JPS6027661B2 - グルタミンの誘導体 - Google Patents
グルタミンの誘導体Info
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- JPS6027661B2 JPS6027661B2 JP55159320A JP15932080A JPS6027661B2 JP S6027661 B2 JPS6027661 B2 JP S6027661B2 JP 55159320 A JP55159320 A JP 55159320A JP 15932080 A JP15932080 A JP 15932080A JP S6027661 B2 JPS6027661 B2 JP S6027661B2
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- mol
- group
- glutamine
- ethyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は免疫調節作用を有する新規なグルタミンの譲導
体に関するものである。
体に関するものである。
本発明者らは先にいくつかのグルタミン誘導体が免疫抑
制作用を有することを見出した（特開昭５５−３６４２
８特開昭５５−３６４５３および特開昭５５−３６４５
４号公報参照）が更に鋭意研究を重ねた結果新規なグル
タミン誘導体が免疫調節作用を有することを見出し、本
発明に到達した。
制作用を有することを見出した（特開昭５５−３６４２
８特開昭５５−３６４５３および特開昭５５−３６４５
４号公報参照）が更に鋭意研究を重ねた結果新規なグル
タミン誘導体が免疫調節作用を有することを見出し、本
発明に到達した。
すなわち、本発明の要旨は、一般式（１）〔式中、Ｒ１
、Ｒ２およびＺは同一又は異なる水素原子または低級ア
ルキル基を表わし、ＲＩまたはＲ２のうち少なくとも１
つは低級アルキル基を表わす。
、Ｒ２およびＺは同一又は異なる水素原子または低級ア
ルキル基を表わし、ＲＩまたはＲ２のうち少なくとも１
つは低級アルキル基を表わす。
〕で示されるグルタミンの誘導体、およびそれら無毒性
塩に存する。
塩に存する。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明において免疫調節作用とは、免疫抑制作用および
免疫増強作用（賭活、促進）の両面の作用を意味する。
免疫増強作用（賭活、促進）の両面の作用を意味する。
本発明に係わる化合物は、前記一般式（１）で示される
ものおよびそれらの無毒性塩である。このような化合物
としては、例えば一般式（０）〔式中、ＲＩおよびＲ２
は一般式（１）におけると同義とする。〕で示されるグ
ルタミン誘導体およびそれらの無毒性塩、および一般式
（ｍ）〔式中、ＲＩおよびＲ２は一般式（１）における
と同義とし、Ｙは低級アルキル基を表わす。
ものおよびそれらの無毒性塩である。このような化合物
としては、例えば一般式（０）〔式中、ＲＩおよびＲ２
は一般式（１）におけると同義とする。〕で示されるグ
ルタミン誘導体およびそれらの無毒性塩、および一般式
（ｍ）〔式中、ＲＩおよびＲ２は一般式（１）における
と同義とし、Ｙは低級アルキル基を表わす。
〕で示されるグルタミン誘導体およびそれらの無毒性塩
がある。
がある。
一般式（ｍ）において基Ｙのための低級アルキル基は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、メチル基
、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｉｓｏープロピル
基、ｓｅｃーブチル基、上ｅれーブチル基である。
〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、メチル基
、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｉｓｏープロピル
基、ｓｅｃーブチル基、上ｅれーブチル基である。
一般式（１）において、グルタミン部分はＬ−、ＤＬ−
およびＤ−体の何れでもよい。
およびＤ−体の何れでもよい。
一般式（１）で示されるグルタミン誘導体としては、例
えば以下に示すようなものが挙げられる。
えば以下に示すようなものが挙げられる。
Ｎ一４−（１−ヱトキシカルボニルーｎープロピル）フ
エニルーＬーグルタミンＮ一４一（１ーエトキシカルボ
ニル−１ーメチルーエチル）フエニルーＬ−グルタミン
Ｎ−４一（１ーエトキシカルボニルーエチル）フエニル
−Ｌーグルタミン Ｎ一４一（１ーカルポキシーｎープロピル）−フエニル
−Ｌーグルタミンなお、以上の構造式中では、簡便のた
めグルタミン酸残基を 「ＧＩｕ」と省略した。
エニルーＬーグルタミンＮ一４一（１ーエトキシカルボ
ニル−１ーメチルーエチル）フエニルーＬ−グルタミン
Ｎ−４一（１ーエトキシカルボニルーエチル）フエニル
−Ｌーグルタミン Ｎ一４一（１ーカルポキシーｎープロピル）−フエニル
−Ｌーグルタミンなお、以上の構造式中では、簡便のた
めグルタミン酸残基を 「ＧＩｕ」と省略した。
また、以下においては、簡便のためそれぞれの化合物を
