JPS6032765A - β−ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバペネムあるいはペネム誘導体を製造す
る上で重要な中間体であるβ−ラクタム誘導体の新規な
製造法１こ関する。

さらに詳しくは、一般式（Ｉ） ＣＨ−ＧＯＯＲｌ １ Ｎ　（１） ２ 〔式中、肌、はカルボキシル基の保護基を、Ｒ２は窒素
原子の保護基を示す。〕 で表わされるレッフ塩基とジケテンをイミダゾール類の
存在下で反応させて一般式（Ｉ［）（３） 示す。〕 で表わされるＮ−保賎化−３−アセチルー２−アゼチジ
ノン−４−カルボン酸エステルとし、次いでアセチル基
を還元して一般式（ＩＩＩ）〔式中、ｋよ　およびに、
は前述と同じ意味を示す。〕 で表わされる３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼ
チジノン−４−カルボン酸誘導体とし、さらにカルボキ
シル基の保護基に□を除去することにより一般式（ＩＶ
） 〔式中、Ｒ２は前述と同じ意味を示す。〕（４） で表わされるＮ−保護化−３−（１−ヒドロキシエチル
）−２−アゼチジノン−４−カルボン酸を製造する方法
に関する。

本発明におけるカルボキシル基の保護基に□および窒素
原子の保護基Ｒ２について以下に詳細に説明する。

カルボキシル基の保護基に０としては、カルボキシル基
の保護基としての役割を果たす基であればよく特に限定
されないが、例えばアルキル基、アルケニル基、置換低
級アルキル基およびアリール基等を挙げることができる
。

アルキル基としてはたとえば、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−メチルプロピル基、
ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルブチル基、２−メチ
ルベキシル基、３−メチルベキシル基、４−メチルベキ
シル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチ
ル基、シクロペンチルメチル基等の直鎖状、分岐鎖状ま
たは環状アルカン構造を有す（５） るアルキル基であって、４位の炭素が一級である炭素原
子数１〜７の低級乃至中級アルキル基を挙げることがで
きる。

また、アルキル基として、α位の炭素が二級のアルキル
基、たとえばイソプロピル基、１−メチルエチル基、１
−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−メチル
ペンチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルブチル
基、牛罵弓岬１射蒼で１−シクロペンチルエチル基、１
−シクロヘキシルメチルエチル基等の低級乃至中級アル
キル基を挙げることができる。このような、α位の炭素
が二級であるアルキル基は、例えば一般式間 〔式中、Ｒ，、Ｒ４は低級アルキル基、環状低級アルキ
ル基または環状低級アルキル−低級アルキル基を示す。

〕 （６） で表わすことができる。ここで、低級アルキル基として
は直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１〜５のアルキル
基を、環状低級アルキル基としては炭素原子数３〜−１
ｙの環状アルキル基を、炭素原子数１〜５のアルキル基
を挙げることが基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、ビシクロ（２，２，１）ヘプチル基、ビシクロ（３
，１，１）ヘプチル基、ビシクロ（３，１゜０）ヘキシ
ル基、ビシクロ（２，２，２）オクチル基および多環縮
合アルキル基等の環状アルキル基あるいはそれらの環状
アルキル基に低級アルキル基が置換した環状アルキル基
を、また、ｔ−ブチル基等のα位の炭素原子が三級のア
ルキル基等を挙げることができる。

アルケニル基としては、上述のアルキル基に対応する構
造を有するものであって、二重結合（７） を有し、炭素原子数３以上であり、通常の物理化学的安
定性を有するものならよく、特に限定はないが、具体的
にはアリル基、２−メチルアリル基、３−メチルアリル
基等各種のアルケニル基を挙げることができる。

尚、上述のアルキル基あるいはアルケニル基には、Ｒ１
０Ｈで示されるアルコールがメントール、ボルネオール
、イソボルネオール、ビコカンフェオール、コレステロ
ール、テストステロン等のテルペンあるいはステロイド
類の骨格を有するアルコールであるようなアルキル基ま
たはアルケニル基を含んでいる。

また、これらのアルキル基、アルケニル基としては必要
に応じ炭素原子数！＝４〜３０のアルキルあるいはアル
ケニル基を用いることも可能である。

置換低級アルキル基における置換基としては特に限定は
ないが、置換低級アルキル基の好適な例としてモノある
いはジアリールアルキル基。

ハロゲン置換アルキル基、アルコキシあるいは（８） アルアルコキシ置換アルキル基等を挙げることができる
。

モノあるいはジアリールアルキル基としては、一般式（
ＶＩ） 〔式中、Ｒ６はアリール基を、Ｒ６は水素原子、低級ア
ルキル基またはアリール基を示す。〕で表わされる基を
挙げることができる。ここで、アリール基としては例え
ばフェニル基およびナフチル基を挙げることができ、さ
らに炭素原子数１〜４の低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシル基、ニトロ基、ニトリル基、ハロゲン原子等
で置換された暴エニル基を挙げることができる。Ｒ６に
おける低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
等を挙げることができる。

さらに具体的には、モノアリールアルキル基（９） の例として、ベンジル基、Ｐ−メチルベンジル基、Ｏ−
メチルベンジル基、２．４−ジメチルベンジル基、Ｐ−
メトキシベンジル基、Ｏ−メトキシベンジル基、２．４
−ジメトキシベンジル基、Ｐ−ニトロベンジル基、Ｏ−
ニトロベンジル基、Ｐ−クロロベンジル基、Ｏ−クロロ
ベンジル基、２．４−ジクロロベンジルＭ、ｐ−シアノ
ベンジル基、Ｏ−シアノベンジル基、２−ナフチルメチ
ル基、１−ナフチルメチル基、１−フェニルエチル基、
１−（Ｏ−メチルフェニル）エチル基、１−（Ｐ−メチ
ルフェニル）エチル基、１−（２＊４−ジメチルフェニ
ル）エチル基、１−　（’−メトキシフェニル）エチル
基、１−（ｐ−メトキシフェニル）エチル基、１−（Ｐ
−ニトロフェニル）エチル基、１−（Ｏ−ニトロフェニ
ル）エチル基、ｌ　−（ｏ　−クロロフェニル）エチル
基、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、１−
（ｐ−シアノフェニル）エチル基、１−（２−ナフチル
）エチル基、１−（１−ナフチル）エチル基等、ま（１
０） た１−フェニルプロピル基等の更に炭素が増加した一連
の置換基を挙げることができる。

ジアリールアルキル基の例としてはジフェニルメチル基
、ジー・Ｐ−アニシルメチル基等無置換または置換した
ジフェニルメチル基を挙げることができる。さらにアリ
ールアルキル基の例として２−フェニルエチル基、３−
フェニルプロピル基あるいはフェニル基に前述の各種置
換基カ置換した２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル基等を用いることも可能である。

次に、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシあるいはア
ルアルコキシ置換アルキル基についてであるが、例えば
２，２．２−）リクロロエチル基、２−ヨードエチル基
のようなハロゲン原子で置換された炭素数１〜３の低級
アルキル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル
基のようなベンジルオキシ基もしくは炭素数１〜３の低
級アルコキシル基で置換された炭素数１〜３の低級アル
キル基等を挙げることができる。

カルボキシル基の保護基としてのアリール基としては、
例えばフェニル基、Ｐ−ニトロフェニル基、Ｐ−メトキ
シフェニル基のような無置換または置換フェニル基等を
挙げることができる。

Ｒ２について述べると、Ｒ２は窒素原子の保護基であり
、窒素原子の保護基として通常用いられるものであれば
特に限定はないが、例えばモノまたはジアリールアルキ
ル基、アリール基等を挙げることができる。

