパウダーおよび２ｇのステアリン酸マ
グネシウムと混合した仮、１０００個の糖衣錠コアに圧
縮する。２ｇのラッカ、７．５ｇのアラビアゴム、ｏ、
’＋５ｇの着色剤、２ｇのコロイド状二酸化ケイ素、２
５ｇのタルカン３・よび５３゜８５　ｇのサッカローズ
のシロップで被覆した後、２６０１１１Ｉ７重量のビル
全乾燥後に得た。それぞれ１００ｇの活性成分金含有す
る。
°実施例７ ２５０　、！９の４−　（／）　−＜　４１’−第三級
ブチルフェニル）−オキシブトキシ〕安息香ｅ’ｅ：２
５ｏｇのポリエチレングリコールと混合し、１０００個
のソフトゼラチンカプセルに充てんする。それぞれ２５
０　ｍ９の活は成分を含む。
長期間の治療に使用されるクロフィブレートに対して、
本発明化合物の優位１午を、脂質減少効果′−によって
はつ＠すと示すことができる。
脂質減少効果を体重２００〜２２０Ｉの通常の餌を与え
た正當脂肪の雄つィスターラット］０匹の群に試験した
。
試験化合物’ｉ　０’、２５％寒天および０．８５％の
塩化”す）　ＩＪウムの水溶液に浴解し、経口投与した
。４日間４Ｘ１００１７１り／　ｋｇ投与した後、４．
時間食物を与えないで・しそうに穴をあけて出面させた
。
全コレステロール（ＴＣ）を酵素によって決定した（ン
ーデル・ジエーウ５、Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ、。
１．９８３８頁（１９８１，））。トリグリセリド（Ｔ
Ｇ）□の量分析を市販品の試験具（ベーリンガー／マン
ハイム〕によって、自動分析器（ホフマンーラ・ロシュ
／バゼル）で酵素を使用して行った（ワールフェルト０
ニー・ダブリュ、ベルグマイヤ＝Ｏエイチ・ニー「酵素
分析法」第３版、第■巻、ベルラダ・ヘミ−・プレス、
ワインノ飄イム、　１８７８（１９７４）参照つ。
脂質減少効果食、コントロールに対する全コレステロー
ルとトリグリセリドの減少率で示す。り１′□ロフイプ
レート値を比較のために示す。
第　４　光 試験物質全経口投与後、ラットの血清中のトリグリセリ
ド（ＴＧ、）と−コレステロール（Ｔｏ　ＪＣ鷹り」　
□減少率係 ＴＧ　ＴＯ クロフィブレー上　２９．２　±　１９．４　１４．５
　±　１２．０４５３゜８　±　１．２．２　２．７　
±　９．２５　’！０．６　±　１３．９　１５゜６　
±　１４．４７４６．３±２５．０　４嘩、５土２０．
２８　５２．１　±　１４．．３５５．８　±　１６．
５１１　３８．４　±　２１．４１．、ｓ　±　１４．
　、２１８　４．２．２　±　２１゜８　３０．８　±
　２２．２１５　’　５７．５　±　１１゜７　６．４
　±　１４．　、６１６　６９．０　±　１０．３　４
．８．７　±　９．２１７　４１．９　±　６．９　４
．０　±　１７．７　。
２０　５０．６　±　１１．５　２２．２　±　７．４
１２１　４６．０　±　９．８　２．１　±　２４．４
゜２．３　４８．９　±　２４．１　５８．８　＋　１
５．３Ｑ　５１．９　±　１２．０　８．４　±　」２
．Ｊ２６　４．４．１　±　１７．４　”２１．４　±
　１０．１２？　５２．　Ｊ　±　Ｊ２．０　２１．９
　±　１５．４２８　５０．５　±　１８．７　’１２
．９　±　３３．９ドイツ連邦共和国デーー　８１３３
フ エルダフイングフイヒテンヴ工 一り２ ＠発明者　ミカエル・シュリアツク ドイツ連邦共和国デー−８０００ミ ユンヘン８０ヨゼフスブルグシユ トラーセ４ ０発　明　者　クラウス・ザイベル ドイツ連邦共和国デー−８０３２グ レフエルフイングハベルシユト ラーセ９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　次式： （式中のＲ１は水素原子または１〜４個の炭素原子の直
    鎖または分枝アルキル基； ｎは１または２； Ｘは−ＯＨ−または−〇−；および Ｉ　Ｉ＋ ＯＨＯ Ｒ２は−ＯＨ捷たは−ＮＨＣＨ２０００Ｈを示す）で表
    されるｐ−オキシ安息香酸誘導体、甘たはその無毒製薬
    許容塩から成る化合物。 λ　Ｒ１が水素原子である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ８、Ｒ１がメチル基、エチル基、イングロビル基または
    第三級ブチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４、Ｎ−カルボキシメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
    −フェニルブトキシ）ベンズアミド。 −１，たはその無毒製薬許容塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ５、　４−　［４−（４％−第三級ブチルフェニル）−
    ２−オキソブトキシ〕安息香酸、またばその無毒製薬許
    容塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６　次式： （式中のＲ１は水素原子または１〜４個の炭素原子の直
    鎖または分枝アルキル基； ｎは１１）辷は２； 又は−〇Ｈ−または−〇−：　および ｌ　ｌｌ ＯＨＯ Ｒ２は−ＯＨまたは−ＮＨ（３Ｈ２（３００）（を示す
    〕で表されるｐ−オキシ安息香酸誘導体１才たはその無
    毒製薬許容塩から成る化合物を含有する過脂肪血症治療
    剤。 ７、ａ）次式： （式中のＲは水素原子、１〜４個の炭素原子の直鎖壕／
    ヒは分校アルキル基、ｎは］または２奮示す） で表される化合物をアルカリを用いてけん化し、鉱１亥
    ｋ　ＫＦ、刀１］シて六ルホ゛ギシル基を遊１ζ１１シ
    、ｂ）次式： （式中のＲおよびｎは前記と同じ、２は保強基、　Ｈａ
    ｄはハロゲン原子を示すうで表される化合物とグリシン
    ナトリウムと全反応させ、次いて保獲基をアルカＩＪ　
    ｆ＜用いて開裂し、鉱１役を添加してカルボキシル基を
    遊ＰＨＩ　Ｌ、またに Ｃ）次式： （式中の■（およびｎは前記と同じ、Ｒは一０Ｈｔ　グ
    こ　ば　−１寸ＨＣＨ２Ｃ００Ｈ全　示　す　）て表さ
    れる化合物音７メチルスルホキシドで酸化する ことよりなる次式： ％式％（１１ （式中のＲ’　、　Ｉ〕訃よひＲ２ｖ：Ｊ：前記と同じ
    、Ｘｌ：Ｊ−ＯＨ−寸たは−Ｃ−を示す〕 １１］ ○］１　０ で表されるｐ−オキシ安息香酸誘導体寸たはその無毒製
    薬許容塩から成る化合物の製造方法。 ＆　（ａ）、（ｂ）または（Ｃ１によって製造された化
    合物全品出し、次いで塩基によって無毒製薬許容塩に転
    化する特許請求の範囲第７項記載の製造方法。
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