頭記の番号で、例えば「化合物０１」というように示す
ことがある。
頭記の番号で、例えば「化合物０１」というように示す
ことがある。
これらのグルタミン誘導体の無毒性塩としては、例えば
ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、
アルカリ士類金属等の無機塩基との塩：プロカィソ、Ｎ
・Ｎ′−ジベンジルェチレンジアミン等の有機塩基との
塩：塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレィン酸塩、ギ酸
塩等の酸付加塩等の薬剤として許容され得る塩が挙げら
れる。
ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、
アルカリ士類金属等の無機塩基との塩：プロカィソ、Ｎ
・Ｎ′−ジベンジルェチレンジアミン等の有機塩基との
塩：塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレィン酸塩、ギ酸
塩等の酸付加塩等の薬剤として許容され得る塩が挙げら
れる。
以下に、本発明に係わる化合物の製造法について説明す
る。
る。
製造法の説明は、便宜のため、一般式（ｎ）で示される
化合物（以下「本発明のカルボン酸」という。）および
一般式（皿）で示される化合物（以下「本発明のェステ
ル」という。）に分けて行う。本発明のカルボン酸は種
々の合成法により製造することができる。
化合物（以下「本発明のカルボン酸」という。）および
一般式（皿）で示される化合物（以下「本発明のェステ
ル」という。）に分けて行う。本発明のカルボン酸は種
々の合成法により製造することができる。
例えば本発明のェステルより、通常のェステル加水分解
法によって容易に得ることができる。また本発明のェス
テルは。
法によって容易に得ることができる。また本発明のェス
テルは。
常法によって製造することができる。例えば本発明のェ
ステルはアミノ基を保護したグルタミン酸無水物を一般
式（Ｗ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは一般式（町）に
おけると同義とする。
ステルはアミノ基を保護したグルタミン酸無水物を一般
式（Ｗ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは一般式（町）に
おけると同義とする。
〕で示されるァニリン誘導体と反応させ、次いで反応生
成物よりアミノ基の保護基を除去することによって得る
ことができる。
成物よりアミノ基の保護基を除去することによって得る
ことができる。
また、本発明のェステルの製造法として例えばＱ−カル
ボキシル基およびＱ−アミノ基を保護されたグルタミン
酸を、活性化剤の存在下で一般式（Ｗ）で示されるアニ
リン議導体と反応させるか、Ｑーカルボン酸基およびＱ
−アミ／基を保護されたグルタミン酸のｙーカルボキシ
ル基の活性誘導体を前記アニリン誘導体と反応させ、次
いで、反応生成物よりアミノ基、カルボキシル基の保護
基を除去させることによって得ることができる。
ボキシル基およびＱ−アミノ基を保護されたグルタミン
酸を、活性化剤の存在下で一般式（Ｗ）で示されるアニ
リン議導体と反応させるか、Ｑーカルボン酸基およびＱ
−アミ／基を保護されたグルタミン酸のｙーカルボキシ
ル基の活性誘導体を前記アニリン誘導体と反応させ、次
いで、反応生成物よりアミノ基、カルボキシル基の保護
基を除去させることによって得ることができる。
活性化剤或いは、反応性誘導体として通常のべプチド合
成の際に使用し得るものを用いることができる。
成の際に使用し得るものを用いることができる。
例えばジシクロヘキシルカルポジィミド、カルボニルジ
ィミダゾール等の活性化剤、混合酸無水物、活性ェステ
ル等の反応性誘導体があげられる。アミノ基の保護基と
しては後に穏和な条件で除去しうる基で通常のべプチド
合成に使用される基、例えば臭化水素または接触還元で
除去しうるペンジルオキシカルボニル基、ヒドラジンで
除去しうるフタリル基、弱い酸性条件で除去し得るにｒ
ｔ−ブトキシカルポニル基、ホルミル基等が挙げられる
。
ィミダゾール等の活性化剤、混合酸無水物、活性ェステ
ル等の反応性誘導体があげられる。アミノ基の保護基と
しては後に穏和な条件で除去しうる基で通常のべプチド
合成に使用される基、例えば臭化水素または接触還元で
除去しうるペンジルオキシカルボニル基、ヒドラジンで
除去しうるフタリル基、弱い酸性条件で除去し得るにｒ
ｔ−ブトキシカルポニル基、ホルミル基等が挙げられる
。
カルボキシル基の保護基としては接触還元によって除去
されるペンジルおよびその誘導体のェステル、アルカリ
に安定で酸加水分解によって除去される第三ブチルーェ
ステル等が挙げられる。
されるペンジルおよびその誘導体のェステル、アルカリ
に安定で酸加水分解によって除去される第三ブチルーェ
ステル等が挙げられる。
Ｎ−４（１ーエトキシカルボニル一ｎープロピル）フェ
ニル−Ｌ−グルタミンの製造について合成法の例を下記
に示した。原料の前記一般式（Ｗ）で示されるアニリン
誘導体は種々の合成ルートにより合成する事が出来るが
