JPS6034960A - メバロン酸合成中間体及びそれからのラベル化メバロン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は近年その重要さを増してきたラヘル化されたメ
バロン酸の合成中間体及びそれからのメバロン酸の製造
方法に関する。

従来技術 メバロン酸ば火落酸とも呼ばれ古くから良く知された化
合物であり、ステロイド、インプレノイドの生合成過程
の初期段階であるアセチルＣＯＡとアセトアセチルＣｏ
Ａより３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−Ｃｏ
Ａを経て作られる。

このようにメバロン酸ば代謝経路の初期段階の化合物で
あり、このメバロン酸を経て、スクアレン、コレステロ
ール、ビタミンＤ　ビタミンＡ。

ステロイドホルモン、カロチンなど多くの生体物質が作
られる。

メバロン酸は動物における場合と同じように植物におい
ても重要な役割をになっている。生物の代謝経路を明ら
かにし、それに基づいて８１ａ整を行なうことは医薬、
農薬、食品などの分野で重要な問題である。特に近年そ
の重要さを増してきた酵素反応系における立体化学の研
究においてはラヘル化されたメバロン酸を用いるのが最
も効率のよい方法であるといえる。しかるに、現在まで
」−ンフォース（Ｃｏｒｎｆｏｒｔｈ　、Ｍｅｔｌ＋ｏ
ｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ。

１５巻、３６９頁）の方法によりラヘル化されたメバロ
ン酸は合成され使用されてきた。このコーンフォースの
方法では４位に重水素化されたメバロン酸は原料から各
々３．２％及び６．９％（４位の立体異性体）の低い収
率でしか得られていない。

発明の目的及び構成 本発明者はラヘル化されたメバロン酸の効率の良い製造
法を検剖している過程で、新規な中間体を用い安価な原
料より高収率で酸を製造することに成功し本発明を完成
した。

即ち、本発明に従かえば、一般式（１）（式中Ｒは水素
原子、メトキシエトキシメチル基、エトキシエチル基、
ヘンシル基又はヘンシルオキシメチル基等を表わし、Ｒ
２は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はアル
カリ金属を表わし、Ｘは重水素原子又はトリチウム原子
を表わす）で示されるメバロン酸合成中間体が提供され
る。

本発明に従かえば、また、一般式（１ａ）（式中Ｒ１は
エトキシエチル基又はメトキシエトキシエチル基等であ
る水酸基の保護基を表わし、Ｒ２ば水素原子、炭素数１
〜４の低級アルギル基又はアルカリ金属を表わし、Ｘは
市水素原子又はトリチウム原子を表わす）で示されるエ
ポキシ化合物を還元し一般式（２） （式中Ｒ’、　Ｘは前記定義通りである）で示されるジ
オール体とし、次いで酸化し一般式（３）（式中Ｒ，Ｘ
は前記定義通りである）で示されるメバロン酸誘導体の
製造法、又はさらに必要とあれば、これを酸処理して一
般式（４） （式中Ｘは前記定義通りである）で示されるメ／’（ロ
ン酸誘導体の製造法が提供される。

本発明に従えば、更に、前記一般式（２）の化合物をエ
ステル化して一般式（５） （式中Ｒ１、Ｘば前記定義通りであり、Ｒは炭素数１〜
４の低級アルキルアシル基又は芳吉族アシル基を示す）
で示されるエステルとした後、酸処理による脱保護基、
酸化することを特徴と−Ｊ−る一般式（６） （式中Ｒ，Ｘば前記定義通りである）で示されるメバロ
ン酸誘導体となし、さらに加水分解して一般式（７） （式中Ｘは前記定義通りである）で表わされるメバロン
酸誘導体の製造法が提供される。

発明の概要 本発明ばラベル化メバロン酸合成の新規重要中間体であ
る前記式（１）の化合物及び前記式（１ａ）の化合物よ
りラベル化メバロン酸を製造する方法に関するものであ
る。

