JPS6038396A - ５−フルオロシチジン化合物の製法 - Google Patents
５−フルオロシチジン化合物の製法Info
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- JPS6038396A JPS6038396A JP14687883A JP14687883A JPS6038396A JP S6038396 A JPS6038396 A JP S6038396A JP 14687883 A JP14687883 A JP 14687883A JP 14687883 A JP14687883 A JP 14687883A JP S6038396 A JPS6038396 A JP S6038396A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５−フルオロシチジン化合物の製法に関する
。
。
５−フルオロシチジン化合物、例えば式：で表わされる
５−フルオロンチジンは、抗癌剤や抗ウィルス剤として
利用されている。
５−フルオロンチジンは、抗癌剤や抗ウィルス剤として
利用されている。
５−フルオロシチジン化合物を合成するには、従来数反
応工程よりなる全合成によらなければならず、全反応を
通しての収率は、低いものであった。
応工程よりなる全合成によらなければならず、全反応を
通しての収率は、低いものであった。
これを改善する目的で、シチジン化合物を種々のフッ素
化剤を用い直接フッ素化し、５−フルオロシチジン化合
物を収率よ〈合成する試みがこれまでになされてきた。
化剤を用い直接フッ素化し、５−フルオロシチジン化合
物を収率よ〈合成する試みがこれまでになされてきた。
例えば、特公昭５５−４５５６０号公報には、シチジン
化合物と不活性気体で稲沢したフッ素と全反応させるこ
とにより、５−フルオロシチジン化合物が製造できる旨
が開示されている。しかしながらこの製法によれば、１
〜１０ミリモルのシチジン化合物をフッ素化するのに６
〜１０時間も必要とし、さらに反応生成物は、シリカゲ
ルカラム等で面倒な精製を行なわなければならない。
化合物と不活性気体で稲沢したフッ素と全反応させるこ
とにより、５−フルオロシチジン化合物が製造できる旨
が開示されている。しかしながらこの製法によれば、１
〜１０ミリモルのシチジン化合物をフッ素化するのに６
〜１０時間も必要とし、さらに反応生成物は、シリカゲ
ルカラム等で面倒な精製を行なわなければならない。
また、上記フッ素以外のフッ素化剤を用いるシチジン化
合物の直接フツ素化方法についても上記と同様の問題を
有している。
合物の直接フツ素化方法についても上記と同様の問題を
有している。
本発明は、上記問題を解決し、効率よ〈５−フルオロシ
チジン化合物を製造する方法を提供することを目的とし
、５−フルオロシチジン化合物を製造するにあたり、（
ａ）シチジン化合物とフッ素化剤とを （ｉ） フッ化水素 および （ｉリ カルボン酸またはハロゲン化アルコールを含有
する混合溶媒中で反応させ５−フルオロシチジン中間体
をｒ！ 、 （ｂ）この５−フルオロシチジン中間体と
アンモニアまたはアミンとを反応させる仁とを要旨とす
る。
チジン化合物を製造する方法を提供することを目的とし
、５−フルオロシチジン化合物を製造するにあたり、（
ａ）シチジン化合物とフッ素化剤とを （ｉ） フッ化水素 および （ｉリ カルボン酸またはハロゲン化アルコールを含有
する混合溶媒中で反応させ５−フルオロシチジン中間体
をｒ！ 、 （ｂ）この５−フルオロシチジン中間体と
アンモニアまたはアミンとを反応させる仁とを要旨とす
る。
本発明の（ａ）工程の出発物質となるシチジン化合（式
中、Ｒ１−Ｒ４は同一または相異なり、水素または低級
アシに基を示す。） で表わされる化合物である。
中、Ｒ１−Ｒ４は同一または相異なり、水素または低級
アシに基を示す。） で表わされる化合物である。
本発明の（ａ）工程で用いられるフッ素化剤としては、
Ｆ２． ＣＦ３０Ｆ等が例示でき、通常Ｎ２等の不活性
気体で５θモル％以下に希釈して使用する。
Ｆ２． ＣＦ３０Ｆ等が例示でき、通常Ｎ２等の不活性
気体で５θモル％以下に希釈して使用する。
本発明の（ａ）工程で溶媒として用いられるかＭポン酸
またはへロゲン化アルコールｕ、一般式：（式中、Ｒ５
は低級アシル基、ハロゲン化低紙アシル基またはハロゲ
ン化低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物で、酢酸、プロピオン酸、ト５− リフルオロ酢酸、 Ｘ （ＣＦｘ ） Ｉｔ ＣＨｘＯ
Ｈ（式中、Ｘは水素またはフッ素、１に＝１〜８を示す
。）が例示でき、好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢
酸である。
またはへロゲン化アルコールｕ、一般式：（式中、Ｒ５
は低級アシル基、ハロゲン化低紙アシル基またはハロゲ