アリールアルキル基の例としてはベンジル基、Ｐ−メト
キシベンジル基、２．４−ジメトキシベンジル基、Ｐ−
ニトロベンジル基等の無置換もしくは置換ベンジル基を
、あるいは上述の各種ベンジル基のベンジル位が低級ア
ルキル基で置換されたタイプのベンジル基等を挙げるこ
とができる。

ジアリールアルキル基の例としては、ジフェニルメチル
基、ジーＰ−アニシルメチル基等の無置換もしくは炭素
数１〜３の低級アルコキシル基で置換されたジフェニル
メチル基を挙げることができる。

またアリール基について述べると、例えばＰ−メトキシ
フェニル基等の炭素数１〜３の低級アルコキシル基で置
換されたフェニル基等を挙げることができる。

近年、チェナマイシン等の発見以来、６位に１−ヒドロ
キシエチル基を有するカルバペネムあるいはペネム誘導
体はすぐれた抗菌力を有し、医薬として有用であること
が明らかとなり、その合成研究もさかんにおこなわれて
いる。本発明者らも６位に１−ヒドロキシエチル基を有
するカルバペネムあるいはペネム誘導体の有効な製法を
開発すべく種々検討を行った結果、本発明方法基こよっ
てそれらのカルバペネムあるいはペネム誘導体の重要な
中間体である３−アセチル−２−アゼチジノン−４−カ
ルボン酸誘導体あるいは３−（１−ヒドロキシエチル）
−２−アゼチジノン−４−カルボン酸誘導体を容易に効
率よく製造できること、及びそれらの誘導体が目的カル
バペネムあるいはペネム誘導体へ誘（１３） 導できることを見出し本発明を完成した。

なお、Ｎ−保護化３−アセチルもしくは３−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノン−４−カルボン酸誘
導体の製法として例えば、Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ＠ｒｓ　２Ｂ　（２２）　、　２２９３　（１９
８２）に記載されている方法：３位無置換−２−アゼチ
ジノンの３位にアセチル基もしくは１−ヒドロキシエチ
ル基を導入する方法、すなわち強塩基存在下アルドール
縮合等によって導入する方法等が知られているが、この
ような公知法は工程数、操作性等で難点を有していると
いうことができる。

一方本発明方法は、非常に簡単な操作で、効率良くＮ−
保護化３−アセチルもしくは３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノン−４−カルボン酸誘導体を製造
する方法であるといえる。

以下に本発明方法を、各工程毎にわけて詳細に説明する
。

まず、前記一般式（Ｉ）で表わされるシッフ塩基（１４
） とジケテンとを、イミダゾール類の存在下、不活性溶媒
中で反応させることにより、前記一般式（Ｉｆ）で表わ
される３−アセチル−２−アゼチジノン誘導体を得る。

本反応に使用されるイミダゾール類としては、イミダゾ
ール、または４−メチルイミダゾール、２．４−ジメチ
ルイミダゾール、２−メチルイミダゾール等の２位ある
いは４位の低級アルキル置換イミダゾール類等、各種の
イミダゾール誘導体を挙げることができるが、イミダゾ
ールあるいは、４−メチルイミダゾールが好適である。

イミダゾール類は、触媒量から大過剰量の使用が可能で
あるが、シッフ塩基に対して０．１倍モル量から１．５
倍モル量を用いることが望ましい。

不活性ｓ媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、
１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類また
はそれらの混合物が好適である。ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等のニ
トリル類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ペン
タン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドまたは酢酸メチル、酢酸エチル等の
酢酸ニス−チル類等、各種溶媒も用いることができる。

冷却または加熱することにより、反応を抑制または促進
することが可能であるが、反応温度は一２０℃から１２
０℃の範囲で行われ、操作性等の面からは一１５℃から
６０℃の範囲で実施するのが好ましい。

反応終了後、未反応の目的化合物は、通常の有機化学的
手法によって取り出すことができる。

次に、前記一般式（ＩＩ）で表わされるアセチル誘導体
のアセチル基を還元することにより、前記一般式（Ｉ［
）で表わされる１−ヒドロキシエチル誘導体を得る。

本反応では、カルボニル基を水酸基に還元する際に一般
的に行われる各種の方法が実施できるが、例えば水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ
素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジボラン、ボランと各
種アミンとのコンプレックス（例えばジイソプロピルア
ミン−ボランコンプレックス）等の水素化ホウ素化合物
を還元剤として用い、不活性溶媒中で還元することによ
って達成することができる。

またそれらの反応系にマグネシウム酢酸、マグネシウム
トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛等の金属塩を反応補助剤と
して加えて還元反応を行うこともできる。還元剤は反応
が十分進行するだけの量が必要であり、反応は冷却また
は加熱することにより、抑制または促進することが可能
であるが、反応温度は一７８℃から４０℃ということが
できる。

本還元反応で用いる溶媒としては、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル系ａｍ、メタノール、エ
タノール、イソプ（１７） ロピルアルコール等のアルコール系溶媒、水及びこれら
の混合溶媒を挙げることができるが、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、シクロヘキサン、ｎ−ヘ
キサン等の炭化水素系溶媒等を用いることもできる。

また、還元方法として白金系触媒、パラジウム系触媒等
を用いる接触還元法によっても目的１−ヒドロキシエチ
ル誘導体に誘導することも可能である。

反応終了後は、本反応の目的化合物を通常の有機化学的
手法によって取り出すことができる。

さらに、前記一般式（Ｉ）で表わされ−るエステル誘導
体のカルボキシル基の保護基に工を通常の方法に従って
除去することにより、前記一般式（ＩＶ）で表わされる
カルボン酸を製造することができる。

本反応では、エステル基をカルボン酸へ変換する際に一
般的に行われる各種の方法が可能であるが、例えば水の
存在下に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノー
ル、エタノールあ’（１Ｂ） るいはそれらの混合溶媒等の不活性溶媒中で、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基と反応させるいわゆ
るアルカリ加水分解法を用いることによって達成できる
。冷却または加熱することにより、反応を抑制または促
進することが可能であるが、反応温度としては一１５℃
〜５０℃ということができる。また、塩基の量としては
触媒量から過剰量の使用が可能であるが、エステル誘導
体に対して０．９〜１．５倍モル量を用いることが望ま
しい。

また、本工程においてはアニソール、レゾルシンジメチ
ルエーテル、チオアニソール等の存在下あるいは非存在
下でトリフルオロ酢酸、ギ酸、三弗化硼素エーテレート
等の酸を用いる方法、あるいは白金系触媒、パラジウム
系触媒等を用いる接触還元方法等も必要に応じ用いるこ
とが可能である。

反応終了後は、目的化合物を通常の有機化学的手段によ
って取り出すことができる。

次に本発明方法で得られる前記一般式（■）。

（Ｉ［［）で表わされる化合物の立体構造について述べ
る。

本発明方法で得られる前記一般式（ＩＩ）で示される化
合物では、３−アセチル基と４位のエステル基の間にシ
ス、トランスの二つの立体関係があり、立体異性体が、
また３位、４位ともに不斉炭素であり光学異性体が存在
しそれらの異性棒金てが便宜上単一の式で示されている
が、これによって本発明の記載の範囲が限定されるもの
ではない。

しかしながら、前記化合物（Ｉ）を用いる本発明製法か
らは非常に高い選択性でβ−ラクタム環の３位アセチル
基と４位エステル基の立体関係がトランスの化合物を得
ることができる。

次に光学異性体について記述すると、一般式（Ｉ）で表
わされるシッフ塩基における１０茶内に不斉炭素を有さ
ない場合には、ジケテンとの反応によってラセミ体の３
−アセチル−？−アゼチジノン誘導体（ｎ）が生成する
。

