JPS6034540B2 - オキシム置換フエニル酢酸誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規なオキシム置換フェニル酢酸譲導体および
その塩の製造法に関するものである。

前記一般式（１）において、好適にはＲＩは水素原子ま
たはメチル、エチル、ｎーブロピル、ィソプロピル、ｎ
−ブチル、ィソブチルのような炭素数１乃至４個を有す
る直鎖状若しくは分枝鎖状のァルキル基を示し、ｎは１
乃至３の整数を示す。さらに、特に好適な化合物として
はＲＩが水素原子またはメチル基を示す化合物があげら
れる。また、前記一般式（１）を有するオキシム置換フ
ェニル酢酸誘導体は必要に応じ薬理上許容される無毒性
塩の形にすることができる。

その塩としては、ナトリウム、カルシウムのようなアル
カリ金属あるいはアルカリ士類金属の塩、アルミニウム
塩、アンモニウム塩、トリェチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、ピベリジ
ン若しくはＮーェチルピベリジンのような有機塩基また
はリジン、ァルギニンのような塩基性アミノ酸の塩をあ
げることができる。なお、前記一般式（１）を有する化
合物において、不斉炭素原子が存在するために光学異性
体が存在する。従って前記一般式（１）を有する化合物
がこれらの光学異性体の混合物で得られる場合には、常
法により光学分割してそれぞれの異性体を得ることがで
きる。前記一般式（１）を有する化合物においては光学
異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式で示
されているが、これにより本発明の記載は限定されるも
のではない。本発明者等は抗炎症剤の開発を目的として
置換フヱニル酢酸誘導体の合成並びに薬理活性の研究を
重ねた結果、さきに前記一般式（１）で表わされる新規
なオキシム置換フェニル酢酸譲導体がすぐれた抗炎症、
鎮痛および解熱作用を有する医薬として有用な化合物で
あることを見し、出したが（特磯昭５２−３８９０７号
）、今回さらにその合成法に関して種々検討を加えて、
新規な製造方法を確立して本発明を完成することができ
た。本発明によって得られる前記一般式（１）を有する
新規化合物としては例えば以下に記載する化合物があげ
られる。

１２一〔４−（２ーヒドロキシイミノシクロベンタン−
１ーイルメチル）フエニル〕プロピオン酸２ ４−（２
ーヒドロキシイミノシクロベンタンー１−ィルメチル）
フェニル酢酸３ ２一〔４−（２−ヒドロキシイミノシ
クロヘキサン−１−イルメチル）フエニル〕プロピオン
酸４ ４−（２ーヒドロキシイミノシクロヘキサンー１
−ィルメチル）フェニル酢酸５ ２−〔４−（２ーヒド
ロキシイミノシクロヘプタンー１−イルメチル）フエニ
ル〕プ。

ピオン酸６ ２一〔４一（２−ヒドロキシイミノシクロ
ベンタンー１−イルメチル）フエニル〕ブロピオン酸
アルギニン塩７ ４−（２−ヒドロキシイミノシクロヘ
キサン−１−ィルメチル）フェニル酢酸 リジン塩前記
一般式（１）を有する化合物は一般式（式中、ｎは前述
したものと同意義を示す。

）を有するオキシム化合物を有機リチウム化合物の存在
下、一般式（式中、ＲＩは前述したものと同意義を示し
、Ｒ２はメチル、エチル、ｎープロピル、イソブロピル
、ｎーブチル、イソブチル、ｔｅｎ−ブチルのような低
級アルキル基を示し、Ｙは臭素、沃素のようなハロゲン
原子またはメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなスル
ホン酸残基を示す。）を有するフェニル酢酸ェステル誘
導体と反応させて、得られた一般式（式中、Ｒ１，Ｒ２
およびｎは前述したものと同意菱を示す。

）を有するオキシム置換フェニル酢酸ェステル誘導体を
次いで加水分解することによって得られる。

この方法を実施するに当って、はじめのオキシム化合物
（０）とフェニル酢酸ェステル誘導体（ｍ）との反応に
使用する有機リチウム化合物としてはメチルリチウム、
ｎ−ブチルリチウム、ＳｅＣービチルリチウム、ｔｅｎ
−ブチルリチウムのような低級アルキルリチウム化合物
が好適であり、通常オキシム化合物（Ｄ）に対して２モ
ル比の割合でシ用される。反応は溶剤の存在下で好適に
行なわれるが、使用される溶剤としてはエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、１，２−ジ
メトキシエタン、ジグライム、トリグラィムのようなエ
ーテル類が好適である。反応温度は特に限定はないが、
０乃至５０ｑＣ付近が好適である。反応時間は使用する
原料化合物（ｍ）の種類、反応温度などによって異なる
が、通常１０分間乃至１時間で充分である。反応終了後
、前記一般式（Ｗ）を有する化合物は常法に従って反応
混合物から採取される。

