JPS604188A

JPS604188A - ２−メチル−４−置換エチル−ピリド（３，２−ｂ）−１，４−オキサジンおよびその製造法

Info

Publication number: JPS604188A
Application number: JP58112514A
Authority: JP
Inventors: Tozaburo Kurihara; 栗原　藤三郎
Original assignee: KAYAKU KK
Current assignee: KAYAKU KK
Priority date: 1983-06-22
Filing date: 1983-06-22
Publication date: 1985-01-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式（１）ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ２（式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を、Ｒ２はピペリ
ジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基又は低級シアルキ
ルアミノ基を示す）で表わされる２−メチル−４−置換エチル−ピリド（３
，２−、ｂ）−１，４−オキサジン及びその酸付加塩、
並びにその製造法に関する。

而して、本発明化合物（Ｉ）又はその酸付加塩は文献未
記載の新規化合物であり、優れた抗炎症作用を有するも
のである。

本発明の２−メチル−４−置換エチル−ピリド（３，２
−ｂ）−１，４−オキサジンは、例えば次の反応式に従
って、２−アミノ−６−ハイドロオキシピリジン（Ｉｔ
）にα−八へデジエステル（Ｉ）を反応せしめて２−メ
チル−ピリド（３，２−ｂ）−１，４−オキサジン−６
−オン（ＩＶ）となし、次いでこれＹｄ元して２−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−ピリド（３，２−ｂ）−１，４
−オキサジン（Ｖ）となし、更にこれに（Ｖｌ）式の化
合物ヲ反応せしめろことＫより製造されろ。

（Ｉ）（式中ｓ　Ｒ３は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子
を示し、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）本発明方法は次の
如〈実施されろ。

まず、（ＩＹ）式の化合物を得るには、出発原１である
２−アミノ−６−ハイドロオキシピリジン（■）とα−
ハロデジエステル（１）　Ｙ縮合し、同時に閉環せしめ
ろことにより得られる。本反応で原料として使用されろ
α−八へｒジエステル（ＩＩ）としては、反応基として
ハロゲン（とくに己、Ｂｒ）Ｙ有し、その代表的な化合
物としては、α−ハロデノー・ゾロピオン酸エチル、α
−ハロｒノーイン酪酸エチルなどが挙げられる。

本反応は、無水の有機溶媒中で進行する。有機溶媒とし
ては、例えば、ジメチルスルホオキシド、ベンゼンキシ
レン、トルエン及ヒテトラヒドロフランなどが挙げられ
ろ。

本反応を実施するには（■）１モルを溶媒に懸濁させ、
これに水素化ナトリウム１．１モルを加え、水素ガスの
発生が止んだのち、これに（Ｉ）を１モル加えて反応さ
せる。

反応は水素化す）ＩＪウムの添加時は水冷下で、（わと
の反応は室温下で行なうことにより容易に進行する。一
般に６〜４時間で反応は終了する。

ついで反応物を減圧下濃縮すると（ＩＶ）が析、出して
く　る。

（Ｖ）式の化合物は、（ＩＶ）式の化合物を還元するこ
とにより得られる。還元は、例えば水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法、又は
白金黒を触媒として水素を通じる方法等より容易に行わ
れろ。反応は有機溶媒中で進行させる。有機溶媒として
は、例えばエーテル、ベンゼントルエン及びキシレンな
どが挙げられる。

（Ｖ）式の化合物より本発明の目的物質（１）を得るに
は、（Ｖ）と（Ｖｌ）を反応せしめる。（ｖｌ）式の化
合物の代表的なものとしては、ジエチルアミンエチルハ
ライド、ジプロピルアミノエチルハライド、ジブチルア
ミノエチルパライド、ピペリジノエチルハライド、２−
モルホリノエチルハライド及びβ−ピロリジノエチルハ
ライドなどが挙げられろ。