前記式（１ｄ）で示される化合物ば３−ブチン−１−オ
ールを原料として容易に合成することができる。

３−フ゛チンー１−オールのアルコールキシエチル基、
メトキシエトキシメチル基、ヘンシル基、ヘンシルオキ
シメチル基などで保護したのぢ、強塩基存在下クロル炭
酸エステルと処理して２−ペンチン−１−オニ−１−　
（８１とする。ここで用いられる塩基としては有機リチ
ウム化合物が好ましい。

この２−ペンチン−１−オエート（８）を沃化銅、メチ
ルリチウムと反応させ、反応処理をラヘル化水、例えば
重水素水、三重水素水と処理することにより２位がラヘ
ル化され５位のアルコールが保護基により保護されたＺ
−３−メチル−ペンテ−２−ノエート（９）を得ること
ができる。

この化合物（９）を塩素系、炭化水素系、エーテル系有
機溶媒にとかし、ｍ−クロル過安息香酸、過安息香酸、
過酢酸、過フタル酸などのエポキシ化剤と処理すること
により化合物（１ａ）を得ることができる。また式（１
ａ）の化合物を一般的な脱保護剤、例えば酢酸、パラジ
ウム・炭素−水素カスで処理することにより式（１）で
示される本発明化合物を得ることができる。

前記化合物（１ａ〕を還元剤、例えば水素化リチウムア
ルミナム、水素化ホウ素リチウムと処理し５位アルコー
ル基が保護され、２位がラベル化された１、３−ベンタ
ンジオール誘導体（２）が得られる。

この化合物（２）を酸化剤、例えば過マンガン酸カリ、
酸化銀などを用い酸化することにより一般式（３）で表
わされるメバロン酸誘導体が得られる。水酸基の脱保護
は酢酸、ｐ−トルエンスボン酸、ヘンゼンスルポン酸、
塩酸、フッ化水素酸などによりアルキルエーテル系の保
護基は脱保護できるし又パラジウム炭素、パラジウム、
白金などを触媒とする接触逼元によりヘンシルエーテル
系の保護基は脱保護することができる。

このように脱保護することにより式（４）で表わされる
２位がラベル化ざたメバロン酸を製造することができる
。

又前記式（２）で表わされる１、３−ベンタンジオール
誘導体を塩基の存在下アセチルクロリド、無水酢酸、プ
ロビルクロルドなどのアシル化剤、ヘンシイ少クロリド
、ヘンゾイルブロミトなどのアシル化剤と処理してエス
テル体（５）とした後、アルーｌ−ルの保護基を前述の
化合物（４）を合成した時と同じ方法で脱保護し、次い
で酸化剤、例えば過−ンンガン酸カリ、酸化銀、無水ク
ロム酸、ジョーンス試薬と処理してカルボン酸とし、次
に酸により加水分解することにより一般式（７）で表わ
される４位がラベル化されたメバロン酸を′Ｍ造するこ
とかできる。ここでいう酸加水分ＩＷは塩酸、ｐ−１ル
エンスルホン酸、ヘンゼンスルホン酸などの強酸を使用
した加水分解をいう。

以上の工程を図示すると以下の通りである。

以下余白 ３−ブチン−１−オール　（８） （９）　（ｌａ） 〆　＼ （３１（５１ ↓　↓ ＲＩ　、保護基、　Ｒ２二低級アルキル基Ｒ３、アシル
基、Ｘ：重水素原子、三重水素原子 実施例 以下に本発明の詳細な説明するが、本発明の範囲をこれ
らの実施例に限定するものでないことばいうまでもない
。

製造例１ ３−ブチニイル−エトキシエチルエーテルの製造 触媒ｆｆｌのｐ−１−ルエンスルホン酸を含む３０ｍ１
のエチルビニルエーテル中に３−ブチン−１−オール７
ｇ＜０．１モル）を０℃で加え、さらに２０分間攪拌し
た。反応液を室温まで加温し、１００ｍｊ２のヘキサン
で稀釈しアルミナカラムを通し不純物を除くと、１３．
８ｇの無色油状物質が得られた。

