CH624118A5 - Processes for the preparation of new imidazobenzoxazines - Google Patents

Processes for the preparation of new imidazobenzoxazines Download PDF

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CH624118A5
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David Alun Rowlands
John Bodenham Taylor
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Roussel Uclaf
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Description

*
624 118
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines répondant à la formule:
'COOÏU
/
(IA)
On connaissait déjà (brevet américain N° 3929783) certains composés hétérocycliques de structure proche de celle des composés de formule I décrits ci-dessous.
La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels, lesdites imidazobenzoxazines répondant à la formule:
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce qu'on décarboxyle un composé de formule :
(I)
OOR.
(Il)
dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des produits de formule I, dans laquelle R3 représente un radical méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels.
3. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels, lesdites imidazobenzoxazines répondant à la formule:
✓COOR3
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des composés de formule IA et nitre lesdits composés.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare des produits de formule I, dans laquelle R3 représente un radical méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels.
5. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines répondant à la formule :
COOH
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle 20 renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
Dans la formule I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou pentyle. Les produits de formule I, à l'exception de ceux qui portent un 25 groupement carboxyle libre, présentent un caractère basique;
dans ce cas, les sels formés peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, ben-zoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxa-30 lique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, et arylsulfoniques tels que l'acide benzènesul-fonique.
Les produits de formule I qui portent un groupement carboxyle présentent un caractère acide; dans ce cas, les sels peuvent 35 être des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.
(IB) Les sels métalliques peuvent être, par exemple, les sels de métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium ou le magnésium, ou 40 de métaux, tel l'aluminium.
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles la trométhamine, la lysine, l'arginine, la triéthanolamine.
Parmi les produits, obtenus par le procédé objet de l'inven-45 tion, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro et R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle.
50 Parmi les produits, obtenus par le procédé objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement l'acide 4H-imidazo-[2,l-c]-[l,4]-benzoxazine-2-carboxylique et ses sels.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit de formule:
r a-)
et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des composés de formule IA et hydrolyse lesdits composés.
jCOOR3
(il)
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule :
a
3
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OOR,
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, hydrogène ce dernier pour obtenir un produit de formule:
(IA)
dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée. On nitre ensuite ledit produit de formule IA pour obtenir un produit de formule IB:
(VIII)
COOR.
OOR-
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule: (IB) 15 Hai — CO—CH2 — Hai, dans lequel Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule :
NH-CO~CH2-Hal
(VII)
dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, ou on le soumet à une hydrolyse, pour obtenir le produit de formule :
COOH
25
COOR,
(I")
et salifie, si désiré, les produits de formules IA, IB et I".
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:
a) la décarboxylation du produit de formule II est effectuée par chauffage du produit;
b) la nitration du produit de formule IA est effectuée au moyen d'un mélange d'acides nitrique et sulfurique concentrés, l'hydrolyse du produit de formule IA est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'une base alcaline telle que l'hy-droxyde de sodium.
Les sels des produits de formule I peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits avec les acides ou les bases correspondantes en proportions sensiblement équimoléculaires.
On peut préparer le produit de formule II par réaction d'un produit de formule:
c)
COOR.
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, avec un nitrite organique pour obtenir un produit de formule:
HO.
N
dans lequel R3 et Hai ont la définition déjà indiquée et que ledit produit de formule VII ainsi obtenu est traité par une base, puis par un acide, pour donner le composé de formule II.
30 Dans la mise en œuvre du procédé tel que défini ci-dessus :
a) le nitrite organique peut avantageusement être constitué par le nitrite d'amyle ;
b) le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule: Hal-— CO—CH2 — Hai est avantageusement le chlorure de chlo-
35 roacétyle;
c) la réaction du produit de formule VII avec une base est avantageusement effectuée au moyen d'une base faible telle que le carbonate de sodium et suivie par le traitement d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique concentré.
40 Les produits obtenus par le procédé objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiallergiques et bronchodilatatrices.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de formule I et 45 de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments.
Parmi ces dérivés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, on retient notamment ceux décrits dans les exemples. A titre de médicaments, les dérivés de formule I et leurs 50 sels pharmaceutiquement acceptables trouvent par exemple leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origines allergiques.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 0,5 mg à 100 mg/j 55 par voie orale chez l'homme.
Les produits de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou l'un au moins desdits sels. 60 A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpo-(IX) rés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale ou locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, 65 solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations
