JPS6038370B2 - 制がん剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な制がん剤に関するものである。

最近、制がん剤の開発研究が活発に行なわれているが、
その多くは副作用が強く、未だ完全なものは見い出され
ていない。近年、ビタミンＡ及びその誘導体が制がん剤
として極めて毒性が少なく、且つ優れた発がん予防剤で
あることが発見されて注目を集めている。

例え ば 〔 Ｍ．Ｂ．Ｓｐｏｍ ほ か 、 Ｆｅｄ
ｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，３５，１３３
２（１９７６）；Ｃ．Ｊ．Ｇ【伽戊ほか、Ｃａｍｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３７，５９９（１９７７）；Ｍ．Ｂ
．Ｓｐ。ｍほか、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９５，４８７（１
９７７）；日・Ｎねｙｅｒほか、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉ
ａ，乳，１１０５（１９７８）；小宮山ほか、耳鼻と臨
床，２２，父斑（１９７６）；遠藤、癌と化学療法，６
，２０３（１９７９）〕。一方、本発明者らはスクアン
及びその譲導体が優れたがんの転移防止剤であることを
見し、出し（日談マリン工業株式会社、日本特許出願中
（出願番号５２一１１０９１５号））、種々の研究の結
果、ビタミンＡとスクアレンの特性を生かしたスクアレ
ン一也ーアルコールとビタミンＡアシドのエステルを新
規に合成しその制がんテストも行なった所、優れた制が
ん効果とがんの転移防止作用を持ち、且つ毒性のほとん
どない制がん剤を見し、出すことができた。また、ビタ
ミンＡまたはその同族体を出来るだけ微小の粒子にして
、それをスクアレンに溶解するか、または懸濁液にした
制がん剤は、副作用がなく優れた制がん効果を持つと同
時にがん転移防止作用をもつことが確認された。

特に経口投与によってもその効果を現わすことが証明さ
れた。またスクアレン誘導体をスクアレンに溶解して用
いることも出来、既知の制がん剤をスクアレン譲導体ま
たはスクアレンに溶解または懸濁して使用することが来
る。即ち、本発明はビタミンＡアシドとスクアレンーの
ーアルコールのェステルの合成法とそれを主成分とする
新規制がん剤に関するもの及びスクアレン及びその誘導
体をビタミンＡまたはその同族体及び誘導体と混和した
新規制がん剤に関するものである。

而して本発明の制がん剤の合成に用いるスクアレンーの
ーアルコール（２，６，１０，１５，１９，２３ーヘキ
サメチルー２，６，１０，１４，１８ ２２−テトラコ
サヘキサェンー２４−オ−ル）（血）は、次の方法で合
成する。

即ち、スクアレングリコール（Ｊ．Ｐ．ＷｍｅｔｔらＪ
Ｂｉｏｌｃｈｅｍ．， 塾多 ４１８２（１９６７））
の過ヨード酸々化によって２２−アルデヒド（１）とし
、このものと１ーエトキシカルボニルエチリデンートリ
フエ＊ニルホスホランとのＷｉｔ上ｉｇ支応によって２
４−カルボン酸エチルェステル（０）を得、そのェステ
ルを還元剤、例えばリチウムアルミニウムヒドリドで還
元して、スクアレン−の−アルコール（ｍ）が得られた
。

このアルコールとビタミンＡ譲導体及びその同族体のア
シドとのェテル、例えば市販のビタミンＡアシドとのェ
ステル（Ｗ）は通常のェステル化によって合成できるが
、例えば縮合剤としてトリフエルホスフインとジエチル
ジアゾカルボキシレートを用いて合成することができる
。

本発明によってビタミンＡアシドから得られたェステル
は粘穂黄色液体でＮＭＲスペクトル（ＣＤｃ１３）６４
．４９（Ｓ．２Ｈ）を示し、マススベクトルはｍ／ｅ７
０８（Ｍｔ），４０９，２９９，２８５，２８１，２５
５を与える。本ェステルの毒性は極めて低く、ラットに
おける急性毒性は経口投与でＬＤ５０が２０ｇ／ｋ９以
上である。本発明の制がん剤は経口投与でも非経口投与
でも有効であるが、特にその効果は経口投与において著
しいｏスクァレン又はその議導体とビタミンＡ又はその
誘導体との混和剤は次のようにして製造することが出来
る。

ビタミンＡまたはその同族体及び誘導体とスクアレンを
物理的に混和する方法としては、ボールミルなどを用い
て機械的にビタミンＡまたはその同族体及び誘導体を出
来るだけ微小粒子に粉砕するか、一旦水または数十パー
セントのアルコール水などの有機溶媒に溶かしてスプレ
ィ乾燥法（例えばミニスプレイドライヤ−ＤＬ−２１型
を用いる）によって微細化することが出来る。

以上のように微粒子化されたビタミンＡまたはその同族
体及び謙導体１の９または数の９を１の‘のスクアレン
に溶解または懸濁液としてがんの治療に使用することが
出来る。