収率：９７％ 性状：無色油状物質　＼ ＩＩＬスペクトル（フィルム、ｉ／ｃｍ）　：　３３０
０゜２１３０．１３９０．１３２０．１１２０．１　１
００、１０６０，９５０ ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣＡ３、δｐｐｍ　
）４．７０（ＩＨｌｑ、Ｊ＝６Ｈ２）　、３．２８〜３
．８０（４Ｈ８ｍ）２．４２　（ＬＨｌｄｔ、Ｊ＝７、
２Ｈｚ）　、１．９４　＜ＬＨ，、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　
、１．２９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ）　、１．１７
　（３１−１、ｔ、、Ｊ＝７Ｈ２）製造例２ エチル−５−エト牛ジエチルオキシ２−ペンチン−１−
オエートの製造 ”ｌ０ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに６．１１ｇ（４
３，０ミリモル）の３−ブチニイル−エトキシエチルエ
ーテルを溶かし一７８℃に冷却する。この／ｇ液に４３
．０ミリモルのｎ−ブチルリチウムを加え、１゜分後５
．４３　ｇ　（５０ミリモル）のエチルクロロフオルメ
ー）　ヲ２５　ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し
ノこン容ｌｆν、本人いて２５ｍ１のテトラヒドロフラ
ンにン容１！ｒｉ！　シたテトラメチルエチレンジアミ
ン（６，７ｍｌ）を加えた。

添加終了後、１５分間攪拌し反応液を室温までもどし、
フロリジルを用い濾過した。

濾液を濃縮し、減圧下（Ｌ　ｍｍ　１１ｇ＞蒸留した。

収量：８．１９ｇ（収率：９１％） 性状：無色油状物質 マススペクトル（７０ｅ／Ｖ） ｍｌｚ：２１４．１９９．１６９．１３９ＩＲ（フィル
ム、ｌ／ｃｍ） ２２４０．１７１０ ’ＨＮＭＲ＜ＣＤＣ！２ａ　、δｐｐｍ　）４．６３　
（ｑ、　Ｌ　Ｈ）　、４．１０　（ｑ、２１１）、３．
６５−３．３０　（ｍ、　４Ｈ）　、２．４８　（Ｌ、
２Ｈ）　、　１．２　０　（ｄ、３Ｈ）　、　１．１　
８　（む　、３Ｈ）　、１．０９　（ｔ、　３ｌ−１）
製造例３ Ｚ−エチル−２−シュウテロ−３−メチル−５−エトキ
シエチルオキシペンテ−２−ノコーー１・の製造 ２、　ＯＯｇ沃化銅（１０，５ミリモル）を５０ｍ１の
乾燥エーテルに；ｕ濁さゼ、氷冷下１３．５　ｍｌのメ
チルリチウム（２０，３ミリモル）を加えた。得られた
メチル銅の溶液に一７８°Ｃで２．０１　ｇ　（９，３
５ミリモル）のエチル−５−エトキシエチルオキシ２−
ペンチン−１−オエートを５０ｍ１のエーテルに加えた
／８液をす早く加えた。攪拌下、５分後、３ｍｌの重水
素水を加えた。反応液をフロリジルを通してｄト；過し
、１５０ｍ１のエーテルでもってフロリジルを洗浄した
。濾液を濃縮したところ、２．０６１　（収率９６％）
でＺ−エチル−２−シュウテロ−３−メチル−５−エト
キシエチルオキシペンテ−２−ノエートが得られた。得
られた５−工トキシエチルオキシペンチ−２−フェート
の２位には９７％の割合で重水素が入っていた。またＺ
とＥとの比率は、Ｚ：Ｅ−≧５０：１であった。