例えば反応混合物を氷水と濃塩酸の濠液中に投入し、エ
ーテルのような有機溶剤を用いて抽出する。抽出液を水
洗し、乾燥した後、抽出液より溶剤を留去することによ
って得ることができる。得られた化合物（Ｗ）は必要な
らば常法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー
などによってさらに精製することができるが、そのま）
次の加水分解反応の原料として用いることもできる次い
でこのようにして得られる前記一般式（Ｗ）を有する化
合物を加水分解する反応は、一般式（Ｗ）を有する化合
物を加水分解試剤である酸または塩基と接触させること
によって行なわれる。

使用される酸または塩基としては通常の加水分解反応に
用いられる酸または塩基が特に限定なく用いられるが、
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鍵酸、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等を好適
な酸または塩基としてあげることができ、塩基を使用し
て実施するのが特に好適である。

反応は通常溶剤の存在下で好適に行なわれる。使用され
る溶剤としては水あるいはメタノール、エタノール、ｎ
−プロ／ぐノールのようなアルコール類、エチレングリ
コール、ジェチレングリコールのようなグリコール類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
脂肪酸ジアルキルアミド類等の有機溶剤およびこれらの
有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度には
特に限定はないが、通常は室温乃至約１００ｑｏで行な
われる。反応時間は主に反応温度、使用する加水分解試
剤などによって異なるが、約１乃至１幼時間である。反
応終了後、前記一般式（１）を有する目的化合物は常法
に従って反応混合物から採取される。

例えば加水分解試剤として塩基をシ用した場合には、反
応混合物に水を加えて有機溶剤を留去し、塩酸酸性とし
て析出した結晶を炉取することによって、あるいは塩酸
酸性としてエーテルのような有機溶剤を用いて抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、抽出液より溶剤を留去す
ることによって得ることができる。得られた目的化合物
（１）は必要ならば常法、例えば再結晶法、カラムクロ
マトグラフィーなどによってさらに精製することができ
、また常法に従って前記の薬理上許容される塩の形に変
換することができる。

前記の本発明の反応はオキシム反応（ロ）と有機リチウ
ム化合物より形成される一般式（式中、ｎは前述したも
のと同意菱を示す。

）で表わされるオキシムジリチウム化合物に対してフェ
ニル酢酸ェステル議導体（ｍ）が反応する経路を辿るの
で、反応生成物としてはいわゆるシン（Ｓｙｎ）異性体
が立体選択的に得られると推定することができる。従っ
て本発明の方法はさきの方法（特願昭５２−３８９０７
号）に較べて、目的化合物としてシソ立体異性体のみが
単一に得られる特徴を有し、しかも反応工程が短縮され
ている点等で、すぐれた製造方法を提供するものである
。本発明の前記一般式（１）を有するオキシム直換フェ
ニル酢酸誘導体は薬理試験により、すぐれた抗炎症、鎮
痛および解熱作用を示すが、次にそれらの薬埋設険の結
果を例示する。抗炎症および鎮痛作用 なお、条理試験は次の方法によって行なった。

抗炎症作用ウイスター（Ｗｉｓｐｒ）系ラツトを用いて
カラゲニン浮腫法により試験した。

〔Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒ，Ｅ．Ａ．Ｒｉｓｌｅｙ，Ｇ．
Ｗ．Ｎｕｓｓ：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒａｐ．，１４１，３６９（１９６３）〕鎮痛作用ウ
ィスタ−（Ｗｉｓｐｒ）系ラットを用いて熱炎症疾痛法
により試験した。

〔飯塚義夫，田中善一郎：日薬理誌，７０，６９７（１
９７４）〕上記の薬理試験の結果からも明らかなように
、前記一般式（１）を有する化合物及びその条理上許容
される塩は鎮痛、抗炎症剤として有用である。

その授与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、額粒剤
、散剤、シロップ剤などによる経口投与または坐剤によ
る経腸投与などをあげることができる。その使用量は症
状、年令、体重等によって異なるが、通常では成人に対
して１日約５０奴乃至２０００ｍｏであり、１回または
数回に分けて投与することができる。次に実施例及び参
考例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１ ２−〔４一（２ーヒドロキシィミノシクロベ
ンタンー１ーイルメチル）フエニル〕プロピオン酸２．
０夕のヒドロキシイミノシクロベンタンを３０Ｍのテト
ラヒドロフランに溶かし、室温で１５％のｎーブチルリ
チウムのｎ−へキサン溶液２８の【を加える。

