JPS6042365A - セフアロスポリンスルホンからアゼチジノンスルフイン酸を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の目的） 本発明は、３−エキソメチレンセファムスルホンを、１
−オキサブチアセファロスポリン抗生物質の合成上有用
なアゼチジノンスルフィン酸に変換する方法に関する。

最近、新しい系統の抗生物質が発見され、広範な細菌感
染症に極めて有効であることが証明きれた。この新しい
系統の抗生物質、すなわち１−オキ゛す゛デチアセファ
ロスボリンは、セファロスポリン核の硫黄原子を酸素原
子で置き換えたセファロスポリン同族体である。これら
の化合物は、５ｈｅｅｈａｎ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　
ＨｅｔｃｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　５．
７７９（’１９６８）；Ｃｈｒｉｓｔｅｎ＝ｅｎ、　ｅ
ｔ　ａｌ、　Ｊ、　ＡｍＣｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、　９６
．７５８２＜１９７４）；Ｎａｒｉｓａｄａ、ｅＬａｌ
、Ｕ、５Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　４．１３８．４８６に
記載されている。

１−オキザブチアセファロスボリンの報告された合成法
は、その過程で特にハロアゼテンノン、例えは４−りＵ
ロアゼチジノンを用いている（Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎ
ｔ　Ｎｏｓ、　４．０１３．６５３　；４．２３４．７
２４　；４．１５９．９８４参照）。これらのハロアゼ
チジノン原料物質は、一般に、ペニシリンとハロゲン化
剤、例えば分子状ハロゲンまたはＮ−ハロサクシンイミ
ドを反応きせることによって製造されて来た（　Ｕ、　
Ｓ、　ＰａｔｅｎｔＮｏ、　４．１５９．９８４参照＞
、　Ｎａｒｉｓａｄａ、ｅｔ　ａｌ、Ｕ、ｓ、Ｐａｔｅ
ｎｔＮｏ、　４．１３８．４８６は、ペニシリンから誘
導されるメチルチオアゼチジノンからクロロアゼチジノ
ンを合成している。現在まで、セファロスポリン原料物
質からハロアゼチンノンが得られたという例はない。

本発明は、セファロスポリンスルホンをアゼチンノンス
ルフィン酸に変換する化学工程を提供するものであり、
後者はその後）−ロアゼチンノンに変換され得る。この
ハロアゼチジノンは、次いで１−オキザブチアセファロ
スボリン抗生物質に変換される。

（発明の構成） さらに詳しくは、本発明は、式（Ｉ） （式中、Ｒ１はカルボン酸のアシル残基、Ｒ２は水素、
低級アルコキシまたは低級アルキルチオ、Ｒ３は除去可
能なエステル形成基を表わす。）で表わされるアゼチジ
ノンスルフィン酸を製造する方法に関し、その要旨は式
（’Ｉ［＞（］１） で表わされる３−エキソメチレンスルホンを活性化亜鉛
、マグネシウム、活性化マグネシウムまたはマグネシウ
ムアマルガムおよびプロトン酸と、溶媒巾約２０℃ない
し約１００°Ｃで反応させる点にある。

本方法は、例えばアミン化合物に結合したプロトン酸を
用いて好適に実施きれる。特に好ましい結合プしｊトン
酸は塩化アンモニウムである。

他の好ましい態様は、Ｒ１が １３ノ。

（式中、Ｒ４は水素、アミノ、保護アミノ、ヒトＬ１キ
ン、保護ヒドロキシ、テトラゾリル、カルボキンまたは
保護カルボキシ　Ｒ５は水素、フェニル、置換フェニル
、シクロへキサジェニルまたは５員もしくは６員の異項
単環基（但し、この環は１個またはそれ以上の酸素、硫
黄または窒素を含み、水素またはアミンによって置換さ
れている。）、Ｙは酸素または直接単結合、Ｒ６は水素
、フェニル、置換フコ、二ノ呟アルキルまたは置換アル
キルを表わす。） であるＦ記載のスルボンについて本方法を実施する場合
である。