、下記に合成ルートの例を示し参考に供する。
ニル−Ｌ−グルタミンの製造について合成法の例を下記
に示した。原料の前記一般式（Ｗ）で示されるアニリン
誘導体は種々の合成ルートにより合成する事が出来るが
、下記に合成ルートの例を示し参考に供する。
上記（１’法の原料となるジェチル２ーアルキルー２−
（４−ニトロフエニル）マロネートは、２−アルキルマ
ロネートをＮ・Ｎ一ジメチルホルムアミド中で強い塩基
例えば水素化ナトリウム等を作用させ、次にｐ−ハロニ
トロベンゼンを作用させて得ることができる。
（４−ニトロフエニル）マロネートは、２−アルキルマ
ロネートをＮ・Ｎ一ジメチルホルムアミド中で強い塩基
例えば水素化ナトリウム等を作用させ、次にｐ−ハロニ
トロベンゼンを作用させて得ることができる。
ェステルの加水分解は、水あるいはアルコール（メタノ
ール、エタノール等）あるいはそれらの混合溶媒中で水
酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等を作用させて
行うことができる。
ール、エタノール等）あるいはそれらの混合溶媒中で水
酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等を作用させて
行うことができる。
Ｑ−アルキルーニトロフェニル酢酸は、ジェチル２ーア
ルキルー２一（４−ニトロフヱニル）マロネートを過剰
の水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等と共に水
あるいはアルコール（メタノール、ヱタノ−ル等）ある
いはそれらの混合溶媒中で加熱することによって、ある
いは２−アルキルー２−（４ーニトロフェニル）マロン
酸を適当な溶媒例えばアルコール（メタノール、エタノ
ール等）、ベンゼン、トルェン中で塩酸、硫酸、ｐート
ルェンスルホン酸と加熱することによって得ることがで
きる。
ルキルー２一（４−ニトロフヱニル）マロネートを過剰
の水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等と共に水
あるいはアルコール（メタノール、ヱタノ−ル等）ある
いはそれらの混合溶媒中で加熱することによって、ある
いは２−アルキルー２−（４ーニトロフェニル）マロン
酸を適当な溶媒例えばアルコール（メタノール、エタノ
ール等）、ベンゼン、トルェン中で塩酸、硫酸、ｐート
ルェンスルホン酸と加熱することによって得ることがで
きる。
ェステル化は、塩酸、硫酸或は、ｐートルェンスルホン
酸の存在下エタノールと加熱することにより得ることが
できる。
酸の存在下エタノールと加熱することにより得ることが
できる。
ニトロ基の還元は、パラジウムまたはパラジウム黒を用
いて接触水添を行うか、又は鉄粉／ＮＡＣＩによる還元
等が適用される。
いて接触水添を行うか、又は鉄粉／ＮＡＣＩによる還元
等が適用される。
また、上記■法の原料となるエチル２−メチル一２ーニ
トロフエニルプロピオネートは、ニトロフェニル酢酸エ
チルをＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中強い塩基例えば
水素化ナトリウム等を作用させ、次いで過剰のョゥ化メ
チルを作用させて得ることができる。
トロフエニルプロピオネートは、ニトロフェニル酢酸エ
チルをＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中強い塩基例えば
水素化ナトリウム等を作用させ、次いで過剰のョゥ化メ
チルを作用させて得ることができる。
ニトロ基の還元はパラジウムまたはパラジウム黒を用い
た接触水添か、或いは鉄粉／ＮＡＣＩによる還元等が適
用される。
た接触水添か、或いは鉄粉／ＮＡＣＩによる還元等が適
用される。
これらの方法で得られた目的のグルタミン誘導体は、有
機化学の常法に従い、再結晶、イオン交換処理、クロマ
トグラフィー処理、活性炭処理等で精製することができ
る。
機化学の常法に従い、再結晶、イオン交換処理、クロマ
トグラフィー処理、活性炭処理等で精製することができ
る。
本発明の化合物は免疫反応に起因する各種疾患の治療お
よび予防に使用する免疫調節剤として有用である。
よび予防に使用する免疫調節剤として有用である。
本発明の化合物を含む免疫調節剤は、１種又は数種の本
発明の化合物だけから成っていてもよいが常法により補
助剤と共に、薬剤として許容されうる担体と混合して、
例えば経口投与の場合は錠剤、雛粒剤、粉剤、額粒剤、
カプセル剤、シロップ剤、非経口投与の場合は軟膏、塗
布剤、座剤、注射剤、その他の一般的医薬製剤の形態で
用いられる。
発明の化合物だけから成っていてもよいが常法により補
助剤と共に、薬剤として許容されうる担体と混合して、
例えば経口投与の場合は錠剤、雛粒剤、粉剤、額粒剤、
カプセル剤、シロップ剤、非経口投与の場合は軟膏、塗
布剤、座剤、注射剤、その他の一般的医薬製剤の形態で
用いられる。
その組成は、投与経路や投与計画等によって決定される
。
。
投与量は患者の年令、健康状態、体重、症状の程度、同
時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の