ＭＳスペクトル（７０ｅ／ｖ） ＋ｒ＋／　ｚ　：　２０１．１４２．１１４ＩＲスペク
トル（フィルム、ｉ　／　ｃｍ）２２４０．１７１０．
１６４０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ、δｐｐｔｎ　＞４．６７　
（ｑ、Ｌ　Ｈ）　、４．１２　（ｑ、２Ｈ）、３．７５
〜３．４０　（ｍ、４Ｈ）　、２．８８　（ｔ、２　Ｈ
）　、１．９４　（Ｓ、３Ｈ）　、１．２７　（ｄ、３
Ｈ）　、１．２５　（ｔ、３Ｈ）　、１．１　７　（ｔ
、３Ｈ） 実施例Ｉ Ｚ−エチル−２−シュウテロ−２，３−エボギシー３−
メチルー５−工トキシエチルオギシペンタノエートの製
造 １．９５　ｇ　（８，４７ミリモル）のＺ−エチル−２
−シュウテロ−３−メチル−５−工トキシエチルペンテ
−２−ノエー１−を１５ｍ１の塩化メチレンにとかし、
３．７０ｇのｍ−クロロ過安息香酸（１５ミリモル、７
０％）を０℃で加えた。室温で２０時間攪拌後、０°Ｃ
でブタジェンガスを通ずことにより試薬を分解した。

反応液は１．５　Ｎ水酸化すｌ−ＩＪウム、飽和食塩水
で順次洗い無水硫酸すＩ−ＩＪウム上で乾燥した。

数回：１．８７ｇ（収率９０％） マススペクトル（７０ｅ／Ｖ） ｍｌｚ　：　２３２．２０２．１５Ｂ、１３０ＩＲスペ
クトル（フィルム、Ｉ／ｃＩＩｌン２２３０．１７４５ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３、δｐｐｍ　）４、６５　
＜ｍ、１１−１）　、４．　ｌ　Ｏ〜４．３２（ｍ。

２Ｈ）　、３．７０〜３．４０　（ｍ、４Ｈ）　、２．
０５〜ｉ、　８４　（ｒｎ、２Ｈ）　、１．４２　（Ｓ
、３Ｉ−１）、１．３３〜１．２２　（ｍ、６Ｈ）　、
１．１８　（ｔ、３Ｈ）実施例２ ２Ｒ−２−シュウテロ−５〜エトキシエチルオキシ−３
−メチル−１，３−ベンタンジオールの製造 ２５ｍ１のエーテルに懸濁した４８０ｍｇ（１１，４ミ
リモル）の水素化リチウムアルミナムに水冷下５ｍｌの
無水エーテルにとかしたＺ−エチル−２−シュウテロ−
２，３−エポキシ−３−メチル−５−コエトキシ」ニチ
ルオキシベンタノエ−１−１，８７ｇ（７，６２ミリモ
ル）を加え２０分後、０．５〜ｉの水を加えノこ。次い
で０．５〜ｉの１５％水酸化ナトリウム／８液、１．５
ｍｌ水を加え、セライトを用い妬：過した。７１＆：過
残渣は１００ｍ１のｌ！１ｉｌ＝酸エチルエステルを用
い抽出濾過した。濾液ば濃縮後シリカゲルカラムクロマ
トに付し酢酸エチルエステルでｉ９　出した。

収量：１．４４ｇ（収率９１％） マススペクトル（７０ｅ／ｖ） ｒｎ／ｚ：１５２．１１８．１１５ ＩＲスペクトル（フィルム、１　／　ｃｍ）３４００．
２１７０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４，、δｐｐｍ　）４．６８＜ｑ
、ｌ　Ｈ）　、３．９５〜３．５８　（Ｊｎ、６Ｈ＋　
−０Ｈ）　、３．２９　（ｂｓ、−０１１）、１．９４
（ｍ、Ｌ　Ｈ）　、１．８０　（ｎｔ、ＩＨ）、１．６
６　（ｍ、Ｉ　Ｈ）　、１．３０　（ｄ、３１１）、１
．２６（Ｓ、３Ｈ）　、１．１９　（ｔ、３１１）実施
例３ ２−シュウテロ−メバロン酸ラクトンの製造２−シュウ
テロ−５−工１・±シエチルメキンー１．３−ベンタン
ジオール２．１１　ｇ　（１０，１９ミリモル）を水１
６ｍ１，１５％水酸化リートリウム４．１〜ｉに溶解し
、水冷下過マンガン酸カリ２．２５　ｇを３０分間にわ
たり加えた。約１時間後、水酸化すトリウム（１５％）
／８液２．１　ｍｌ過マンガン酸カリ１．３ｇを加えた
。過剰の酸化剤をメタノールを加えて分解し濾過した。