本方法は、Ｒ１が下記のものである３−エキソメチレン
セファｌ、スルポン基質を用いて首尾よ〈実施きれる。

ｆ）　ＬＬ（ＺＨ２バー （以下余１−１） （式中、ＰＧは保護基を表わす。） 本発明方法で用いられる好ましい金属は活性化亜鉛であ
る。好ましい反応溶媒はＮ、Ｎ−ジメチルホルトアミド
である。用いられる溶媒は、使用される反応条件下で非
反応性でなりればならない。

上記式におけるＲ１は、カルボン酸のアシル残基と定義
される。本発明の工程はセファロスポリン原料物質の環
系に対して実施するものであるから特定のＲ１か本工程
上必須であることはない。

多くのさまさまなカルボン酸のアシル残基がセファロス
ポリンおよびペニシリンの分野で知られており、これら
の４へてか本発明に含まれるように意図されている。こ
こに引用するＵ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ５４、０５２
．３８７．４．２４３．５８８は代表的かつ典型的なカ
ルボン酸アノル残基を記載している。

本方法で用いられる好ましいセファロスポリンスルホン
には、上記式においてＲ１が であるものが含まれる。但し、Ｙは酸素または直接は結
合、Ｒ４は水素、アミノ、保護アミノ、ヒドロキシ、保
護ヒドロキレ、デトラソリル、カルボキノまたは保護カ
ルボキン、Ｒ５は水素、フ工゛ニル、置換フェニル、ン
クロへキサジェニルまたは５員もしくは６員の異項環基
である。ここで使用きれる″保護アミノ″、″保護ヒド
ロキシ″および″保護力ルホキン″は、それぞれ技術的
に認められている意義を有する。例えは、″保護アミノ
″とは、容易に脱離することかでき、かつ本方法の実施
中にアミノ基か不必要な副反応をしないように保護する
かあるいはそのアミン基を含む基質の可溶化を助（Ｊる
ことかできる基で修飾されたアミン基を意味する。アミ
ノ、ヒドロキシおよびカルボキシの保護基として用いら
れる基はよく知られており、その多くがＰｒｏｔＱｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、ＭｃＯｍｉｅ、Ｅｄ、　、Ｐｌｅｎｕｍ　
Ｐｒｅｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、（１，９７３）の第２，３
および５章ならひにＰｒｏｈｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ。

Ｇｒｅｅｎｅ、Ｅｄ、　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎ
ｄ　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ（１９８１）
に示さね−ている。両文献を引用してここに記載する。

代表的アミン保護基には、ｔ−ブトキシカルボニノし、
ヘンシルオキシカルボニル ヘンシルオキシ力ルポニル、４−ニトロペンジルオキシ
カルボニルおよび１−カルボメトキシ−２−プロペニル
か含まれる。一般に使用されるヒドロキシ保護基には、
ポルミル、アセチル、クロロアセチルのようなアシル基
、ヘンシル、４−ニトロヘンシルのようなアリールアル
キル基、メトキンメチル、ｔ−メチルのようなアルキル
基が含まれる。カルボキン基を保護するために常套的に
用いられ、本明細書中て″除去可能なコースチル形成基
″と称する基には、メチル、ｔ−メチル、Ｃ２−Ｃ６ア
ルカノイルオキシメチル ル基、ンフェニルメチル、ヘンシル、４−メトキンヘン
シル、４−ニトロヘンシルのようなアリールアルキル基
、トリ（Ｃｌ−Ｃ３アルキル）ンリル、ザクシンイミド
メチルおよびこれらに関連した基が含まれる。ヒドロキ
シ、アミンまたはカルボキン基・と記載するときは、そ
れぞれの保護された基をも意味する。ここで意図されて
いることは、これらの基は、これらの基を望ましくない
副反応から一時的に保護し、これらの基を含む化合物の
可溶化を助（Ｊるために通常用いられる保護基によって
置換され１いてもよいということである。これらの被保
護基は、常套的でかつよく知られた方法によって対応す
る遊離のヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ基に変換
され得る。