本反応は有機溶媒中で進行する。有機溶媒としては、例
工ばトルエン、キシレン、ベンゼン、エーテル及びプロ
ピルエーテルなどが挙げられる。

本反応を実施するには（■）１モルを溶媒に溶解し、こ
れに水素化ナトリウム１．１モルを加え、水素ガスの発
生が止んだのち、これに（Ｖｌ）　ｆｘ　１モル加えて
水浴中５〜６時間加熱反応させろ。ついで反応物ヲ減圧
下譲縮すると（１）が析出してくる。

こりようにして得られる本発明化合物の代表的なものの
抗炎症作用乞試験した結果は次のとおりである。

実験例抗炎症作用σ）検定（カラデニン足浮腫法）二体重１４
０〜１５０９０）ウィスター系雄性ラットを一群５匹と
して使用し、右後肢足の容積を測定後、起炎物質として
、あらかじめ調製した１％のα−カラデニン、ｏ、ｉ７
！ｖ右後肢足底側皮下に注入し、以後１時間毎に足容積
を測定し、起炎物質注射前の容積値と比較し、浮）座車
ヲ算出した。本発明化合は１２時間絶食させたラットに
５０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、さらに１時間後に起炎物質
を右後肢足底側皮下に投与した。その結果乞−第１図に
示す。尚図中−・は対照群、←・は２，２−ジメチル−
６゜４−ジヒドロ−ピリド（３，２−ｂ）、−４−β−
ピロリジノエチル−１，４−オキサジン塩酸塩投与群、
Ｘ・・・Ｘは２，２−ジメチル−６，４−ジヒドロ−ピ
リド（３，２−ｂ）−４−ジブチルアミノエチル−１，
４−オキサジン塩酸塩投与群である。

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１２−アミノ−６−ヒトロオキシピリジン４．４ｇを無水
ジメチルスルホオキシド８０−に１ｌｉｌＬ、水冷下、
攪拌しながら水素化ナトリウム１．６ｇを少量ずつ加え
る。水素ガスの発生が止んだのち、さらに攪拌を続けな
がら、型温下で、α−ブロムプロピオン酸エチル７．２
４　、！ｉ”ｋ少量ずつ加えたのち、攪拌下６時間放置
する。ついで、減圧下で溶媒を留去し、白色の残分を少
量のメタノールより再結晶すると、白色の針状結晶が５
．０．９得られた。

収率７６％、融点１６５〜１６７℃。

分析値ＣＢＨ３Ｎ２Ｏ２として計算値：Ｃ，５８，５３；Ｈ，４，３０；Ｎ、１７．０
７実験値：　ｃ、５８．６５；Ｈ，４，２６；Ｎ、１７
．２７２−メチル−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）−１１
４−オキサシン−６−オン４．１　、？　Ｙ無水エーテ
ル６０ｍｇに俗解し、水素化リチウムアルミニウム１．
２Ｉを少量ずっ）ＪＤえ、４８時１１」加熱速流後、反
応液に氷水ヲ加え、ついでエーテル抽出し、エーテルノ
ーに無水硫酸ナトリウムをｈ日え、−夜装置して、脱水
後エーテルを留去すると白色の針状結晶が６．１ｇ得ら
れた。

収率８６％、融点１０５〜１０５℃。

分析値ｃ８Ｈ１ｏＮ２ｏとして計算値：　ｃ、６３．９８　；　Ｈ，７，５７；　Ｎ、
１７．０６実験値：　Ｃ＝６３．８２　；　Ｈ，７，４
１；　Ｎ、１７．１１２−メチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピリド（６＋２−ｂ＞−１ｐ４−オキサシフ２ｇ
乞無水トルエン８ｒｎｔＶニー浴解俗解水冷下、攪拌し
ながら水素化ナトリウム０．５９　、！ｉ”ａ？少量ず
つ加える。水素ガスの発生が止んだのち、さらに撹拌を
続けながら型温下で、２−モルホリノ−エチルクロライ
ド２．１ｇを少量ずつ加え、ついで水浴中、攪拌下５時
間加熱する。反応液を減圧上濃縮し、嬢縮液をシリカゲ
ルカラム７０　ａｍ　ｘ　３　ａｍへ移シ、ベンゼン：
酢酸エチル−１＝４の溶媒で溶出し、溶出液を減圧下で
溶媒な留去すると、淡黄色の針状結晶が２．１ｇ得られ
た。