濾過残渣は冷却した水５０ｍ１、水−メタノール（１：
　１）　５０〜ｉで抽出した。

抽出液はＩＮ塩酸でｐＨを８にしたのち、３〜５ｍ１に
なるまで減圧濃縮し、冷却下濃塩酸でｐＨ２にし、室温
で３時間放置した。

３時間後、１５％水酸化ナトリウムを用いｐＨを４にし
濃縮乾固した。

残渣をアセ１ヘンを用いて抽出し、水酸基の保護基であ
るエトキシエチル基がはずれていない場合はｐ−トルエ
ンスルホン酸５０ｍｇを加えた。

反応液にトリエチルアミン（０，１ｍ１）加え濃縮し、
シリカゲルカラムを用いて積層した。クロマトグラフは
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１：１〜１０：１でｌ８出
した。

収量：１．１２ｇ（収率８５％） マススペクトル（７０ｅ／ｖ） ｍ／ｚ：　１３２．１３１．１１６．１１３．１０４、
７Ｉ ＩＲスペクトル（フィルム、ｌ　／　ｃｍ）３４２０．
２０８０．１７３０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ６３、δｐｐｍ　）４．５６　＜ｍ
、Ｉ　Ｈ）　、４．３０　（ｍ、ＩＮ）、２．４６　（
ｔ、Ｌ　Ｈ）　、１．８７　（ｍ、２１１）、１．３７
　（Ｓ、３Ｈ） 実施例４ ５−エトキシエチルオキシ−３−メチル−３−ヒドロキ
シ−２−シュウテロ−ペンチルアセテートの製造 ２−シュウテロ−３−メチル−５−工Ｉ・キシエチルオ
キシ−１，３−ベンタンジオール８３　ｍＢ　（０，４
ミリモル）ヲ２１Ｔｌｌの塩化メチレンに？ｇ　Ｍし、
１〜ｉのトリエチルアミンを加え攪拌下１ｍｌの無水酢
酸を滴下し、さらに１時間室温下に放置した。反応混合
物を直接シリカゲルに吸着さ一已酢酸エチル：ヘキサン
ー１：１にて溶出した。

収量：９Ｈｍｇ（収率９８％） 性状：無色油状物質 ＩＲスペクトル（フィルム、１／ｃｍ）　：　３５１０
．１７４０．１３９０．１２５０．１１３０゜１０９０
．１０５０．１０１０ ３Ｏスペクトル（ｍ／ｚ）二Ｍ＋は観測されなかった。

２３２．２０４　（Ｍ”−ＱＣ，Ｈ５）　、１６０．７
３’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（Ｃ，Ｄ（ｄ！３、δｐ
ｐｍ　＞１．２２　（３Ｈ，５Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．２
５（３Ｉ（、Ｓ）、１．３２　（３Ｈｌｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）　、１．６８〜１．９６　（３Ｈ，ｍ）　、２．０５
（３Ｈ１Ｓ）、３．９６〜４．００（４Ｈ。

ｍ）　、４．２３　（２Ｈ，、ｄ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、４
．６８（ＬＨｌｑ−Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例５ ４−シュウテロ−メバロン酸ラクトンのＮＬ５−エトキ
シエチルオキシ−３−メチル−３−ヒドロキシ−２−シ
ュウテロ−ペンチルアセテート８５ｍｇ（０，３４ミリ
モル）を５ｍｌメタノールにとかし、５０％酢Ｍ１ｍｌ
を加え１時間攪拌した。