性質等により決定される。
時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の
性質等により決定される。
治療量は一般に、非経口投与で０．１〜１００のｏ／ｋ
９・日、経口投与で１〜１０物ｏ／ｋ９・日である。本
発明の化合物を含む免疫調節剤は例えば他の免疫抑制剤
、免疫促進剤等を含有することができ、またこれらと併
用することもできる。本発明の化合物は毒性も低く、免
疫調節剤として免疫反応に起因する各種疾患の治療及び
予防に有用である。
９・日、経口投与で１〜１０物ｏ／ｋ９・日である。本
発明の化合物を含む免疫調節剤は例えば他の免疫抑制剤
、免疫促進剤等を含有することができ、またこれらと併
用することもできる。本発明の化合物は毒性も低く、免
疫調節剤として免疫反応に起因する各種疾患の治療及び
予防に有用である。
本発明の化合物を含む免疫調節剤は、例えば下記の疾患
に用いられる。
に用いられる。
慢性関節リウマチ、全身性ェリトマテイーデス（ＳＬＥ
）コラゲン病等の自己免疫疾患、端息等のアレルギー性
疾患、癌、細菌感染症等の治療剤として用いることがで
きる。以下、実施例および参考例を挙げて、本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り
、以下の実施例により何等の限定も受けるものではない
。参考例 １ エチル２一 ４ーアミノフエニル −ｎ−フチレート５
０％水素化ナトリウム１１夕をｎーヘキサンにて洗浄後
、１００机のＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し氷
袷下縄拝する。
）コラゲン病等の自己免疫疾患、端息等のアレルギー性
疾患、癌、細菌感染症等の治療剤として用いることがで
きる。以下、実施例および参考例を挙げて、本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り
、以下の実施例により何等の限定も受けるものではない
。参考例 １ エチル２一 ４ーアミノフエニル −ｎ−フチレート５
０％水素化ナトリウム１１夕をｎーヘキサンにて洗浄後
、１００机のＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し氷
袷下縄拝する。
これにジェチルェチルマロネート３７．６夕（０．２モ
ル）を滴下し、水素の発生が止まるまで燈拝し、続いて
ｐ一クロルニトロベンゼン３１．５１夕（０．２モル）
を５０の【のＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした
溶液を滴下する。滴下後、油裕上１００ｑｏで９時間加
熱した後、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧溜去し
、残笹を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を５％塩酸
、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
酢酸エチルを減圧溜去し、孫査をベンゼン一ｎ−へキサ
ン（１対１）の溶媒系でシリカゲルクロマトグラフイー
を行いジエチル２ーエチルー２一（４ーニトロフエニル
）マロネート４８．６４夕（０．１５７モル）を得た（
収率７９％）。ジエチルー２−エチル−２一（４ーニト
ロフエニル）マロネート３７．１８夕（０．１２モル）
を１５０羽のエタノールに溶解し、３０．４１夕（０．
７６モル）の水酸化ナトリウムを１００泌の水に溶かし
た溶液を加え、３時間、油裕上で加熱還流した後、溶媒
を減圧溜去し、残査を水２００の【に溶解し３００の‘
のェーナルで抽出し、エーテル層を捨て水層を濃塩酸で
酸性にしてエーテル抽出し、エーテル層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを減圧
溜去し１７．２５夕（０．０８３モル）の２一（４ーニ
トロフエニル）ｎーブチリツクアシドを得た（収率６９
％）。１６．７１夕（０．０８モル）の２一（４−ニト
ロフエニル）一ｎーブチリツクアシドを２５０の‘のエ
タ／ールに溶解し、濃硫酸１５の‘を加え、３時間半油
裕上で加熱錠量流した後エタノールを織圧溜去し、飽和
重ソウ水で中和後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
ル）を滴下し、水素の発生が止まるまで燈拝し、続いて
ｐ一クロルニトロベンゼン３１．５１夕（０．２モル）
を５０の【のＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした
溶液を滴下する。滴下後、油裕上１００ｑｏで９時間加
熱した後、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧溜去し
、残笹を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を５％塩酸
、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