室温３０分間損枠後、２−（４一ヨードメチルフェニル
）プロピオン酸エチルェステル６．０夕のテトラヒドロ
フラン（２０叫）溶液に加える。室温において１０分間
燈洋後、反応混合物を氷水（８０の‘）と濃塩酸２０机
の混液中に投入する。エーテルで抽出し、溶媒を留去し
１．０夕の水酸化ソーダと４０の‘のメタノールを加え
室温において一夜放贋する。３０肌【の水を加えメタノ
ールを蟹去しエーテルで抽出する。

水層を塩酸酸性としエーテルで抽出し、シリカゲルカラ
ムで脱色すると、２．８タ目的化合物が得られる。エー
テル−ｎーヘキサンより再結晶すると、融点１４６−１
４蟹○を有する無色の結晶が得られる。元素分析値 Ｃ
，５日．９０３Ｎとして 計算値 Ｃ，筋．９４：日，７．３３； Ｎ，５．３６． 実測値 Ｃ．６９．１３：日．７．２０；Ｎ，５．４４
． 実施例２ ２−〔４−（２−ヒドロキシィミノシクロヘ
キサンー１ーイルメチル）フエニル）プロピオン酸エチ
ルェステル３．９５夕のヒドロキシイミ／シクロヘキサ
ンを４０の‘のテトラヒドロフラソに溶かし、室温で１
５％のｎ−ブチルリチウムのｎーヘキサン溶液４５泌を
加える。

室温において３０分間燈梓後、２一（４−ヨードメチル
フェニル）プロピオン酸エチルェステル９．４夕のテト
ラヒドロフラン（３０の‘）溶液に加える。室温におい
て１時間蝿枠後、反応混合物を氷水１００の‘と濃塩酸
２０の‘の梶液中に投入する。エーテルで抽出し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー〔展開溶剤：酢酸エチ
ル−塩化メチレン（１：３）〕で精製すると、１．０夕
の原料のェステルを回収し、さらに４．５夕の目的化合
物を得る。これをエーテル−ｎーヘキサンより再結晶す
ると、融点１０２一１０４ｑ○の無色結晶が得られる。
元素分析値 Ｃ，８日２５０３Ｎとして計算値 Ｃ，７
１．２５：日，８．３１：Ｎ，４．６２． 実測値 Ｃ，７１．００；日，８．０９；Ｎ，４．５１
． 実施例３ ２−〔４−（２ーヒドロキシィミノシクロヘ
キサンー１−イルメチル）フエニル〕ブロピオン酸３．
０夕の２一〔４一（２−ヒドロキシイミノシクロヘキサ
ソー１−イルメチル）フエニル〕プロピオン酸エチルェ
ステルと０．８夕の水酸化ソーダを５０叫のメタノール
に溶かし室温において一夜放置する。

反応混合物に２０の【の水を加えメタノールを留去し、
塩酸酸性とすると結晶が析出する。これを炉取し、エー
テル−ｎーヘキサンより再結晶すると、融点１４８一１
５０ｏｏの無色結晶２．１夕が得られる。
、元素分析値 Ｃ，６日２，０３Ｎとして 計算値 Ｃ，６９．７９：日，７．６９；Ｎ，５．０９ 実測値 Ｃ，６９．５１：日，７．３９；Ｎ，４．８２ 参考例 ２一（４−ヨードメチルフェニル）プロピオン
酸エチルェステル１５夕のナトリウムヨージドを１４０
の‘のメチルエチルケトンに溶かし１時間還流する。

さらに１２．５夕の２−（４−クロロメチルフエニル）
プロピオン酸エチルェステルを加え８時間還流する。反
応終了後、反応混合物よりメチルエチルケトンを減圧下
で蟹去し、氷水に投じエーテルで抽出する。エーテル層
を水洗後、チオ硫酸ナトリウム水で洗い乾燥すると、微
黄色の目的油状物１６．３夕が得られる。元素分析値
Ｃ．２日，５０２１として 計算値 Ｃ，４５．３０：日，４．７５ 実測値 Ｃ，４５．１２：日，４．４７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１乃至３の整数を示す。 ）を有するオキシム化合物を有機リチウム化合物の存在
   下、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を示
   しＲ＾２は低級アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子ま
   たはスルホン酸残基を示す。 ）を有するフエニル酢酸エステル誘導体と反応させて、
   得られた一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１，Ｒ＾２およびｎは前述したものと同
   意義を示す。 ）を有するオキシム置換フエニル酢酸エステル誘導体を
   次いで加水分解し、場合により得られた酸をその塩に変
   換することを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中、Ｒ＾１およびｎは前述したものと同意義を示
   す。 ）を有するオキシム置換フエニル酢酸誘導体およびその
   塩の製造法。 ２ Ｒ＾１が水素原子またはメチル基である特許請求の
   範囲第１項記載のオキシム置換フエニル酢酸誘導体およ
   びその塩の製造法。