収率６２％、融点７６〜７８℃。

分析値Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３０２として計算値：　ｃ、６３．８５　；　Ｈ，８，０４；　Ｎ、
１５．９６実験値：　ｃ、６３．６２　；　Ｈ，８，０
４；　Ｎ、１５．８８実施例２２−アミノ−６−オキシ−ピリシン４．４Ｎ’ａＪＭ水
ジメチルスルポオキシド８０ｒｎｌに）経濁し、水冷下
、攪拌しながら、水素化ナトリウムｉ、６．ｙ　’ｖ少
蓋ずつ加える。水素ガスの発生が止んだのち、さらに攪
拌を１時間続ける。ついで型温下で、α−デロムーイソ
酪酸エチル７．８　ｇ’ｌ’少量ずつ加え、攪拌下６時
間放置したのち、減圧下で溶媒を留去し、残分を少量の
メタノールより再結晶すると、淡黄色の針状結晶が６．
４Ｊ得られた。

収率４８％、融点１４２°Ｃ０分析値Ｃ９Ｈ１ＯＮ２０２として計算値：　Ｃ，６０，６６；　Ｈ２Ｓ、６６　；　Ｎ、
１５．７２実験値：　ｃ、　６　ｏ、５８　；　Ｈ２Ｓ
、７１　；　Ｎ、１５．６７２．２−ジメ千ルーピリド
（３１２−ｂ）−１１４−オキサジン−６−オン１．５
　ｇ’￥無水エーテル６０ゴに溶解し、水素化リチウム
アルミニウム０．３．８ｇを攪拌丁、少量ずつ加え、４
８時間加熱還流後、反応液に氷水を加え、ついでエーテ
ル抽出し、エーテル層に無水硫酸ナトリウムな加え、−
夜装置して脱水後エーテルを留去すると白色の針状結晶
が１．ＤＩ得られた。

収率７２．５％、融点９６〜９７°Ｃ分析値Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｑとしてｄ十４１直　：　Ｃ，６５，８３；　Ｈ，７，３７；　
Ｎ、１　７．０　６実験値：　Ｃ，６４，９５；　Ｈ，
７，４１；　Ｎ、　１７．０６２．２−ジメチル−６，
４−ジヒドロ−ピリド（３，２−ｂ）−１，４−オキサ
シン２ｇを無水キシレン１０−に溶解し、水冷下、撹拌
１−ながら水素化ナトリウム０．６Ｕ’Ｘ少襠ずつ加え
る。水素ガスＱ）発生が止んだのち、攪拌を続けなから
β−ピロリジノエチルクロライド２．５　＆　）ｋ少量
ずつガＵえ、水浴中５時間加熱する。反応液を減圧下譲
縮し、ついで濃縮液ヲシリカゲル力うム７３ｍ１ｘ３朋
へ移し、ベンゼン：酢酸エチル−１：４り靜媒で溶出し
、溶出液に塩化水素な通じたのち、減圧下濃縮すると、
淡黄色の針状結晶が２．１ｇ得られた。エタノールから
再結晶したものは融点１２４〜１２５℃、収率６５％。

分析値Ｃ１５Ｈ２５Ｎ！３０ＣＬ２計算値：　ｃ、５３．８８　；　Ｈ，７，５５；　Ｎ、
１２．５７実験値：　Ｃ１５３，８２；　Ｈ２７，５１
；　Ｎ、１２．５２実施例６実施例２（ｃ）に於けろβ−ビロリジノエチルクｉライ
ドの代りにジエチルアミノエチルクロライド２・７ｇを
使用し、その他は同様に処理して、２，２−ジメｔルー
６．４−ジヒドロ−ピリド（６，２−ｂ）−４−ジエチ
ルアミノエチル−１，４−オキサジン塩酸塩を淡黄色の
葉状結晶として２．５ｇ得た。