ン化低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物で、酢酸、プロピオン酸、ト５− リフルオロ酢酸、 Ｘ （ＣＦｘ ） Ｉｔ ＣＨｘＯ
Ｈ（式中、Ｘは水素またはフッ素、１に＝１〜８を示す
。）が例示でき、好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢
酸である。
本発明で用いられる溶媒の（ｉ）フッ化水素および回カ
ルボン酸またはハロゲン化アルコールの混合割合は、特
に限定されることはないが％（ｉ）フッ化水素が溶媒全
量に対し５〜８０重量％であることが（ａ）工程の反応
速度を高める上で、また取り扱い上好ましく、またＯｉ
）カルボン酸またはハロゲン化フルコールは、出発物質
であるシチジン化合物に対し等モル以上反応系内に存在
することが（ａ）工程の収率を高める上で好ましい。
ルボン酸またはハロゲン化アルコールの混合割合は、特
に限定されることはないが％（ｉ）フッ化水素が溶媒全
量に対し５〜８０重量％であることが（ａ）工程の反応
速度を高める上で、また取り扱い上好ましく、またＯｉ
）カルボン酸またはハロゲン化フルコールは、出発物質
であるシチジン化合物に対し等モル以上反応系内に存在
することが（ａ）工程の収率を高める上で好ましい。
上記溶媒（りおよび回の他、さらに通常Ｆ！等をフッ素
化剤として利用する反応に用いられている溶媒、例えば
ハロゲン化炭化水素およびニトリル類も（ａ）工程の共
溶媒として利用できる。
化剤として利用する反応に用いられている溶媒、例えば
ハロゲン化炭化水素およびニトリル類も（ａ）工程の共
溶媒として利用できる。
この（ａ）工程では、溶媒中に水分が存在すると収率が
低下する。溶媒中の水分は、溶媒に対し５０〇−以下で
あることが好ましい。
低下する。溶媒中の水分は、溶媒に対し５０〇−以下で
あることが好ましい。
６−
（ａ）工程の反応温度は１通常室温以下、溶媒の凝固点
以上の範囲が採用される。
以上の範囲が採用される。
（ａ）反応工程では、一般式：
（式中、Ｒｌ、 Ｒｓは前記と同じ。）で表わされる５
−フルオロシチジン中間体が生成する。
−フルオロシチジン中間体が生成する。
シチジン化合物は、その類縁化合物のウリジン化合物と
は異なり、ｐｇ等でフッ素化する際の反応速度は、著し
く小さいものであった。
は異なり、ｐｇ等でフッ素化する際の反応速度は、著し
く小さいものであった。
本発明者らは１本発明の（ａ）工程において、フッ化水
素が溶媒中に存在すると、前記フッ素化反応の反応速度
が高められることを見い出した。
素が溶媒中に存在すると、前記フッ素化反応の反応速度
が高められることを見い出した。
この（ａ）工程で得られた５−フルオロシチジン中間体
は、（ａ）工程の溶媒と分離した後、例えば減圧下に該
溶媒を除いた後、次に（ｂ）工程でアンモニアまたはア
ミン（１〜３級アミンのいずれも利用できる）と反応さ
せることにより、一般式：（式中、Ｒｙｌは前記と同じ
。） で表わされる５−フルオロシチジン化合物に変換するこ
とができる。
は、（ａ）工程の溶媒と分離した後、例えば減圧下に該
溶媒を除いた後、次に（ｂ）工程でアンモニアまたはア
ミン（１〜３級アミンのいずれも利用できる）と反応さ
せることにより、一般式：（式中、Ｒｙｌは前記と同じ
。） で表わされる５−フルオロシチジン化合物に変換するこ
とができる。
上記アンモニアまたはアミンは、通常予めメタノール等
の低級アルコールに溶解させておき、前記（−）工程で
得られた５−フルオロシチジン中間体に添加して反応さ
せる。
の低級アルコールに溶解させておき、前記（−）工程で
得られた５−フルオロシチジン中間体に添加して反応さ
せる。
この（ｂ）工程の反応温度は、通常室温で、反応時間は
５時間以内である。
５時間以内である。
次に実施例および比較例を示し、本発明の詳細な説明す
る。実施例および比較例中の（ａ）および（ｂ）はそれ
ぞれ前記（ａ）工程および（ｂ）工程を擢味する。
る。実施例および比較例中の（ａ）および（ｂ）はそれ
ぞれ前記（ａ）工程および（ｂ）工程を擢味する。
実施例
（ａ）シチジ７１．２１ （５ｍ ｍｏｌ） をフッ化
水素１５重量部および酢酸８５重量部からなる溶媒２５
ｍ／に溶解しだ。この溶液を５°Ｃに保ち、激しく攪拌
しながらフッ素を窒素で１０モル％に希釈した混合ガス
を２５ｄ／分の流速で１時間通じた。反応終了後、溶媒
を減圧下に除いた。
水素１５重量部および酢酸８５重量部からなる溶媒２５
ｍ／に溶解しだ。この溶液を５°Ｃに保ち、激しく攪拌
しながらフッ素を窒素で１０モル％に希釈した混合ガス
を２５ｄ／分の流速で１時間通じた。反応終了後、溶媒
を減圧下に除いた。
（ｂ） 上記の残渣にメタノールのアンモニア飽和溶液
をン蚕加し、１時間攪拌した。
をン蚕加し、１時間攪拌した。
次き゛にＥ記メタノール溶液を陰イオン交換樹脂カラム
に通した後、メタノールを室温で減圧下に除いた。
に通した後、メタノールを室温で減圧下に除いた。
残渣をエタノールに溶解し、少量のエーテルを加え再結