″置換フェニル″は、例えはｃ．−Ｃ４アルキルのよう
な低級アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび低級アルコ
キソから選はれた１または２個の置換基を有するフェニ
ルを意味する。

式 で定義されるカルボン酸アシル残基には、フェニルアセ
グ・ル、フェノキシア廿チル、４−シアノフェニルアセ
チＬ，４ーｔーブトキンフ亜ニルアセチル、α−ヒドロ
キシフェニルアセチル、αーアミノフ」−二ルアーセチ
ル、α二ｔーブトキシカルボニルアミノフェニルアセチ
ル、αーエトキシ力ルポニルフ］−二ルアセチル、４−
ニトロフェノキシアセブールまたはそれらの保護された
誘導体が含まれる。

Ｒ１で表わきれるもうひとつの好ましいカルボン酸アシ
ル基は、式 （１ で定義される。但し、Ｒ６は、水素、アルキル（例えは
Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニン呟置換フｊ−ニルまた
は置換アルキルである。″置換アルキル″には、ヒドロ
キ・ン、アミノ、カルボキシまたはアルコキシのような
置換基を１個またはそれ以上有しているＣｌ−Ｃ６アル
キルが含まれる。

式 １セーＣ− なる基の例には、ポルミル、アセチル、ｎ−フチリル、
５−アミノペンタノイル、ベンソイル、４−アミノヘン
ソイル、３−ヒドロキシヘンソイル、４−メチルヘンソ
イル、２１６−ジエグ°ルヘンソイルおよびそれらの保
護された誘導体か含まれる。

本発明方法によって、３−エキソメチレン−１，１−ン
オキソセファム（すなわち、セファロスポリンスルホン
）を、活性化亜鉛、活性化マグネシウム、マグネシウム
、マグネシウムアマルガｌ、のような金属およびプロト
ン酸と反応させると、アヒチノノンスルフイン酸が得ら
れる。本方法で使用される好ましい金属は活性化亜鉛で
ある。活性化亜鉛とは、実質的に酸化被膜を有しない単
なる金属亜鉛のことである。市販されている金属亜鉛末
は、一般に１層または多層の酸化亜鉛被膜を持っている
が、これらの被膜は、薄い鉱酸、例えはＩＮ塩酸または
ＩＮ硫酸で単に洸すするたけて容易に除去される。こう
して得た活性化金属は、反応に使用する溶媒を用いて洗
浄するが、他の一般的溶媒を用いることもできる。本発
明方法−Ｃ使用する典型的溶媒は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルポスホロトリアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドのような極性溶媒である。必
要なら、極性がこれらに比して弱い有機溶媒、例えはメ
タノール、エタノール、インプロパツールのようなアル
コール、ジエチルエーテル、メブル１チルエーテル、テ
トラヒドロフランのようなエーテル、アセトン、メチル
エチルケトンのようなケトンも使用され得る。本方法に
とって好ましい溶媒はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで
ある。必要なら２種以上の溶媒を用いることもでき、Ｎ
、Ｎ−ジメチルポルムアミドと水を容積比的８０：２０
でｌ毘合した溶媒は、特に好ましい溶媒系である。

本発明方法はダシ１トン酸の存在下に実施きれ、多数の
通帛のプロトン酸が使用され得る。一般に使用される代
表的ブｒ１トン酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸なとの鉱酸ならびにギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、り１コロ酢酸、メタンスルポン酸、安息香酸など
の有機酸が含まれる。