(X)
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4
injectables, les pommades, les crèmes ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les composés de formule II ci-dessus sont aussi des produits industriels nouveaux.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 :
4H-Imidazo-[2,l-c]-[ 1,4J-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
Stade A :
a-Oximino-2-oxo-2H-l,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.
On met en suspension 82 g de 2-oxo-2H-l,4-benzoxazine-A3(4H)x-acétate de méthyle (décrit dans «Bull. Chem. Soc. Japon», 1971, 44 (5), pp. 1311 à 1313) dans 11 d'acide acétique glacial, on ajoute 15 g d'acide trichloroacétique, puis 48 g de nitrite d'amyle.
La température s'élève à environ 60° C et le produit de départ passe entièrement en solution. Après 2 h, une Chromatographie en couche mince indique qu'il ne subsiste qu'une faible quantité de produit de départ. On rajoute 3 g de nitrite d'amyle et le mélange est refroidi pendant 2 h au bain de glace.
Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à l'éther. Après séchage en présence de P2O5, on obtient 74,4 g de produit attendu.
Les liqueurs mères sont concentrées à 70° C à un volume d'environ 200 cm3 et on obtient un deuxième jet de 2,3 g de produit, soit au total 76,7 g de produit attendu. F= 169-170°C.
Spectre I.R. (KBr).
Absorptions à 771, 979,1022, 1250,1288,1754, 3310 cm-i. Stade B:
a-Amino -2-oxo-2H-l,4-benzoxazine A3 (4H) a-acétate de méthyle.
On met en suspension 42,5 g d'a-oximino-2-oxo-2H-l,4-ben-zoxazine-3-acétate de méthyle obtenus au stade A dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne sec et on ajoute 0,7 g d'oxyde de platine. On hydrogène le mélange obtenu sous une pression de 4 atm. L'hydrogénation est rapide et régulière et est terminée après 1 Vi h.
On filtre la solution rouge foncé obtenue sur de la célite et lave le filtre au chloroforme. Le filtrat est évaporé à sec à 45° C.
On triture le résidu dans 100 cm3 d'éthanol froid. Le produit cristallisé rouge ainsi obtenu est filtré, lavé à l'éthanol et à l'éther puis séché. On obtient 35,5 g de produit attendu. F= 122-125°C.
Spectre I.R. (KBr).
Absorptions à 750,1218, 1241, 1280, 1302, 1510, 1556,1695, 1728, 3300, 3360 et 3470 cm-i.
Stade C:
2-Chloroacétamido 2-(2-oxo 2H-1,4-benzoxazin-3-yl)acétate de méthyle.
On met en suspension 50,2 g de produit obtenu au stade B dans 400 cm3 d'acide acétique glacial et ajoute 30 g de chlorure de monochloracétyle. Il se forme un précipité jaune qui se dissout à chaud. Après 3 h à 50° C, une Chromatographie sur couche mince indique que le produit de départ a disparu. On évapore l'acide acétique, ajoute 150 cm3 d'éthanol au résidu, triture le mélange et refroidit. On filtre et lave les cristaux à l'éther et obtient, après séchage, 52,6 g de cristaux jaunes. F = 129-131° C.
Spectre I.R. (KBr).
Absorptions à 765,1226, 1533,1670,1745,1767, 3295 cm1. Stade D:
Acide 4H-2-méthoxycarbonylimidazo-[2,l-c]-[ 1,4]-benzoxa-zine-l-carboxylique.
On met en suspension 72 g du produit obtenu au stade C dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétone. On ajoute à la solution ainsi obtenue 40 g de carbonate de sodium anhydre, on réchauffe le mélange obtenu au bain d'eau pendant 15 mn jusqu'à ce qu'une solution jaune limpide soit obtenue. On ajoute lentement sous agitation de l'acide chlorhydrique concentré dans la solution chaude jusqu'à pH 2-3. Un produit solide cristallise immédiatement et, après refroidissement au bain de glace, est filtré. On lave à l'eau, sèche en présence de P2O5 et obtient 43,5 g de produit attendu. F= 160-162° C.
Spectre I.R. (KBr).
Absorptions à 750, 1243,1276,1508, 1554,1722 cm-i.
Stade E:
4H-Imidazo-[2,l-cJ-[ 1,4J-benzoxazine 2-carboxylate de méthyle.
On chauffe sous agitation à 175-180° C, pendant environ 20 mn, 20 g de produit obtenu au stade D. On dissout le produit décarboxylé ainsi obtenu dans le chloroforme, passe la solution obtenue sur silice afin d'éliminer les impuretés. On amène à sec la solution de 4H-imidazo-[2,l-c]-[l,4]-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle, triture dans l'éther, filtre, lave à l'éther et sèche. On obtient 14 g de produit attendu. F= 133-134° C.
Spectre I.R. (KBr).
Absorptions à 745,1259,1562,1715, 3135 cm-i.
Exemple 2:
Acide 4H-imidazo [2,l-c]-[l,4]-benzoxazine-2-carboxylique.
On met en suspension 10 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans un mélange de 100 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'eau. On ajoute une solution de soude 2N jusqu'à pH 11, chauffe le mélange jusqu'à dissolution totale du produit de départ. La Chromatographie en couche mince indique que le produit de départ a disparu. On acidifie la solution obtenue à pH 2-3 par addition d'acide chlorhydrique concentré, le produit attendu précipite et, après avoir refroidi, on filtre et lave à l'eau. Le produit blanc obtenu est séché en présence de P2O5 et on obtient finalement 8,5 g de produit attendu. F=256-258° C.
Spectre I.R. (KBr).
Absorptions à 755, 1191,1218, 1512, 1559, 1695, 2300, 3500, 3135 cm-i.
Exemple 3:
Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide 4H-imidazo [2,1-c ]-[ 1,4]-benzoxazine-2-carboxylique.
On met en suspension 6 g de produit obtenu à l'exemple 2 dans le méthanol et ajoute 3,5 g de tris(hydroxyméthyl)aminomé-thane. Par chauffage, une solution limpide est obtenue. On refroidit, amorce la cristallisation et obtient finalement après filtration et séchage 8,1 g de produit attendu sous forme de cristaux blancs. F=203-205° C.
Spectre I.R. (KBr).
Absorptions à 750, 1040, 1222, 1277, 1349, 1369, 1403, 1510 à 1600, 2300 à 3500 cm-1.
Exemple 4:
8-Nitro 4H-imidazo [2,l-c]-[ 1,4]-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
On introduit 8 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans un mélange de 25 cm3 d'acide sulfurique concentré et 25 cm3 d'acide
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nitrique concentré sous agitation à 10°C. L'ester de départ passe progressivement en solution, la solution devenant jaune, et, après 3 h à température ambiante, une Chromatographie en couche mince indique que le produit de départ a disparu. On ajoute 500 cm3 d'eau, filtre le produit jaune cristallisé obtenu, le lave à
l'eau, sèche en présence de P2O5 et obtient finalement 7,5 g de produit attendu. F=270-272° C.
Spectre I.R. (KBr).
Absorptions à 1276, 1348, 1541, 1728, 3150 cm-i.
R
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