酢酸エチルを減圧溜去し、孫査をベンゼン一ｎ−へキサ
ン（１対１）の溶媒系でシリカゲルクロマトグラフイー
を行いジエチル２ーエチルー２一（４ーニトロフエニル
）マロネート４８．６４夕（０．１５７モル）を得た（
収率７９％）。ジエチルー２−エチル−２一（４ーニト
ロフエニル）マロネート３７．１８夕（０．１２モル）
を１５０羽のエタノールに溶解し、３０．４１夕（０．
７６モル）の水酸化ナトリウムを１００泌の水に溶かし
た溶液を加え、３時間、油裕上で加熱還流した後、溶媒
を減圧溜去し、残査を水２００の【に溶解し３００の‘
のェーナルで抽出し、エーテル層を捨て水層を濃塩酸で
酸性にしてエーテル抽出し、エーテル層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを減圧
溜去し１７．２５夕（０．０８３モル）の２一（４ーニ
トロフエニル）ｎーブチリツクアシドを得た（収率６９
％）。１６．７１夕（０．０８モル）の２一（４−ニト
ロフエニル）一ｎーブチリツクアシドを２５０の‘のエ
タ／ールに溶解し、濃硫酸１５の‘を加え、３時間半油
裕上で加熱錠量流した後エタノールを織圧溜去し、飽和
重ソウ水で中和後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
酢酸エチルを減圧溜去した後、ベンゼン−ｎ−へキサン
１対１の溶媒系でシリカゲルクロマトグラフィーを行い
、エチル２一（４−ニトロフエニル）−ｎーブチレート
９．１３夕（０．０３８５モル）を得た（収率４８％）
。９．１３夕（０．０紙５モル）のエチル２一（４ーニ
トロフエニル）一ｎープチレートを１５０叫のエタノー
ルに溶かし、パラジウム黒触媒で水素添加し７．５１夕
（０．０３６３モル）のエチル２−（４ーアミ／フェニ
ル）−ｎ−ブチレートを得た（収率９４％）。
１対１の溶媒系でシリカゲルクロマトグラフィーを行い
、エチル２一（４−ニトロフエニル）−ｎーブチレート
９．１３夕（０．０３８５モル）を得た（収率４８％）
。９．１３夕（０．０紙５モル）のエチル２一（４ーニ
トロフエニル）一ｎープチレートを１５０叫のエタノー
ルに溶かし、パラジウム黒触媒で水素添加し７．５１夕
（０．０３６３モル）のエチル２−（４ーアミ／フェニ
ル）−ｎ−ブチレートを得た（収率９４％）。
参考例 ２
エチル２一（４−アミノフエニル）プロピオネート参考
例１と同様にしてＰ−クロルニトロベンゼン２５．０夕
（０．１５９モル）とメチルマロン酸ジヱチル２９．０
８夕（０．１６７モル）から３５．２８夕（０．１１９
６モル）の２ーメチル−２一（４−ニトロフエニル）マ
ロン酸ジェチルを得（収率７５％）、これを参考例と同
様に加水分解、脱炭酸し、エタノール−硫酸によりェス
テル化し、パラジウム触媒で還元し、エチル２−（４ー
アミノフエニル）プロピオネート７．８６夕（０．０４
１モル）を得た（収率２６％）。
例１と同様にしてＰ−クロルニトロベンゼン２５．０夕
（０．１５９モル）とメチルマロン酸ジヱチル２９．０
８夕（０．１６７モル）から３５．２８夕（０．１１９
６モル）の２ーメチル−２一（４−ニトロフエニル）マ
ロン酸ジェチルを得（収率７５％）、これを参考例と同
様に加水分解、脱炭酸し、エタノール−硫酸によりェス
テル化し、パラジウム触媒で還元し、エチル２−（４ー
アミノフエニル）プロピオネート７．８６夕（０．０４
１モル）を得た（収率２６％）。
参考例 ３エチル２−（４−アミノフエニル）−２一メ
チルプロピオネート５０％水素化ナトリウム１０．５６
夕（０．２２モル相当）をｎーヘキサンにて洗浄後、Ｎ
・Ｎ一ジメチルホルムアミド１００の‘に懸濁し、氷冷
下縄拝する。
チルプロピオネート５０％水素化ナトリウム１０．５６
夕（０．２２モル相当）をｎーヘキサンにて洗浄後、Ｎ
・Ｎ一ジメチルホルムアミド１００の‘に懸濁し、氷冷
下縄拝する。
４ーニトロフェニル酢酸エチル２０．９夕（０．１モル
）を１００の‘のＮ・Ｎ一ジメチルホルムアミドに溶か
した溶液を滴下し、３０分間蝿拝する。
）を１００の‘のＮ・Ｎ一ジメチルホルムアミドに溶か
した溶液を滴下し、３０分間蝿拝する。
次いで、９ウ化メチル１３．７の【（０．２２モル）を
滴下し、氷袷下１時間、室温にて２時間燈枠する。Ｎ・
Ｎ一ジメチルホルムアミドを減圧溜去し、酢酸エチルで
抽出し、５％塩酸、飽和食塩水で洗浄後酢酸エチル層を
硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧溜去し、
２ーメチルー２−（４ーニトロフェニル）プロピオン酸
エチル２０．３３夕（０．０８６モル）を得た（収率８
６％）。得られたヱステル２０．３３夕を１２０泌のエ
タノールに溶かし０．３夕のパラジウム黒触媒で水素添
加した後、パラジウムを炉遇し、エタノールを減圧溜去
し、残査を５％塩酸に溶かし、酢酸エチルで洗浄した後
、水層を炭酸ソーダで中和し、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥する。
滴下し、氷袷下１時間、室温にて２時間燈枠する。Ｎ・
Ｎ一ジメチルホルムアミドを減圧溜去し、酢酸エチルで