一方、Ｒ１基内に不斉炭素を有する場合について、まず
ｉｔ工が不斉炭素を有しかつラセミ体である場合につい
て述べる。

一般式 における３、４位の関係はトランス関係である場合に固
定して４位についてのみ説明すると、４位の不斉炭素に
はＳ配位と１配位が存在する。

−万に工についても不斉炭素が一つだけ存在する場合に
は、Ｓ配位とＲ配位の二つの配位がある。したがって、
この場合の生成物として、（ラクタム環４位の配位、１
□の配位）として表記すると、（Ｓｔ　Ｓ）−（Ｓｔ　
Ｒ）ｔ　（ＲｔＳ）ｔ　（Ｒ＋Ｒ）の４つの異性体が生
成することになり、（８１８）体と（Ｒ２Ｒ）体、（Ｓ
。

（２１） 体と（Ｒ，Ｒ）体はジアステレオマーの関係となる。し
たがって、核磁気共鳴スペクトル、高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）あるいはシリカゲル薄層クロマト
グラフィー等でジアステレオマーについてはｔ般的に区
別して認めることが可能であり、この場合には、例えば
ＨＰＬＣで分離が可能な場合の例をあげると、（ＳｔＳ
）体−（ＲＲ）体の混合物と（ＳｓＲ）体−（Ｒｔ８）
体の混合物が各々１ピークとして表われ、結果としては
２ピークを示すチャートが得られる。それらの二つのピ
ークの比は用いる１□基によって異なるが（ＳＯ８＞体
と（ＲｌＲ）体の生成比及び＜ｓｅＲ＞体と（Ｒｔ８）
体の生成比は通常は１：１である。

以上のことから、もし、Ｋ工が光学活性体たとえばＳ配
位のに０基の場合は二つの異性体すなわち（Ｓｌ）体と
（ｌＬ＊　’　）体のジアステレオマーが得られ、先に
述べた如＜　１　（８＃　８　’）体と＜Ｒ＊ｓｙ葎の
生成比が肌、基の種類・によって興なることがら、一方
のジアステレオマー（２２） をより多く生成させることができることを示している。

次にに工基内Ｉこ不斉炭素を有し、かつ光学活性なに０
　である場合について説明する。すでに述べた如く、こ
の場合の生成物として一般式％式％（） （［） 〔式中、Ｋ工。は前述のに工の中で不斉炭素を有し、か
つ光学活性な置換基を示し、Ｒ２は前述と同じ意味を示
す。〕 で表わされる二つの異性体を与え、（ＩＩａ）　Ｉ（Ｉ
Ｉｂ）は互いにジアステレオマーの関係にあり、通常の
有機化学的手段によって分離が可能である。

また、用いるに、。の種類あるいは、その立体配位によ
ってＣＭ＆’）と（Ｉ［ｂ）の生成比が興なり、その比
が一方にかたむいた混合物として得るこ（２３） とができる。また、先に述べた如く、これらの混合物は
通常の有機化学的手段たとえばシリカゲル、アルミナ等
を用いる薄層クロマトグラフィーあるいはカラムクロマ
トグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）等のクロマトグラフィーによって、あるいは結晶化法
等によって分離することが可能である。また、これらの
ジアステレオマーを還元し、必要に応じて水酸基を保護
することによって得られる一般式（■３） 〔式中、ｋ□。、Ｒ２は前述と同じ意味を示し、Ｒ３は
水素原子または水酸基の保護基を示す。〕で表わされる
誘導体等に誘導機分離することも可能である。

さらに具体的に前記一般式（ｎｌｌＬ（ＩＩｂ）で表わ
される化合物のうち１□。が　／−Ｈ−メン（２４） チル基である化合物を用いて説明する。

一般式（Ｉ［Ｃ）および（ｌｉｄ） 〔式中、Ｒ２は前述と同じ意味を有する。〕で示される
化合物は互いにジアステレオマーの関係−ごあり、化金
物（ＩＣ）と（ＩＩａ）　の混合物から、通常の有機化
学的手法によって各々を分離することが可能である。

また、この場合にはチェナマイシン等抗菌作用の強いカ
ルバペネムあるいはペネム誘導体を製造する場合に望ま
しい４−（Ｓ）−誘導体（Ｉ［Ｃ）を主生成物として得
ることができる。

（セ５） 次に（ＩＩＣ）　＃　（ＩＩａ）　の分離法について具
体的に示すとたとえば式（ＩＩり　＃　（Ｉｆｆ）〔式
中、ＤＡＭは式 で示され墨ジ（Ｐ−アニリル）メチル基を意味する。以
下においても同様に略記する。〕（２６） で表わされる二つの異性体の混合物は、結晶化法によっ
て分離することができる。

結晶化溶媒としては、シクロヘプタン、シクロヘキサン
、石油エーテル、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒
、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブ
タノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等の
エーテル系＃４謀、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メ
チレン、１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化アルキ
ル系溶媒あるいはその混合溶媒等各種の溶媒を挙げるこ
とができるが、飽和炭化水素系溶媒とハロゲン化アルキ
ル系溶媒との混合溶媒あるいはアルコール系溶媒を好適
な溶媒として挙げることができる。

また、化合物（Ｉｃｅ）と（Ｉｆｆ）は高速液体クロマ
トグラフィーによっても分離することができる。

次に一般式（ＩＩＩ）で表わされる１−ヒドロキシエチ
ル誘導体について述べる。１−ヒドロキシエチル誘導体
（Ｉ［）における水酸基が結合した炭素は不斉炭素であ
り、立体及び光学異性体が存在し、便宜上単一の式で示
されているがこれによってなんら限定されるものではな
い。しかしながら還元条件によってその立体選択性は興
なり、目的によって適当な条件を選択して一方の立体を
有する１−ヒドロキシエチル誘導体を生成生物として得
ることができる。たとえば（３ｓ　、４ｓ）の前記式（
ＩＩりで表わされる化金物を還元する場合について述べ
ると水素化ホウ素ナトリウムを用いてイソプロピルアル
コール中、室温で還元すると水酸基の結合した不斉炭素
の１とＳの比が約３：５で、酸化白金−手タノール°系
での接触還元法てはその比が約１＝９で、またボラン・
ジイソプロピルアミンコンプレックスによるマグネシウ
ムトリフルオロアセ′テート存在下での還元法ではその
比が約４：１で各々の１−ヒドロキシエチル誘導体を得
ることができる。

本発明によって製造される前記一般式（ｆｆ）で示され
るβ−ラクタム誘導体は、抗菌作用を有する各種のカル
バペネム誘導体あるいは、ペネム誘導体あ合成中間体と
して有用であるが、以下にその例を示す。

例えば化合物（■３）は Ｑｖ、）　（Ａ） （Ｂ） 〔式中、ＤＡＭは前述と同じ意味を示し、Ｒｏは水素原
子あるいは、水酸基の保護基を示す。〕で示されるよう
に化合物（Ｂ）に導くことができる。

（特開昭５８−９９４６３号公報に記載の方法）すなわ
ち、四酢酸鉛との反応によってＲｏが水素原子のアセト
キシ誘導体内に変換することができる。

（２９） 化合物内の水酸基（よ、必要に応じ常法によって、Ｐ−
ニトロベンジルクロロホルメート、を−ブチルジメチル
シリルクロリド等各種の水酸基保護試剤との反応により
、水酸基の保護された誘導体へ導くことができる。

化合物伜）は、たとえば、化合物内を、水、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、あるいは、その混合溶媒
等の不活性溶媒中、硝酸第二セリウムアンモニウム（ｃ
ｅｒｉｃ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｎ１ｔｒａｔｅ）で処理
すること曇ζよって得ることができる。