必凹なら、このプロトン酸は、結合型プロトン源、例え
ばアミンの酸（１１加塩の形態で用いられてもよい。プ
ロトン酸と結合させるために一般的に用いるアミンの代
表例には、アンモニヤ、低級アルキルアミン（メチルア
ミン、シメプルアミン、１、リーズ−チルアミンなと）
および環状もしくは芳香族アミン（ピＵリンン、ピペリ
ジン、ピリジノなと）が含まれる。アンモニヤが特に好
ましく、アンモニヤと結合許せるのに好ましいプロトン
酸は塩酸Ｃある（すなわち、塩化アンモニラｌ、として
用いる）。

本方法で用いる金属およびプロトン酸のそれぞれの旨は
重要ではないが、３−エキソメチレンセノアロスボリン
スルポンの完全な変換を促すためにはそれぞれおよそ当
モル量もしくは過剰量を用いるのが好ましい。金属およ
びプロトン酸は、セファムスルポン原料物質に対して約
１モルないし約５０モル過剰に用いるのが普通であるが
、これより多くても少なくても支障はなく、必要ならそ
うすることもできる。

３−エキソメチレンスルポン、金属およびプロトン酸の
反応は、一般に約２０°Ｃないし約１００００の温度で
実施され、さらに典型的には約２５℃ないし約６０°Ｃ
で実施される。この温度域で実施きれたとき、反応は一
般に約２ないし約２４時間で完了する。

本方法の生成物アゼチジノンスルフィン酸は常法によっ
て容易に単離される。例えば、反応混液を濾過して過剰
の金属を除き、濾液をａ縮乾固する。こうして得た生成
物は、必要なら、造塩、結晶化なとを含む゛畠法でさら
に精製され得る。最も便宜であるのは本方法生成物を単
離することなくそのま〜の反応器中でハロゲン化剤、例
えばＮ−クロロザクシンイミドまたはＮ−ブロモザクシ
ンイミドと反応きせる態様であって、その結果、式（式
中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を有し、Ｘは
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。）で表わさ
れるハロアゼチジノンが得られる。このようなハロアセ
テジノンは１−オキサテチアセファ【Ｊスポリン化合物
の合成において有用であり、後者はそれ自体抗生物質と
して活性であるか、例えは保護基を除去することにより
容易に抗生物質に変換され得る。ハロアゼチジノンから
１−λキナデチアセファロスボリンへの変換は、Ｕ、　
Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏｓ、　４．０１３．６５３．
４．２３４．７２４に記＊ａれている。

（発明の効果） 本発明の方法は、７−アシルアミド側鎖が天然配置、ｒ
なわらβ−配置をとっているセファムスルホンと、７−
アシルアミド側鎖がエビ配置、すなわちα−配置をとっ
ているセファムスルホンに同等に適用される。このアシ
ルアミド基の配置は本方法を通しで維持されるので、ア
ゼグ・ジノンスルフィン酸生成物は、使用された原料物
質と同一配置のアンルアミド側鎖を有する。従って、本
発明方法によって、式 で表わきれる天然型アゼチジノン−４−スルフィン酸と
式 で表わされるエビ−アゼチジノン−１４−スルフィン酸
の両方が製造される。

以下に本発明をさらに説明するために実施例を示すが、
これらは本発明を限定しようとするものではない。

実施例１゜ ３−メグ−ルー２−［２−スルフィニル−４−オキソ−
３−（４−メチルペンソイルアミノ）−１−アゼブジニ
ル］−２−ブテン酸ジフェニルメチル ７β−（４−メチルフェニルカルボキサミド）−３−エ
キソメチレンセファム−１，１−ジオキシド−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルｇ（６ｍＭ）をＮ，Ｎ′　−ジ
メチルポルムアミド３５ｎＱと水５ｎＱにＱＭし、窒素
気ｒｌＥｉ＋　２　ｓｏＣで攪拌した。この混液に塩化
アンモニウム６ｇを一度に加え、さらに、ＩＮ塩酸５Ｑ
ｎＱで洗浄した金属亜鉛末７．５ｇを加えた。反応混液
を２５°Ｃ′ｒ２４時間攪拌した後、ハイツロ濾過助剤
で濾過した。濾過クーキをＮ，Ｎ−ジメチルポルムアミ
ド２０１１Ｑ、次いで酢酸エチル２　０　０　ｄで洗浄
した。