収率６２チ、融点１４５’Ｏ０分析値Ｃ１５Ｈ２ｙＮ３０（Ｊ２トＬ　テ計算値：Ｃ１
５ろ、５６　；　Ｈ，８，１１；　Ｎ、１２．５０実験
値：　ｃ、５３．５０　；　Ｂ８．１４　；　Ｎ、　１
２．４７実施例４実施例２（ｃ）に於けるβ−ピロリジノエチルクロライ
ドの代りにジゾロぎルアミノエチルクロライド３．１　
ｇ’！１’使用し、その他は同様に処理して、２．２−
ジメチル−６，４−ジヒドロ−ピリド（３，２−ｂ）−
４−ジプロピルアミノエチル−１，４−オキサジン塩酸
塩を淡黄色の針状結晶として２．７ｇ得た。

収率５６％、一点１２７”Ｃ６分析値Ｃｌ７Ｈ３１Ｎ３０（Ｊ２として計算値：　Ｃ２
５６，０３；　Ｉ（，８，５９；　Ｎ、　１１．５５実
験値：　Ｃ１５６，００；　Ｈ，８，６２；　Ｎ、　１
１．５１実施例５実施例２（ｃ）に於けるβ−ピロリジノエチルクロライ
ドの代りにジプチルアミノエチルクロライド３．５　ｇ
’＆使用し、その他は同様に処理して、２゜２−ジメチ
ル−６，４−ジヒドロ−ピリド（６゜２−ｂ）−４−ジ
ブチルアミノエチル−１，４−オキサジン塩酸塩を淡黄
色の針状結晶として２．５ｇ得た。

収率５０％、融点１５２℃。

分析値Ｃ１９Ｈ３５Ｎ３０ＣＪ１２として計算値：　ｃ
、５８．２５　；　Ｈ，９，０２；　Ｎ、１０．７３実
験値：　ｃ、５８．２８　；　Ｈ，９，００；　Ｎ、１
０．７０実施例６実施例２（ｃ）に於けるβ−ピロリジノエチルクロライ
ドの代りにピペリシンエチルクロライド２．９ｇｔ使用
し、その他は同様に処理して、２，２−ジメチル−５，
４−ジヒドロ−ピリド（３，２−ｂ）−４−ピペリジノ
エチル−１，４−オキサジン塩酸塩を淡黄色の針状結晶
として２．７２　ｇ得た。

収率６５％、融点１６６℃。

分析値０１６Ｈ２７Ｎ３０（Ｊ２として計算値：　Ｃ，
５５，１７；　Ｈ，７，７５；　Ｎ、１２．０６実験値
：　Ｃ，５５，７１；　Ｈ，７，６７；　Ｎ、　１２．
１８

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明化合物のラット経口投与によるカラデニ
ン浮腫の抑制効果を示す。以上

Claims

【特許請求の範囲】１、　次の一般式（１）％式％（式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基な、Ｒ１２はピペ
リジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基又は低級ジアル
キルアミノ基を示す）で表わされろ２−メチル−４−置換エチル−ピリド（５
，２−ｂ）−１’、４−オキサジン及びその酸付加塩。２、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示す）で表わさ
れろ２−メチル−６，４−ジヒドロ−ピリド（３，２−
ｂ）−１，４−オキサジンに一般式（’Ｖｌ）Ｒ２−ＣＨ２ＣＩｌ（２−Ｘ　（Ｖｌ、）（式中、Ｒ２
はピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基又は低級
ジアルキルアミノ基を、ｘは・・ロデン原子を示す）で表わされろ化合物を反応せしめろことを特徴とする一
般式（１）％式％（式中、Ｒ１及びＲ１２は前記と同じ）で表わされろ２
−メチル−４−置換エチル−ピリド（６，２−ｂ）−１
，４−オキサジン及びその酸付加塩の製造法。