このようにして得られたβ−ラクタム化合物停）は、カ
ルバペネム誘導体、ペネム誘導体の重要中間体として文
献上公知の化金物である。

、以上述べた如く本発明は、ジケテンと一般式（Ｉ）で
表わされるシッフ塩基とをイミダゾール存在下で反、応
させ、一般式（Ｉ［）で表わされる３−アセチル−２−
アゼチジノン誘導体を製造し、還元によって一般式（１
）で表わされる１−ヒト、ロキシエチルー２−アゼチジ
ノン誘導体へ誘導し、次いで一般式ＱＶ）で表わされる
カルボン酸（３０） 誘導体を製造する方法を提供するものである。

特に本性のジケテンを用いる３−アセチル−２−アゼチ
ジノン誘導体製造法は、シッフ塩基σ）におけるＲ１に
光学活性な基を用いることにより２−アゼチジノン環上
の不斉炭素における一方の配位のものをより有利に製造
し、必要に応じてその分離精製も可能である−といった
特徴をも有する非常に有効な３−アセチル−２−アゼチ
ジノン誘導体（ＩＶ）の製造法であるということができ
る。

なお、シッフ塩基（Ｉ）は公知の一般的方法に従って製
造することができるが、その原料化合物となるグリオキ
シレート類の製法についてはいくつかの方法が報告され
ている。例えば、以下の方法暴こよっても合成すること
ができる。

Ｒ，ＯＨ＋　Ｂ、ＣＩ（、Ｃ０ＯＨ→Ｂ智馬Ｃ０ＯＲ。

（ａ） →　Ｏ，Ｎ０ＣＨ２ＣＯＯＲよ→０ＨＣＣＯＯＲ□（ｂ
ｌ　（Ｃ） （３１） 〔式中、Ｋ工は前述と同じ意味を有する〕すなわち、Ｒ
ｏｃｘｉｋｉ　Ｃｈｅｍｉｉ　、　４４（１１）　、　
２１６１（１９７０）に記載の方法（上記ルート）に準
じて合成することができる。

なお、ブロモ酢酸エステル（ａ）はアルコール誘導体と
ブロモアセチルブロマイドとをトリエチルアミン、ジメ
チルアミノピリジン等の塩基存在下反応させることによ
っても合成することができる。

次に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに説明
するが、本発明は、これによってなんら限定されるもの
ではない。

なお、以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は
次のとおりである。

ジーＰ−アニシルメチル基（−ＣＨ（ＱｏＣＨ，）、）
：ＤＡＭｎ−ブチル基　：　ｎ　−Ｂｕ ｄ−（＋）−メンチル基　：　Ｍｅｎ（ｄｉＰ−メトキ
シフェニル基　：　ＰＭＰ Ｐ−メトキシベンジル基　：　ＰＭＢ ベン゛ジル基　：Ｂ！ ：　Ｃｈ。

１ζ琺Ｆの’ｌ＆例τ′用（Ｉ　Ｔ”ＣゲリＴ〜外し−
ト＆Ｉ、・Ａず牲ｔ（ン水仔ビ晶５゜ （３３） 〔実施例１〕 １−１Ｂ） ジ−ｐ−アユシルメチルアミン２．４８Ｆ（１０ｍＭ）
、グリオキシル酸ｎ−ブチル１．７８　ｆ　（１２ｍＭ
　）を乾燥トルエン（９５ｍｌ　）に溶解し、共沸脱水
してシッフ塩基を生成せしめ、留去量と同量の乾燥トル
エンを追加し、イミダゾール０．６８１　（１０ｍＭ）
を加え、５０°Ｃでジケテン１．０１　Ｆ　（１２ｍＭ
）の乾燥トルエン（８０１Ｉｌｊ）溶液を２時間で滴下
し、１５分間隔押した。反応液を冷希塩酸に注入し、ト
ルエン抽出後、２Ｎ−塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥、減圧溶媒留去し、得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトにより分離精製す
ることにより、１−（ジー　ｐ−アニシルメチル）−８
−アセチル−４−ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−ア
ゼチジノン８．８６９（８８％）を得た。

ｍ、　ｐｅ　：　９２．５〜９４．０℃１Ｒｎｕｊｏｌ
　（ｃｗＩ−’）：１７６５．１７４０．１７１２゜ｍ
ａ工 １６１２．１２５５，１０２６゜ １８ ＮＭＲδ（ＣＤＯ＋、）：０．６０−１．８０（７Ｉ（
１ｍＬ２．２８（８Ｈ，！１）、８．７７（６Ｈ−→。

８．７７〜４．１５Ｃ２Ｈ，ｍ＞、４．１７ＣＩＨ。

ｄｅ　Ｊ＝２Ｈｚ　）　＃　４．４０　（ＩＨ＃　ｄ　
、　Ｊ＝２Ｈｚ）、５．７８（ＩＨ，ｓ）、６．６０〜
７．４０（８■＊ｍＬｐ・ｐ＠ｍ・ ｌ−１ｂ） ジーＰ−アニシルメチルアミン２４３ダ（１ｍＭ）、グ
リオキシル酸ｎ−ブチル１７８１１ｊＩ（１，２ｍＭ）
をトルエン（１２鱈ｊ）に溶解し、共沸脱水してシッフ
塩基を生成せしめ、留去量と同量の乾燥トルエンを加え
、４−メチルイミダゾール８２〜（１ｍＭ）を加え、５
０℃でジケテ：／１０１１１Ｆ（１，２ｍＭ）の乾燥ト
ルエン（０，５ｇ／）溶液を２０分間で滴下、３時間攪
拌した。反応液を冷希塩酸中に注入後、トルエン抽出し
、抽出液を２Ｎ−塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水飽和食
塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、減圧溶媒留去により、得ら
れた油状物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより
分離精製し、１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−ア
セチル−４−ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチ
ジノン２４０ｍ！ｉｌ’（５５％）を得た。

ＩＲ，ＮＭＲは、〔実施例１−１Ｂ））で得られたもの
と同一であった。

１−１（１’） ジ−ｐ−アユシルメチルアミン２４３ダ（１ｍＭ）、グ
リオキシル酸ｎ−ブチル１７８１ｉｔ　（１，２ｍＭ　
）をトルエン（１２ｍ／）に溶解し、共沸脱水してシッ
フ塩基を生成せしめ、（３７） 留去量と同量の乾燥トルエンを加え、２−メチルイミダ
ゾール８２ｍｇ（１ｍＭ）を加え、５０°Ｃでジケテン
１０１１０１１Ｉ、２ｍＭ）の乾燥トルエン（０，５ｇ
／）溶液を２０分間で滴下、２時間攪拌後、さらに６０
°Ｃで１時間、８０°Ｃで１時間攪拌した。〔実施例１
−１６））で述べたと同様の方法で後処理と、分離精製
を行うことにより、１−（ジーＰ−アニシルメチル）−
３−アセチル−４＋　ｎ−ブチルオキシカルボニル−２
−アゼチジノン２４１１Ｆ（５％）を得た。

ｌＲ，ＮＭＲは〔実施例１−１６）ｌで得られたものと
同一で゛とっ孔。

１−阜ｄ） （３８） ＤＡＭ ジーＰ−アニシルメチルアミン２４３”ｆ（１ｍＭ）、
グリオキシル酸ｎ−ブチル１７８Ｗ（１，２ｍＭ）をト
ルエン（７ｍｌ　）に溶解し、共沸脱水してシッフ塩基
を生成せしめ、留去量と同量の乾燥ｌ・ルエンを加え、
イミダゾール７Ｗ（０，１ｍＭ）を加え、５０℃でジケ
テン１０１１Ｆ（１，２ｍＭ）の乾燥トルエン（５，５
ｓｇｔ）溶液を２時間で滴下、３時間攪拌した。反応液
を〔実施例１−１ａ））で述べたと同様の方法で後処理
し、分離精製することにＪ：Ｉ）、　１−（ジーＰ−ア
ニシルメチル）−３−アセチル−４−ｎ−ブチルオキシ
カルボニル−２−アゼチジノン２６３岬（６０％）を得
た。