濾液を５％（Ｖ／Ｖ）塩酸１　０　０　＋＋Ｑずつで３
回洗浄し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、
減圧トに溶媒を留去して、白色泡状物質として３−メグ
ルー２−［２−スルフィニル−４−オキソ−３−（４−
メチルベンゾイルアミノ）−１−アゼチンニル］ー２ー
ブテン酸ジフェニルメチル３、５ｇを得た。

ＩＲ（ＣＨＣｊ！　３）　：　１　７　７　８ｍ−１Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣρｓ　）　：　８　２．　０１−２．　２
５（−重線３本、各３Ｈ）；δ４７０（二重線、ＩＨ）
：δ５６０り二重二重線．　１）１　）；δ６．　ｌ−
７．　９（多重線．１６）１）；δ９．３５（−重線、
ＩＨ）。

実施例２。

３−メチル−２−［２−ナトリウムスルホニル−４−オ
キソ−３−（４−メチルベンソイルアミノ）−１−アビ
チシニルコー２ーブテン酸ンフェニルメチル ７β−（４−メチルフェニルカルボキサミド）−３−エ
キソメチレンセフェム−１，１−シオキシドー４ーカル
ボン酸ジフェニルメチルｇ（６ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルポルムアミド３５ｎＱおよび水５ｉＱに懸濁して撹拌
し、塩化アンモニラＡ　６　、　０　ｇ、次いで活性化
亜鉛（稀塩酸で２回、水で２回洗浄して活性化）７．５
ｇを加えた。反応混液を、窒素気流中２５°Ｃで２４時
間攪拌した。反応混液をハイフロ濾過助剤で濾過し、濾
過クーキを酢酸ニゲルｔ　ｏ　ＯＩＩＱで洗浄した。濾
液を５％塩酸で洗浄し、乾燥した。この溶液を攪拌して
おき、２−エテルヘキサン酸ナトリウム１ｇ（６ｍＭ）
を酢酸エチル２ＱｍＱに溶かした溶液登一度に加え々。

この混液を２５°Ｃで１６時間攪拌し、次いで減圧下に
溶媒を留去して油状物を得た。この油状物をクロロポル
ム５Ｑｄから結晶化させて、式 で表わされる３−メチル−２−［２−ナトリウム、Ｌ　
Ｌ　、ｈ　ニル−４−才キソー３−（４−メチルベンゾ
イルアミノ）−１−アゼチジニル］−２−ブテン酸ジフ
ェニルメチル１．０ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７７６　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ　ａ　）　：δ２０５（−重線、３Ｈ）：８２
１８（−重線、３Ｈ）；δ２．３９＜−重線、３８）　
；　Ｓ　４．５６（二重線、ＩＨいδ５．５６＜二重二
重線、ＩＲ）；δ７．３−７．５＜多重線、１３）１）
ｉδ７．７０（二重線、７Ｈ）；δ８．７１（二重線、
ＬＨ）。

実施例３６ ３−メチル−２−［２−スルフィニル−４−１キソ−３
−メトキシ−３−（フェニルアセトアミド）−１−アゼ
チシニルコー２−ブテン酸ベンシル ７β−（フェニルアセトアミド）−７α−メトキシ−３
−エキソメチレンセファム−１，１−ジオキシド−４−
カルボン酸ベンジル２．５ｇ（５，１５ｍＭ）をＮＵＮ
−ジメチルホルムアミド２０１１１１とエタノール７５
＋＋Ｑに溶かして６５°Ｃに加熱し、攪拌しながら、塩
化アンモニウム８．２５ｇ　（１５４，７９ｍ　Ｍ　）
を一度に加え、さらに活性イし亜鉛１６　、８３　ｇ　
（２５７，５ｍＭ）を加えた。反応混液を６５℃で３時
間攪拌し、次いで約３０℃に冷却した。反応混液を酢酸
エチル１００　ｎｕで稀釈し、ＩＮ塩酸２０ＩＩＱずつ
で６回洗浄し、食塩水で１回洗浄した。有機＃液を乾燥
し、濃縮乾固して、３−メチル−２−［２−スルフィニ
ル−４−才キソー３−メトキシ−３−（フェニルアセト
アミド）−１−アゼチシニルコー２−ヅテン酸ヘンンル
を得た。