晶を行い５−フルオロシチジン（融点：１９３°Ｃ）
１．１ Ｆ （４，２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
晶を行い５−フルオロシチジン（融点：１９３°Ｃ）
１．１ Ｆ （４，２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
比較例
（ａ）溶媒として酢酸２５ ｄを用いた他は、実施例と
同様の操作で反応を行った。
同様の操作で反応を行った。
（ｂ）この工程についても実施例と同様の反応を行い白
色結晶１．１８ｇを得た。
色結晶１．１８ｇを得た。
高速液体クロマトグラフィーで上記白色結晶を分析シた
ところ、５−フルオロシチジンの生成ｔはＱ、１３ ／
／ （Ｑ、５ ｔｎ ＋１１ｏ１ ） と少なく、未反
応（１） シー？９− ジンがまだ１ｇも残っていた。
ところ、５−フルオロシチジンの生成ｔはＱ、１３ ／
／ （Ｑ、５ ｔｎ ＋１１ｏ１ ） と少なく、未反
応（１） シー？９− ジンがまだ１ｇも残っていた。
以上
特許出願人 ダイキン工業株式会社
１０−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｔ（ａ）一般式： （式中、Ｒ１，Ｒ４は同一または相異なり水素または低
級アシル基を示す。） で表わされるシチジン化合物とフッ素化剤とを ｉ）フッ化水素 および ｉｏ一般式： （式中 Ｒ６は低級アシル基、ハロゲン化級アシル基ま
たけへロゲン化低級アル キＩし基を示す。） で表わされるカルボン酸またはへロゲンアルコールを含
有する混合溶媒中で反応させ、一般式二（式中、Ｒ１−
Ｒ５は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン中間体ヲ得 （ｂ）この５−フルオロシチジン中間体トアンモニアま
たはアミンとを反応させることからなる一般式： （式中、Ｒ１，Ｒ４は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン化合物の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14687883A JPS6038396A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | ５−フルオロシチジン化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14687883A JPS6038396A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | ５−フルオロシチジン化合物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6038396A true JPS6038396A (ja) | 1985-02-27 |
| JPS6316397B2 JPS6316397B2 (ja) | 1988-04-08 |
Family
ID=15417608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14687883A Granted JPS6038396A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | ５−フルオロシチジン化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6038396A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7365188B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-04-29 | Roche Colorado Corporation | Process for producing N4-Acyl-5′-deoxy-5-fluorocytidine |
-
1983
- 1983-08-10 JP JP14687883A patent/JPS6038396A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7365188B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-04-29 | Roche Colorado Corporation | Process for producing N4-Acyl-5′-deoxy-5-fluorocytidine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6316397B2 (ja) | 1988-04-08 |
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