（ＩＲ，ＮＭＲは〔実施例１−１６））で得られたもの
と同一であった。） １−１６） ジーＰ−アニシルメチルアミン２４３Ｗ４Ｉ（１ｍＭ）
、、グリオキシル酸ｎ−ブチル１７８１ｊｌ（１，２ｍ
Ｍ）をトルエン（７ｗｅ　）に溶解し、共沸脱水してシ
ッフ塩基を生成せしめ、留去量と同量の乾燥トルエンを
加えイミダゾール３４４（０，５ｍＭ）を加え、５０℃
でジケテン１０１１ｑ（１，２ｍＭ）の乾燥トルエン（
６，５ｍｌ　）溶液を２時間で滴下、さらに１．３時間
攪拌した。反応液を〔実施例１−ｉａ））で述べたと同
様の方法で後処理と分離精製を行い、１−（ジ−ｐ−ア
ユシルメチル）−３−アセテルー４−　ｎ−ブチルオキ
シカルボニル−２−アゼチジノン３５６Ｗ（８１％）を
得た。

（ＩＲ，ＮＭＲは、〔実施例１−１））で得られたもの
と同一であった。） １−２） １−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−アセチル−４−
ｎ−プチルオキシカルボニＪレー２−アゼヂジノン（１
００１１）のイソプロピルアルツール（Ｉｇ？）溶液に
水素化ホウ素ナトリウム（９り）を室温で加え、２０分
間攪拌した。水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去後残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（多重展開法）により精製し、（３に８．４Ｒ８，５
Ｒ８）−１ニー（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）　−３−ｎ−ブチルオキシカルボ
ニル−２−アゼチジノン〔ＩＲＣＨＣＩＮｆｆｌ−１）
二ｍ　＆　！ ３４５０．１７４０．１６０７．１３００；ＮＭＲδ（
ＣＤＯｌｓ）：１．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４ｍｚ）
。

８．１８　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝２．４　、５．４Ｈ
ｚ　）、８．７９（６■−→Ｐ−Ｐ−ｍ）と（３８Ｂ、
４８Ｂ、５Ｒ８）体（ＩＲＯＨｏ”　（ｆｆｌ”−’）
：３４５０，１７４０゜ｍａ！ １６０３．１２９２：ＮＭＲδ（ＯＤＯｌｇ　）　；ｔ
、２７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．２０（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ、８．７８（６Ｈ，ｓ
）ＰＰｍ）を約５対（４１） ３の比で得た。

１−３） １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）　−４−ｎ−ブチルオ
キシカルボニル−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−
アゼチジノン（３６＃）のテトラヒドロフラン（１，３
ｇ／）−メタノール（１゜１　ｇ／　）溶液に１５℃で
ｌＮ−ＮａＯＨ水溶液（０，０８ｍｌ　）を加え、５分
間攪拌後、反応液を食塩水で希釈し、塩酸で中和後、塩
化メチレンで抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去後、シリ
カゲル薄層クロマトグラフィーで分離精製することによ
って１−（ジーＰ−アニシルメチル）−２−アゼチジノ
ン−４−カルボン酸（２１Ｗｌ）を得た。

ＩＲ”Ｊ”（ａＩ−’）：３２５０，１７５０，１７２
３゜ｍｌ　Ｘ （４２） １３０５．１１７９ 工 ＮＭＲδ（ＯＤＣｌｇ）：　１．２２　（３Ｈ，ｄ　、
＋＝５Ｈｚ　）。

８．１８（ＩＨ，ｍ）、８．７３（６Ｈ，ｓ　）、４．
１０（Ｉｎ、ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ　）ＰＰｍ 〔実施例２〕 ＡＭ ジ−ｐ−アユシルメチルアミン２４３ダ（１，０ｍＭ）
、グリオキシル酸ベンジル２１８＃（１，２ｍＭ）を乾
燥トルエン（１２ｇ／）に溶解し、共沸脱水して、シッ
フ塩基を生成せしめ、留去量と同量の乾燥トルエンを追
加し、イミダゾール６８１１ｖ（１，０ｍＭ）を加え、
室温でジケテン１０１〜（１，２ｍＭ）の乾燥トルエン
（３ｇ／）溶液を１哩分間で滴下し、１日攪拌した。反
応液を冷希塩酸に注入し、トルエン抽出後、２Ｎ−塩酸
、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、芒硝乾
燥、減圧溶媒留去し、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトにより、分離精製することにより、１−（ジ
ーＰ−アニシルメチル）−３−アセチル−４−ｎ−ブチ
ルオキシカルボニル−２−アゼチジノン３４１ｇＩＩ（
７２９６）を得た。

ｍ、ｐ、１３５〜１３８℃ ＩＲｎｕｊ０’　（（１１−’　）　：　１７６２　＊
　１７３９−１７２０−ａｘ ＮＭＲδ（Ｃ！ＤＣ１ｍ）　：　２．２８　（３Ｈｅ　
’　）　−８，７３（６Ｈ−）　−４，１９（ＩＨ＊　
ｄＪ＝２Ｈｚ　）４．４５（ＩＨ，ｄＪ＝２Ｈｚ）、４
．８７（２Ｈ＃　８　）　＃　５．８０　（Ｉ　Ｈ−ｓ
　）　＊　６．５０〜７．４３　（８Ｈ，ｍ）　、　Ｐ
−Ｐ−ｍ。

２−２） １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−アセチル−４−
ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジノン（４０
ｑ）のイソプロピルアルコール（１，５ｇ／）溶液に、
水素化ナトリウムホウ素（３哩）の水（０，１ｍｌ　）
溶液を室温で加えて２５分間攪拌した。

反応液を飽和食塩水、酢酸エチルを加えて希釈し、希塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥溶媒留
去する。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（多重展開法）により精製し、（３Ｒ８，４Ｒ８，５
Ｒ８）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−（１−
とドロキシエチル）−４−ベンジルオキシカルボニル−
２−アゼチジノン（１３４）と（３８Ｒ，４８Ｒ，５Ｒ
８）体（２１１Ｆ）を得た。

（３Ｒ８，４Ｒ８，５Ｒ８）体 ＩＲ肌ａＸ”　（Ｊ　’　）：、３４２０　ｍ　２９５
０　、１７４０　ｍ１６０５．１５０５，１２４０，１
１７０゜０１２ （４５） ＮＭＲδ　（ＯＤＯＪ？ｓ）：　１．３５（３Ｈ，ｄＪ
＝１５Ｈｚ）８．２０（１ｆＩ、ｄｄＪ＝２，５Ｈ２）
＠８．７７（６Ｅ［，８）、８．９３（ＩＨ，ｄＪ＝２
Ｈｚ　）４．９６（２Ｈ，ｓ　）、５．１２（ＩＨ。

ａ）、ｐ、ｐ＝ｍ・ （３８Ｒ，４８Ｒ，５Ｒ８）体 ＮＭＲ，δ（ＯＤＯｌｍ）：１．２４（３Ｈ，ｄＪ＝６
．４Ｈｚ）、４．９６（２Ｈ，ｓ）、５．８４（ＩＨ，
ｓ）自Ｐ−ｐ・ｍ 〔実施例３〕 ３−１８） ジーＰ−アニシルメチルアミン１．１１８Ｆ（４，６ｍ
Ｍ）、グリオキシル酸−１−（→−メンチル１．０５８
Ｆ（４，６ｍＭ）を乾燥トルエン（４３ｇ／）に溶解し
、共沸脱水してシッフ塩基を生成せしめ、留去量と同量
の乾燥トルエンを加え、イミダゾール３１３４（４，６
ｍＭ）を加え、５０℃でジケテン４．６４６ＩＣ５，５
ｍＭ）の乾燥トルエン（１４ｇ／）溶液を２時間で滴下
、攪拌した。反応液を〔実施例１〕で述べたと同様の方
法で、後処理、分離精製を行うことにより、１−（ジー
Ｐ−アニシルメチル）−３−アセチル−４−１−（→−
メンチルオキシカルボニルー２−アゼチジノン１．９６
５Ｆ（８２％）を得た。（ＮＭＲより得られた４−（８
）体と４−（至）体の生成比は３対２であった。）さら
に、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−アセチル−
４−１−（→−メンチルオキシカルボニルー２−アゼチ
ジノンは、ｎ−ヘキサン−四塩化炭素溶媒で分別再結晶
を行うことにより、４−（Ｓ）体の分離が可能であり、
（３８，４８）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３
−アセチル−４−４−（→−メンチルオキシカルボニル
ー２−アゼチジノンが得られた。