特許出願人　イーライ　リリーアンドカンパニー手続補
正書（自発） 昭和５９年　７月２０日 特許庁長官　殿　ゴ席 １、事件の表示 昭和５９年７月２０日同時提出の特許願（Ｂ）２、発明
の名称　、Ｃノ’Ｌ　／　＜　７　’７’　７））セフ
ァロスポリンスルホンからアゼチジノンスルフィン酸を
製造する方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国インディアナ州インディアサポリ
ス市、イースト・マツカーティ・ストリート３０７番 名称　イーライ・リリー・アンド・カンパニー塩野義製
薬株式会社特許部 （電話　０６−４５８−５８６１） ５、補正の対象 明細書の１発明の詳細な説明、の欄。

６、補正の内容 （１）　明細書１５頁６行と７行の間に以下の記載を挿
入する。

１本発明方法に用いる原料物質である式（Ｉ［）の３−
Ｊ−キソメチレンスルポン化合物は、式（式中、Ｒ１、
Ｒ２，Ｒ３は前記と同意義である。）で表わされる化合
物を溶媒中、結合したプロトン源の存在下に、活性化亜
鉛、マクネソウム、活性化マク不しウムまたはマグネシ
ウムアマルガムと約−３０℃ないし約３０℃で反応させ
て製造する。詳しくは、同時出願の明細書（アメリカ合
衆国に１９８３年７月２２日出願の出蝉員番号５１６，
２１５に基ついた優先権玉張出願）ｌこ記載されニレ・
る、Ｊ以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１） （１） （式中、Ｒ１はカルホン酸のアシル残基、Ｒ２は水素、
   低級アルコキ／または低級アルキルチシ。 Ｒ３は除去可能な−Ｉ−スｔ−ル形成基を表わリ−０）
   で表イっされるアセブ／ノンスルフィン酸を製造するに
   際して、式（Ｉｔ） （以下余白） （１］） で表わされる３−エキソメチレンスルホンを活性化亜鉛
   、マグネシウム、活性イヒマグネシウムまたはマクネン
   ウムアマルガムおよびプロトン酸と、ｌ容媒中約２０℃
   な１７）シ約１００°Ｃで反応させることを特徴とする
   製造方法。 （２Ｊ　Ｒ’が （式中、Ｒ４は水素、アミノ、保護アミノ、ヒ１：ロキ
   ン、保護ヒト１コキシ、テトラゾ）ノル、カルボキシま
   たは保護カルボキシ、Ｒ５は水素、フェニル、置換フェ
   ニル、ンクロへキサジェニルまた番才５負もしくは６員
   の異項単環基（但し、この環番ま１個またはそれ以上の
   酸素、硫黄または窒素を含み、水素またはアミンによっ
   て置換きれている。）、Ｙは酸素または直接単結合、Ｒ
   ６は水素、フェニル、置換フェニル、アルキルまたは置
   換アルキルを表わす。） で表わされる基である特許請求の範囲（１）記載の方法
   。 （３）　Ｒ１が で表わ妨れる基である特許請求の範囲（１）または（２
   ）記載の方法。 （４）活性化亜鉛を使用する特許請求の範囲（１）、（
   ２）または（３）記載の方法。 （５）　溶媒がＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである特
   許請求の範囲・（１）、（２）、（３）または（４）記
   載の方法。