生成するメタノール、アセトアルデヒドなどをメタノー
ルと共に減圧下除去し、残渣は４ｍｌのアセトンに溶解
した。次いで３当巨のジョーンズ試薬を加えて１時間攪
拌し、反応終了後、過剰の試薬をエタノールで分解し、
フロリジルを用い７１ト、過した。フロリジルを少量の
メタノールで洗浄し、あわせた濾液に１規定塩酸２ｍｌ
を加え、さらに２時間室温で攪拌した。減圧下有機溶媒
を除き、残渣を５ｍｌのアセトンにとかし、５ｍｇのｐ
−トルエンスルボン酸を加え５時間室温で攪拌した。溶
媒を減圧下濃縮し、残渣は溶出溶媒に酢酸エチルを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてｔｉ’ｉ製
した。

収量：３７ｍｇ（収率８２％） ＩＲスペクトル（フィルム、１／ｃｍ）　：　３４７０
．２１９０．１７１０．１４６０．１４４０．１３００
．１２４０．１１３０．１０５０Ｍ５スペクトル（ｍ／
　ｚ）　：　ｌ　３２　（Ｍ＋−＋　１　）、１１４．
１０２．１０５．７２ ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣ／！３．　δｐｐ
ｍ）：１．４０　（３Ｈ，Ｓ）　、１．９７　（ＬＨ，
Ｉｌｌ、Ｗ’Ａ−２４Ｈｚ）、２．４６　（ＬＨｌｄ、
、Ｊ−４８Ｈ２）、２．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８１
１ｚ）。

４．３０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｌｌ、６Ｈ２）。

４．５０　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１　１　Ｈｚ＞特許出願
人 サントリー株式会社 特許出願代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士西舘和之 弁理士　石　１）　敬 弁理士　山　口　昭　之 弁理士西山雅也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、一般式 （式中Ｒ１は水素原子、メトキシエトキシメチル基、エ
   トキシエチル基、ベンジル基又はベンジルオキシメチル
   基等を表わし、ｔは水素原子、炭素数１〜４の低級アル
   キル基又はアルカリ金属塩を表わし、Ｘは重水素原子又
   はトリチウム原子を表わす）で示されるメバロン酸合成
   中間体。 ２、一般式 （式中Ｒ′はエトキシエチル基又はメトキシエトキシメ
   チル基等である水酸基の保護基を表わし、Ｒ１は水素原
   子、炭素数１〜４の低級アルキル基又はアルカリ金属を
   表わし、Ｘは市水素原子又は１〜リチウム原子を表わす
   ）で示される化合物を還元して一般式 ％式％ （式中Ｒ１、Ｘは前記定義通りである）のアルコールに
   転化せしめ、次いで酸化することを特徴とする一般式 （式中Ｒ’、　Ｘば前記定義通りである）で示されるメ
   バロン酸誘導体、又はさらに必要とあれば酸処理を行な
   って一般式 （式中Ｘば前記定義通りである）で表わされるメバロン
   酸誘導体の製造法。 ３、一般式 （式中Ｒ１はエトキシエチル基又はメトキシエトキシエ
   チル基等である水酸基の保護基を表わし、Ｘは市水素原
   子又は１へリチウム原子を表わす）で示すレルアルコー
   ル誘導体をエステル化して一般式％式％ （式中Ｒ，Ｘは前記定義通りであり、Ｒ３ば炭素数１〜
   ４の低級アルキルアシル基、芳香族−）′シル基を表わ
   す）で示されるエステル誘導体とし、さらに酸処理して
   酸化することを特徴とする一般ｊｇｕＸ （式中Ｒ３、Ｘは前記定義通りである）で示されるメバ
   ロン酸誘導体又はさらに必要とあれば加水分解して一般
   式 （式中Ｘは前記定義通りである）で示されるメバロン酸
   誘導体の製造法。