ｍ、ｐ、：９９〜１００℃ ｎ’ｏｌ　−１。

ＩＲ”　（ｃｌｌ　）、１７６３，１７３９．１７１２
゜ａｘ １６１３．１５１０，１２４２，１０３３゜１８ ＮＭＲδ（ＯｓＤｓ）：０．５０〜１．９５（１９Ｈ，
ｍ）−１，９４（３Ｈ、ｓ　）、８．３３　（６Ｈ−→
、４．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、４．７５（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝２Ｈ２）、４．４０〜５．０５（ＩＨ−ｅｍ）＊５
．９０（ＩＨ，ｓ）、６．６０〜７．６０（８Ｈ。

ｍ）、ｐ、ｐ−ｍ・ また、そのｐ液をｎ−ヘキサン−四塩化炭素溶媒で結晶
化することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ジ−ｐ−ア
ユシルメチル）−３−アセチル−４−１−（→−メンチ
ルオキシカルボニルー２−アゼチジノンが得られた。

ｍ、ｐ。：１２３〜１２５℃ ＩＲｎｕＪ”（ｃｍ−’）：１７７０，１７４０．１７
１３゜ａｘ １６０６．１５０６，１２４１，１２０２゜１０２８．
８２２ ＮＭＲδ　（０６Ｄ６）　：０．５０〜１．９５（１９
Ｈ，ｍ）。

１．９３（３Ｈ，ｓ）、８．２８（３Ｈ，ｓ）。

８．３０（３Ｈ，！１）１４．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２
Ｈ１）ｅ４．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

４．４０〜４．８５（ＩＨ，ｍ）、５．９４（ＩＨ。

ｓ）、６．５０〜７．５０（８Ｊｍ）ＩＰ−Ｐ−ｍ。

なお、上記二つの異性体は高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＴ、Ｏ）によっても分離することができた。

（カラＡ　；　Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　Ｓ　Ｉ　−６０
、展開液；０．５％イソプロパノ−ルーｎ−ヘキサン、
流速１．５　ｍｌ　／　ｍｉｎ、保持時間４８体４６分
、４Ｈ体４０分） ３−１　ｂ　） ジーＰ−アニシルメチルアミン（ｌｉと（４９） ｎ−（→−メンチルグリオキシレート（９４７Ｉｆ）を
乾燥トルエン（１０（１＋／）に溶解し、共沸脱水して
シッフ塩基を生成せしめ留去量と同量のトルエンを加え
、イミダゾール（３３１１Ｆ）を加え、ジケテン（５１
９Ｗｖ）をトルエン（５ｙｘｌ　）で希釈した溶液を一
１０°Ｃ〜−１２℃で３０分間で滴下し、３時間同温度
で攪拌後室源で一晩放置した。反応液に食塩水を加え、
トルエン抽出、希塩酸洗浄、水洗、重曹水洗浄、水洗、
芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製することによって１−（ジ−ｐ
−アユシルメチル）−３−アセチル−４−Ｃ１−（→−
メンチルオキシカルボニル）−２−アゼチジノン（１，
９３Ｆ）を得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｏ）によると４Ｓ体と４Ｒ体の生成比は約２対１であっ
た。

（５０） ３−ＩＣ） ジーＰ−アニシルメチルアミン（２４３１１Ｆ）、グリ
オキシル酸−ｄ−（ト）−メンチル（２３゜Ｗｖ）、ジ
ケテン（１０１岬）、イミダゾール（７５１１ｖ）を各
々用い、実施例３−１ａ）の方法に準じて反応、後処理
を行い、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−アセチ
ル−４−ｄ−メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジ
ノン（３９１１１／）を得た。高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰ　Ｉ、Ｃ）での４Ｓ体と４Ｒ体の比は約２対
３であった。なお、ＮＭＲにおいては、ａ−ｔａ）で得
たスペクトルと同様のスペクトルを示した。

３−２８）　。Ｈ （３８，４８）−１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３
−アセテルー４−１−（→−メンチルオキシカルボニル
ー２−アゼチジノン（２７ｇ＃ｉ）のイソプロピルアル
コール（０，５ｍｌ　）溶液に水素化ホウ素ナトリウム
（２１１ｖ）の水（０，１ｍｌ　）溶液を室温で加えて
１０分間攪拌した。

反応液を飽和食塩水、酢酸エチルを加えて希釈し、希塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、芒消乾燥、溶媒
留去する。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、（３８，４Ｂ）−１−（ジ−ｐ−アユシル
メチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−１−（
−）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジノン（
２３ＩＩｆ）を得た。

高速液体クロマトグラフィー分析（カラム：　、Ｌ　１
ｏｈｒｏｓｏｒｂ　８　Ｉ−５９、展開液：５％イソプ
ロパノ−ルーヘキサン）による目的成績体の５−（Ｒ）
一体と５−（８）一体の比は約３対５であった。

ＩＲ”””　（ａＩＩ−’）：１７３５．１６００，１
５００゜ａｘ １３５０．１１６８．１０２２ ３−２　ｂ　”） 酸化白金（１０ｑ）にエタノール（１ｍｌ　）を加え、
水素気流下攪拌後（３Ｓ、４８）−１−（ジ−ｐ−アユ
シルメチル）−３−アセチル−４−１−（→−メンチル
オキシカルボニルー２−アゼチジノン（３０りを加え、
水（５３） 素工、４０分間攪拌後、セライ）濾過、溶媒留去し、粗
（３８，４８）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３
−（１−ヒドロキシエチル）−４−１−（→−メンチル
オキシカルボニルー２−アゼチジノンを得た。ＨＰＬＯ
によると５Ｒ体と５Ｓ体の生成比は約ｌ：９であった。

なお、上記混合物をシリカゲル薄層クロマトクラフィー
（多重展開法）によって精製することにより、５８体（
２１＃）を得た。

■ＲＣＨ０１・（３−“）：１７３７．１３６０．１２
８８゜ａｘ １１７０．１１ｌ１ ０５Ｎδ（”Ｃ１５）：１．３３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
２Ｈｚ　）　、　８．１０　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝２
．２　、５．９Ｈ２）、８．７８（３Ｈ，ｓ）、８．７
９（３Ｈ。

ｓ）、５．８０（ＩＨ＊Ｉ）ＰＰｍ ３−２ｃ） （３８，４８）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３
−アセチル−４−１−（→−メンチルオキシカルボニル
ー２−アゼチジノン（１６５■）を乾燥エーテル（５ｊ
ｕ？）に溶かしアセトン・−ドライアイスバスで冷却し
、７１００〜）を含むテトラヒドロフラン溶液を加え３
０分間攪拌後、希塩酸で希釈し、酢酸エチル抽出、水洗
、芒硝乾燥、溶媒留去により粗（３８，４８）−１−（
ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−、ｇ−（→−メンチルオキシカルボニルー２
−アゼチジノン（１５８ｍｌ）を得た。−８＝＋導→→
−−４４）−胎１（ＰＬＯ分析（カラム：Ｌ　１ｏｈｒ
ｏｓｏｒｂ　８　Ｉ　−６０、展開液：５％イソブロパ
ノールーヘギサン）によると（５几）体と（５８）体の
比は約４対１であった。