この混和の際には、必要に応じて超音波法等を応用する
ことが出来る。本願薬剤の製剤化は、ゼラチンとグリセ
リンより成るソフトカプセル中に上記懸濁液の量が、例
えば２５０雌、３００池、４００の９または５００の９
となるよう充填し、経口投与用に用いる製剤とすること
によって行う。上記した本発明の制がん剤は、副作用が
見られず、経口投与によっても非経口投与によっても有
効であるが、特にその効果は経口投与において著しく、
且つビタミンＡアシドとスクアレン誘導体の両方の制が
ん効果を併せ有するところに特徴がある。

また、単独で用いても、他の制がん剤或は他の治療法と
併用しても優れた制がん効果を得ることが出来る。しか
も毒性が極めて低く、連用しても副作用がない等、従来
用いられている制がん剤よりもその制がん効果において
著しいものがある。以下に本発明の実施例を示す。

実施例 １ ２，６，１０，１５ １９，２３ーヘキサメチルー２，
６，１０，１４，１８，２２−テトラコサヘキサエン−
２４ーオイツクアシド エチルエステル（Ｕ）の合成４
，８，１３，１７，２１ーベンタメチルードコサン−４
，８，１２，１６ ２０ーベン夕工ン−１ーアール（１
）（４．１ｇ）のジメチルスルホキサィド溶液（５０泌
）を１−エトキシカルボニルエチリデンートリフェニル
ホスホラン（１１ｇ）と３５０で一昼夜燈拝し、反応溶
液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去し、得られた反応物をシリカゲルカラム
で精製し、４．１ｇ（８２％）の液状ェステル（０）を
得た。ガスクロマト分析によれば、単一化合物であるこ
とを示した。マススベクトルの分子ィオンはｍ／ｅ４６
８，ＮＭＲ（Ｃ比１３）は６１．２５（３日，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．１２（２日，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ，一Ｃ比ＣＨ３），５．０８（母日，ｍ，享Ｗ＝
１０世）を与えた。実施例 ２ ２，６，１０，１５，１９，２３ーヘキサメチルー２，
６，１０，１４，１８，２２ーテトラコサヘキサエンー
２４−オール（ｍ）の合成前記ェステル（ロ）（４．１
ｇ）のエーテル溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（
１ｇ）を加え、０℃で１時間縄拝した。

水を飽和したエーテルを加え、沈澱物を炉別し、炉液を
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶
液を蟹去し、３．斑の液状反応物を得た。これをシリカ
ゲルカラムで精製し純粋液体２．５ｇを得た。この物質
のマススベクトルはｍ／ｅ４２６，４雌，ＸＢ，３５７
，私１，３３９ ２９３ ２７１，２５７，２０３ＮＭ
Ｒスベクト小柳３（ＩＨ’Ｓ）’５・ｏ８（細肌，ふ＝
１１比）を示した。実施例 ３ ビタミンＡアシドとスクアレン−のーアルコールのェス
テルの合成とその制がん活性ビタミンＡアシド（１００
の９）、トリフエニルホスフイン（８７の９）、ジエチ
ルジアゾカルボキシレート（５鍵）とスクアレンーのー
アルコール（１４２ｍｏ）をテトラヒドロフラン（２の
‘）中一昼夜アルゴン気流下鷹拝後、エーテルで抽出、
エーテル層を稀Ｈｃｌ、次いで重炭酸ソーダ溶液で洗浄
、ＭｇＳ０４で乾燥した後、エーテルを留去、生成物を
シリカゲルクロマトで精製する。

へキサンーベンゼン（３±１）で溶出部分から黄色液体
の純粋なェステル（Ｗ）を得た。而して肉腫１８０のが
ん細胞約１×１０７個細胞／マウスをマウスの皮下に移
植し、移植後２岬時間より１日１回１０日間腹腔内に上
記ェステル１０奴／ｋ９を投与して５週間後にその種湯
重量を無処理群のマウスのそれと比較する。

この時、本発明制がん剤の投与群では５４％の腫傷増殖
阻止率を示した。実施例 ４スクアレンとビタミンＡア
シド混和剤の製法とその制がん活性ビタミンＡアシドｌ
ｏｇを１０％メタノール水３１に溶解して、これをミニ
スプレィドラィャ一ＤＬ−２１型にかけて、微粒子化さ
れたビタミンＡアシドを得る。

このうち１００側をｌ０００泌のスクアレンに加えて水
冷下ポリトロン（西独キネマティカ社製）を用いて、６
０ヘルツで１０分間超音波法を応用することによって均
一な懸濁液が得られる。

肉腫１８０のがん細胞約５×１び個細胞／マウスをマウ
スの皮下に移植し、移植後２４時間より１日１回１０日
間上記懸濁液１舵／マウスを経口的に与し４週間後にそ
の腫湯重量と無処理群のそれを比較すると、本発明制が
ん剤による処置群は５２％の腰嬢増殖阻止率を示した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ スクアレン−ω−アルコール誘導体及びスクアレン
   又はスクアレン−ω−アルコール誘導体を主成分とする
   制がん剤。