抽出し、５％塩酸、飽和食塩水で洗浄後酢酸エチル層を
硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧溜去し、
２ーメチルー２−（４ーニトロフェニル）プロピオン酸
エチル２０．３３夕（０．０８６モル）を得た（収率８
６％）。得られたヱステル２０．３３夕を１２０泌のエ
タノールに溶かし０．３夕のパラジウム黒触媒で水素添
加した後、パラジウムを炉遇し、エタノールを減圧溜去
し、残査を５％塩酸に溶かし、酢酸エチルで洗浄した後
、水層を炭酸ソーダで中和し、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥する。
酢酸エチルを減圧溜去後、クロロホルムを溶媒としてシ
リカゲルクロマトグラフィーを行い、エチル２一（４ー
アミノフエニル）一２−メチルプロピオネート８．３１
夕（０．０４モル）を得た（収率４７％）。実施例 １ Ｎ−４−（１ーエトキシカルポニル一ｎ−プロピル）フ
エニルーＬーグルタミンテトラヒドロフラン１５０机上
にＮーカルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸−Ｑーベン
ジルェステル１３．２３夕（０．０３５７モル）とトリ
エチルアミン５の‘を加え、氷袷下燈拝し、クロル炭酸
ィソブチル４．７の‘を滴下し、氷袷下３０分、蝿辞す
る。
リカゲルクロマトグラフィーを行い、エチル２一（４ー
アミノフエニル）一２−メチルプロピオネート８．３１
夕（０．０４モル）を得た（収率４７％）。実施例 １ Ｎ−４−（１ーエトキシカルポニル一ｎ−プロピル）フ
エニルーＬーグルタミンテトラヒドロフラン１５０机上
にＮーカルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸−Ｑーベン
ジルェステル１３．２３夕（０．０３５７モル）とトリ
エチルアミン５の‘を加え、氷袷下燈拝し、クロル炭酸
ィソブチル４．７の‘を滴下し、氷袷下３０分、蝿辞す
る。
これに７．３８夕（０．０３５７モル）のエチル２一（
４ーアミノフエニル）ブチレートを１０机のテトラヒド
ロフランに溶かした溶液を滴下し、氷冷下１時間、室温
にて１斑時間縄拝する。テトラヒドロフランを減圧溜去
し、残査を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和重
ソウ水、５％塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧溜去し、務査を酢
酸エチル−ｎーヘキサンにて再結晶して中間体１２．９
９夕（０．０２３２モル）を得た（収率６５％）。中間
体１２．９９夕をエタノール２００の上に熔解し、パラ
ジウム黒０．３夕を加え、水素添加した後、パラジウム
を炉過し、エタノールを減圧溜去し、残査をエタノール
一水から再結晶化して、Ｎ−４−（１−エトキシカルボ
ニルーｎ−プロピル）フエニル−Ｌ−グルタミン４．５
９夕（０．０１３６モル）を得た（収率聡％）。
４ーアミノフエニル）ブチレートを１０机のテトラヒド
ロフランに溶かした溶液を滴下し、氷冷下１時間、室温
にて１斑時間縄拝する。テトラヒドロフランを減圧溜去
し、残査を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和重
ソウ水、５％塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧溜去し、務査を酢
酸エチル−ｎーヘキサンにて再結晶して中間体１２．９
９夕（０．０２３２モル）を得た（収率６５％）。中間
体１２．９９夕をエタノール２００の上に熔解し、パラ
ジウム黒０．３夕を加え、水素添加した後、パラジウム
を炉過し、エタノールを減圧溜去し、残査をエタノール
一水から再結晶化して、Ｎ−４−（１−エトキシカルボ
ニルーｎ−プロピル）フエニル−Ｌ−グルタミン４．５
９夕（０．０１３６モル）を得た（収率聡％）。
融点 １５６．８〜１５７．０００
元素分析 Ｃ，７日２４Ｎ２０５として
Ｃ日Ｎ
計算値 ６０．７０７．１９８．３３
分析値 ６０．４２７．０７８．４５
〔Ｑ〕客。
＝十２５．ぴ（が一日ＣＩ）１ｒスピクトル（ＫＢｒ）
を第１図に示した。
を第１図に示した。
ｎｍｒスペクトル（ＣＦ３ＣＯＯＨ）を第２図に示した
。実施例 ２ Ｎ一４一（１−エトキシカルボニル−１ーメチルーエチ
ル）フエニルーＬーグルタミン実施例１と同様にして、
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸−Ｑ−ペンジ
ルェステル５．９１夕（０．０１５９モル）とエチル２
ーメチル−２一（４ーアミノフエニル）プロピオネート
３．３夕（０．０１５９モル）から中間体４．８４２（
０．００８６モル）を得（収率５４％）、これを実施例
１と同様にパラジウム黒触媒で水素添加することにより
、Ｎ−４−（１ーエトキシカルボニル一１ーメチル−エ
チル）フエニルーＬ−グルタミン１．０５９（０．００
３１モル）を得た（収率３６％）。
。実施例 ２ Ｎ一４一（１−エトキシカルボニル−１ーメチルーエチ
ル）フエニルーＬーグルタミン実施例１と同様にして、