なお、上記混合物をエーテル−ヘキサンから結晶化する
ことによって（５ル）一体の結晶を得た。

ｍ、ｐ、１０５−１０６℃ ＩＲＯＨＣ’　（ｃｌｌ−’）：　１７４０．１６０５
，１５０５゜ａｘ １２４０．１１７３ ＮＭＲδ（ＯＤＯ１３）　：　０．５〜２．０　（１９
Ｈ、ｍ　’）、１゜２２（３Ｈ，ｄＪ＝６Ｈｚ）、８．
１２　（ＩＨｂｒ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．７７（６Ｈ
−→、４．０７（ＩＨ，ｄＪ＝３Ｈｚ）、４．１〜４．
９（２Ｈｅ”）、５．８０　（ＩＨ，８）、６．７〜７
．４（８Ｈ，ｍ）ｐ、　ｐ、　ｍ。

３−３） （３８，４８，５Ｒ）−１−（ジーＰ−アニシルメチル
）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−Ａ’−（→−
メンチルオキシカルボニルー２−アゼチジノン（３０ｇ
Ｉｌ）をテトラヒドロフラン（０，９履ｊ）、メタノー
ル（０，４５ｍ１　）に溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウ
ム（０，０６ｇ／　）滴下後、室温で４時間攪拌した３
１Ｎ−塩酸で中和し、反応液を濃縮後エーテルで希釈し
、ＩＮ−水酸化ナトリウム（０，１ｍｌ　）を加えて、
水で抽出した。抽出水層に、ＩＮ−塩酸（０，１２ｙｘ
ｌ　）を滴下、エーテル抽出後、抽出液を水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去することにより、（３８，４８，５Ｒ）　
−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−（１−とドロ
キシエチル）−４−カルボキシル−２−アゼチジノン（
２２ｑ）を得た。

Ｉ　Ｒｎｕ”’（画一’　）：　３２５０　＊　１７５
０−１７２３　＊ａｘ １５１５．１３０５，１２５０．１１７７゜１０３０．
８３５ ＮＭＲδ（ＯＤＯＪ、）：１．２２（３Ｈ，ｄＪ＝ＯＨ
ｚ）、８．１８（ＩＨ，ｍ）、８．７２（６Ｈ，ｓ）、
４．１０（ＩＨ，ｄＪ＝２Ｈｚ）、５．７５（ＩＨ。

ｓ　）％　Ｐ、　ｐ＊　ｍ・ 〔実施例４〕 一エチルグリオキシレート２６５１Ｆ（１ｍＭ）を乾燥
トルエン（１２ｇ／）に溶解し共沸脱水してシッフ塩基
を生成せしめ留去量と同量の乾燥トルエンを加え、イミ
ダゾール６８ｑ（１ｍＭ）を加え、ジケテン（１０１１
ｖ）を乾燥トルエン（２履ｊ）で希釈した溶液を５０°
Ｃで２０分間で滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応
液に食塩水を加えトルエン抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
することによって２つの異性体３９３Ｍｆと９３ｑを得
た。

（５８） それらのＴＩＬ、ＮＭＲデータ 異性体１ ＩＲＣＨ””　（ｃｗ　’）；１７５５．１７１５．１
６０２　。

ａｘ １４５３．１３５３．１１６８．１０１０２２Ｎδ（Ｃ
ａｌ）ａ　）　：　１．１２　（３Ｈ，ｄＪ＝６．５Ｈ
ｚ　）１．９２（３Ｈ，ｓ）、８．８７（ＩＨ，ｄＪ＝
２．２１Ｊ、ｚ）、４．７５（ＩＨ，、ｄＪ＝２．２Ｈ
ｚ）ｐ−ｐ、ｍ・ 異性体２ ＩＲＣＨ””　（ａＩＩ−’）；１７５８．１７１５．
１６０５　。

ａｘ ３５２ ＮＭＲδ（０ａＤｓ　）：　１．１４　（３Ｈ２ｄ　Ｊ
　＝６．４Ｈｚ　）、１．８９（３Ｈ，ｓ）、８．９２
（ＩＨ，ｄＪ＝２．４Ｈｚ）、４．８１　（ＩＨ，ｄＪ
　＝２．４Ｈｚ　）Ｐ俸　Ｐ＝ｍ・ 〔実施例５〕 ）（１９６１ｑ）をトルエン（１２ｇ／）に溶解し、共
沸脱水してシッフ塩基を生成せしめ、留去量と同量のト
ルエンを加え、イミダゾール（６８Ｆ）を加え、５０℃
でジケテン（１０１１１ｇ）のトルエン（２譚ｌ）溶液
を２０分で滴下後１時間同温度で攪拌した。

食塩水を加え、ベンゼン抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製することにより、（３８，４８）−１−（ジーＰ
−アニシルメチル）−３−アセチル−，１−（Ｒ−（＋
）−フェニルエチルオキシカルボニル）−２−アゼチジ
ノン（３３４Ｍｇ）と（３Ｒ，４Ｒ）体（１１８＃）を
得た。

（３８，４８）体のＩＲ，ＮＭＲデータ■ＲＣＨＣ１８
（国−１）：１７５３，１７１３，１８００゜ｍ＆Ｘ １３４５．１１６３．１０１０ １８Ｎδ　（ＯａＤｅ）　：　１．２１　（３Ｈ，ｄＪ
　＝６．６Ｈｚ　）、１．８４　（３Ｈ，８）、　８．
９４　（ＩＨ，ｄＪ＝２．２Ｈ２）、４．７８　（ｄＪ
＝２．２Ｈｚ　）、ｐ−ｐ−ｍ・ （３Ｂ、４Ｋ）体のＩＲ，ＮＭＲデータ０１（Ｃ１，Ｉ
−ｔ ＩＲ，（ｃＩｓ　）：１７５７．１７１５．１６００、
ａｘ １６５ ＮＭＲ，δ（０６Ｉ）ｎ　）：　１．１６　（３Ｈ，ｄ
Ｊ　＝６．６Ｈ２）、１．７９　（３Ｈ，ｓ　）、８．
８０（Ｉｎ、ｄＪ＝２．２Ｈ２）、４．７６（ＩＨ，ｄ
Ｊ＝２．２Ｈｚ　）ｐ−ｐ、ｍ。

ｂ）Ｒ−（＋）−１−フェニルエチルグリオキシレート
のかわりに８−（→−１−フェニルエチルグリオキシレ
ートを用い実施例５のａ）と同様に反応を行うことによ
り、（３Ｓ＊４Ｂ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）
−３−アセチル−４−（８−（−）−１−フェニルエチ
ルオキシカルボニル）−２−アゼチジノンと（３Ｒ、４
Ｉｔ　）体の混合物を得た。ＮＭＲ（６１） は、Ｒ−（−）一体で得たものと同様のＮＭＲを示し、
その解析では（３８，４８）体と（３Ｒ，４Ｂ）体の比
は１対３であった。

（６２） ｌ　コ　ＯＸ −ｇ替ノ 〔注〕 （１１喪中のＩＲスペクトルデータは、ＩＲｍａｘＣｔ
！ＩＩ　”）で示した。

（２）表中のＮＭＲスペクトルデータのケミカルシフト
はδ値（Ｆ）で示し、カップリングコンスタント（Ｊ値
）の単位はＨｚで示した。

なお、特に溶媒を示していない場合は重ベンゼン（Ｃｊ
＠Ｄ８）中で測定したデータである。

（３）　＊　ｓ　、　＊　意等は以下の意味を示す。

＊１ニジリカゲルクロマトグラフィーによって単離した
得意比 ＊ｉ：ＮＭＲデータからめた２つの異性体の生成比 ＊ｓ：ＮＭＲデータからめた８体と８体の生成比 ＊４：Ｒ体と８体の生成比はめられていない。

（４）異性体１は、主生成物を、異性体２は、副生成物
を示した。

（う）　ゑめｆ？＋ｉにＲ鬼子６け）、（−）為ゝ【び
（±）１１．　いずれ６Ｒ亀０１“ｌ’ｒ’７ミたコ（
ｋｂ　化（（）〉　吻ｑ＊Ｓ−一＆９　表−１−ン−４
゜（７０） 〔参考例１〕 （１−ａ）工程 ４−カルボキシル−２−アゼチジノン（４，Ｏｆ）、酢
酸カリウム（１，Ｏｆ）のジメチルホルムア宣ド（２０
ｍ）溶液に、４０℃で四酢酸鉛（５，３ｊＦ）を数回に
分割して加え、１時間攪拌した。エチレングリコールを
加えて数分攪拌後、反応液を、飽和食塩水と酢酸エチル
で希釈し、不溶物を濾過、ついで酢酸エチル抽出、水洗
、芒硝乾燥後、溶媒留去する。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、単離精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）
−１−（ジーＰ−アニシルメチル）　−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン（
８，２３１）を得た。

■ＲＣＨＣ１″（ｃｍ　’）：１７５２，１３５７．１
３０２゜ａｘ １２４２．１１７４．１０２８．９５３ＮＭＲ（ＯＤＯ
＃ｓ　）　：　１．２６　（３■、　ｄ　Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ　）、１．９０（３Ｈ−〇、８．０７　（Ｉ　Ｈ、ｂ
ｒｏａｄ。

ｄＪ＝６．５Ｈｚ）−８，７８（６Ｈ−８）、ｅ。

４．０７　（ｔｎｓｍ）　ｓ　５．８３　（ＩＨ，ｂｒ
ｏａｄ。

ｑ）、５．８８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ、ｓ）ｐ、ｐｍ比施
光度１１１ｇ）Ｄ＋２６．０°（ｃｍｏ、ｏ　４　、０
Ｈ（４３）（１−ｂ）工程 （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（ジーＰ−アニシルメチル
）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノン（１，Ｏｆ）の塩化メチレン（５ｓ＋
ｌ）溶液を氷冷し、４−ジメチルアミノピリジン（０，
６１ｇ）全加工て１、Ｐ−ニトロベンジルクロロホルメ
ート（０，７７１の塩化メチレン（５ｓ／）溶液を滴下
し、１時間攪拌後、トルエン（２５ｓ＋ｌ　）を加えた
。析出する沈殿を除去し、炉液を２Ｎ−塩酸、飽和食塩
水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より単離精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−
１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−（１−Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−アセ
トキシ−２−アゼチジノン（１，２ｆＩ）を得た。

ｎｅａｔ　−１ ＩＲ（３）：１７７０．１７４０，１６１０゜ａｘ １５８３．１０２０，８５０，８１８，７３５り ＮＭＲδ（（Ｊ！Ｏ１ｓ　）：　１．４２　（３Ｈ，ｄ
　Ｊ　＝６Ｈｚ　）　。

１．８５（３Ｈ，８Ｌ８．２８（ＩＨ，ｄＪ−６Ｈ２）
１Ｂ、７３（６Ｈ，８）１５．２２（２Ｈ，！１）５．
８７（ＩＩＩ、５）ｅ６．１１（ＩＨ＊８）Ｐ＝　ｐｏ
ｍ。

比施光度り〕ゎ＋４０．５°（（１＝０．３８　、０Ｈ
（Ｊ、　）〔参考例２〕 （２−ａ）工程 （３１，４Ｒ，５Ｂ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−３−（１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−４−（７４） アセトキシ−２−アゼチジノン（０，７５Ｆ）の１０９
６水−アセトニトリル（１０ｙｉｌ　）溶液に、　硝酸
第二セリウムアンモニウム（Ｃｅｒｉｅａｍｍｏｎｉｕ
ｍ　ｎ１ｔｒａｔｅ）（１，５９ｆ　）の１０％水−ア
セトニトリル（５ｍｌ　）溶液を、室温で滴下、３０分
間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（０，０！Ｍ）の水溶液
（１，５ｓ＋ｌ）を加えて攪拌後、反応液を飽和食塩水
で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製する
ことにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｋ）−３−（１−Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−ア
セトキシ−２−アゼチジノン（０，４２ｆ）を得た。

ｎｅａｔ　−ｔ ＩＲ（ａＩ　）：３３００，１７７４．１７４５゜ｍ＆
１ １６０２．１８４４．１２５８，１０２９．８４３ＮＭ
Ｒ（ＣＤＯｌｍ）：１．４５（３Ｈ−ｄＪ＝ｆｉ、ＱＨ
ｚ）ｅ２．０９（３Ｈ，ｓ）、８．３７（ＩＨ，ｄｄＪ
＝（７５） ＝１．２および６．０Ｈｚ　）　、　５．２５　（２Ｈ
，ｔ　Ｊ＝２６　’Ｉ　ｚ　）　ｅ　６−８７　（Ｉ　
Ｈ＃　ｄ　Ｊ　＝ｉ、　２　Ｈｚ　）　＊６、ｇ　６（
ｌ　Ｈ、ｂｒｏａｄ、ｓ）ｐ、　ｐ、　ｍ。

比施光度〔α〕晶”＋３６．６°（ｅ＝０．０９　、　
ＯＨ０１ｇ　）（２−ｂ　）工程 ５ｆＪ６パラジウムカーボン（３００ｑ）をエタノール
（５譚ｌ）−水（５ｇ／）中、水素雰囲気下、３０分攪
拌し、濾過水洗した。

得られたＦ−ｈ物に、（３１，４Ｒ，５凡）−３−（１
−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−４−アセトキシ−２−アゼチジノン（８，０Ｏｆ）の
エタノール（３０ｇ＋／）溶液を加えて、水素雰囲気下
、２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、Ｐ液を濃
縮後、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
い、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン（０，９００
ダ）を得た。

ＩＲＣＨＣｌｓ（ａｌ−１）：２９８０，１７６０．１
３６２゜ｍａ！ １２２０．１０１０ ２５Ｎδ（Ｃ！ＤＯ１ｇ）：　１．３０（３Ｈ，ｄＪ＝
６Ｈｚ）。

２．１２（３Ｈ，８）、８．１７（ＩＪｄｄＪ＝２およ
び５Ｈｚ　）　、　８．４〜８．８（ＩＨ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式 〔式中、１□　はカルボキシル基の保護基を、Ｒ２は窒
   素原子の保護基を示す。〕 で表わされるシッフ塩基とジケテンをイミダゾール類の
   存在下で反応させて一般式 〔式中、−およびＲ２は前述と同じ意味を示す。〕 で表わされるＮ−保護化−３−アセチル−２（１） 一アゼチジノンー４−カルボン酸エステルとし、次いで
   アセチル基を還元して一般式〔式中、Ｒ１およびＲ２は
   前述と同じ意味を示す。〕 で表わされる３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼ
   チジノン−４−カルボン酸誘導体とし、さら１とカルボ
   キシル基の保護基に□を除去することを特徴とする一般
   式 〔式中、１．は前述と同じ意味を示す。〕で表わされる
   Ｎ−保護化−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼ
   チジノン−４−カルボン酸の製造法。
2. （２） （２）Ｒ□が、光学活性なカルボキシル基の保護基であ
   る特許請求の範囲第１項記戦の製造法。