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸−Ｑ−ペンジ
ルェステル５．９１夕（０．０１５９モル）とエチル２
ーメチル−２一（４ーアミノフエニル）プロピオネート
３．３夕（０．０１５９モル）から中間体４．８４２（
０．００８６モル）を得（収率５４％）、これを実施例
１と同様にパラジウム黒触媒で水素添加することにより
、Ｎ−４−（１ーエトキシカルボニル一１ーメチル−エ
チル）フエニルーＬ−グルタミン１．０５９（０．００
３１モル）を得た（収率３６％）。
融点 １４６．６〜１４８．５０
元素分析 Ｃ，７日２４Ｎ２０５として
Ｃ日Ｎ
計算値 ６０．７０７．１９８．３３
分析値 ６０．４０６．６０８．５９
１ｒスペクトル（ＫＢｒ）を第３図に示した。
実施例 ３Ｎ一４−（１ーエトキシカルボニルエチル）
フエニルーＬーグノレタミン実施例１と同様にしてＮ−
カルボベンゾキシーＬ−グルタミン酸−Ｑ−ペンジルェ
ステル７．１３夕（０．０１９２モル）とエチル２一（
４−アミノフエニル）プロピオネート塩酸塩４．４夕（
０．０１班モル）から中間体７．８８９（０．０１４４
モル）を得た（収率７５％）。
フエニルーＬーグノレタミン実施例１と同様にしてＮ−
カルボベンゾキシーＬ−グルタミン酸−Ｑ−ペンジルェ
ステル７．１３夕（０．０１９２モル）とエチル２一（
４−アミノフエニル）プロピオネート塩酸塩４．４夕（
０．０１班モル）から中間体７．８８９（０．０１４４
モル）を得た（収率７５％）。
これを実施例１と同様にパラジウム黒触媒で水素添加す
ることによりＮ−４一（１ーェトキシカルボニルエチル
）フエニルーＬーグルタミン２．７夕（０．００８４モ
ル）を得た（収率４４％）。融点 １５７．４〜１５７
．９０元素分析 Ｃ，』２２Ｎ２０５として Ｃ日Ｎ 計算値 ５９．６２６．略８．６９ 分析値 ５９．３１６．８６８．５７ １ｒスペクトル（ＫＢｒ）を第４図に示した。
ることによりＮ−４一（１ーェトキシカルボニルエチル
）フエニルーＬーグルタミン２．７夕（０．００８４モ
ル）を得た（収率４４％）。融点 １５７．４〜１５７
．９０元素分析 Ｃ，』２２Ｎ２０５として Ｃ日Ｎ 計算値 ５９．６２６．略８．６９ 分析値 ５９．３１６．８６８．５７ １ｒスペクトル（ＫＢｒ）を第４図に示した。
〔ｏ〕を。＝十２７．９ｏ（州一日ＣＩ）実施例 ４
Ｎ一４−（１ーカルボキシーｎープロピル）フエニル−
ＬーグルタミンＮ−４一（１ーエトキシカルボニル一ｎ
ープロピル）フエニルーＬ−グルタミン１．路夕（０．
００５モル）をメタノール１０舷に懸濁し、水酸化ナト
リウム０．４２夕を水２０の‘に溶かした溶液を加え、
室温にて１時間半蝿押した後、溶媒を約半量減圧溜去し
、５％塩酸にてｐＨ４にし析出した結晶を炉過し、冷水
にて水洗後減圧乾燥してＮ−４−（１−カルボキシーｎ
ープロピル）フエニルグルタミン１．１６夕（０．００
３８モル）を得た（収率７５％）。
ＬーグルタミンＮ−４一（１ーエトキシカルボニル一ｎ
ープロピル）フエニルーＬ−グルタミン１．路夕（０．
００５モル）をメタノール１０舷に懸濁し、水酸化ナト
リウム０．４２夕を水２０の‘に溶かした溶液を加え、
室温にて１時間半蝿押した後、溶媒を約半量減圧溜去し
、５％塩酸にてｐＨ４にし析出した結晶を炉過し、冷水
にて水洗後減圧乾燥してＮ−４−（１−カルボキシーｎ
ープロピル）フエニルグルタミン１．１６夕（０．００
３８モル）を得た（収率７５％）。
融点 １６６．５〜１６７．００元素分析 Ｃ，ぷ２Ｎ
２０２として Ｃ日Ｎ 計算値 ５８．４３６．５４９．０９ 分析値 ５７．６７６．３３９．００ １ｒスペクトル（ＫＢｒ）を第５図に示した。
２０２として Ｃ日Ｎ 計算値 ５８．４３６．５４９．０９ 分析値 ５７．６７６．３３９．００ １ｒスペクトル（ＫＢｒ）を第５図に示した。
〔Ｑ〕宵。＝十２４．００（洲−ＨＣＩ）試験例 １
急性毒性
薬物を５０％ッィーン８０Ｋ溶液に懸濁し、マウス（ｄ
ｄＹ２０〜２５夕）に経口及び腹腔内に表１に示される
用量を投与した。
ｄＹ２０〜２５夕）に経口及び腹腔内に表１に示される
用量を投与した。
投与後７日目の薬物処理したマウスの死亡数は表１に示
される。表１ 試験例 ２ 遅延型アレルギーに及ぼす影響 マウス（ｄｄＹ２５〜３０夕）の右後肢掌内に１×１び
／４０ムそになるように調整した羊赤血球４０一夕を注
入し、薬物は羊赤血球投与日も含めて連日４日間腹控内
あるいは経口により投与した。
される。表１ 試験例 ２ 遅延型アレルギーに及ぼす影響 マウス（ｄｄＹ２５〜３０夕）の右後肢掌内に１×１び
／４０ムそになるように調整した羊赤血球４０一夕を注
入し、薬物は羊赤血球投与日も含めて連日４日間腹控内
あるいは経口により投与した。
羊赤血球投与日から３日目に左後肢掌内に５×１ぴ／４
０一そになるように調整した羊赤血球４０山夕を投与し
た。２岬時間後右後肢掌及び左後舷掌の厚さを測定した
。
０一そになるように調整した羊赤血球４０山夕を投与し
た。２岬時間後右後肢掌及び左後舷掌の厚さを測定した
。
浮腫を左後肢掌の厚さと右後肢掌の厚さの差として表わ
した。結果を表２に示す。薬物投与群の浮腫を生理食塩
水投与群（対照）のそれと比較して％対照として結果を
表２に示した。
した。結果を表２に示す。薬物投与群の浮腫を生理食塩
水投与群（対照）のそれと比較して％対照として結果を
表２に示した。
表 ２
第１図および第３図〜第５図は、実施例の化合物のＩＲ
スペクトルを示すグラフである。 第２図は、実施例１の化合物のＮＭ町スペクトルを示す
グラフである。努ー図 第２図 策３図 第４図 第５図
スペクトルを示すグラフである。 第２図は、実施例１の化合物のＮＭ町スペクトルを示す
グラフである。努ー図 第２図 策３図 第４図 第５図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＺは同一又は異なる水素
原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＾１またはＲ＾
２のうち少なくとも１つは低級アルキル基を表わす。 〕で示されるグルタミンの誘導体、およびそれらの無毒
性塩。２ Ｚが水素原子である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ Ｚが低級アルキル基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55159320A JPS6027661B2 (ja) | 1980-11-12 | 1980-11-12 | グルタミンの誘導体 |
| AT81109431T ATE8131T1 (de) | 1980-11-12 | 1981-10-30 | Als heilmittel fuer immunokrankheiten anwendbare glutaminderivate, verfahren zu deren herstellung und zusammensetzungen, die die obengenannten derivate enthalten. |
| EP81109431A EP0052296B1 (en) | 1980-11-12 | 1981-10-30 | Glutamine derivatives usable for curing immune diseases, methods for their preparation and compositions comprising said derivatives |
| DE8181109431T DE3164463D1 (en) | 1980-11-12 | 1981-10-30 | Glutamine derivatives usable for curing immune diseases, methods for their preparation and compositions comprising said derivatives |
| US06/319,992 US4439448A (en) | 1980-11-12 | 1981-11-10 | Glutamine derivatives |
| DK500081A DK159149C (da) | 1980-11-12 | 1981-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af glutaminderivater. |
| CA000389865A CA1190240A (en) | 1980-11-12 | 1981-11-12 | Glutamine derivatives |
| KR1019810004352A KR860001887B1 (ko) | 1980-11-12 | 1981-11-12 | 글루타민 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55159320A JPS6027661B2 (ja) | 1980-11-12 | 1980-11-12 | グルタミンの誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5782353A JPS5782353A (en) | 1982-05-22 |
| JPS6027661B2 true JPS6027661B2 (ja) | 1985-06-29 |
Family
ID=15691216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55159320A Expired JPS6027661B2 (ja) | 1980-11-12 | 1980-11-12 | グルタミンの誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6027661B2 (ja) |
-
1980
- 1980-11-12 JP JP55159320A patent/JPS6027661B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5782353A (en) | 1982-05-22 |
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