CH623053A5 - Processes for the preparation of new imidazobenzoxazines - Google Patents

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CH623053A5
CH623053A5 CH666280A CH666280A CH623053A5 CH 623053 A5 CH623053 A5 CH 623053A5 CH 666280 A CH666280 A CH 666280A CH 666280 A CH666280 A CH 666280A CH 623053 A5 CH623053 A5 CH 623053A5
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compound
salts
carbon atoms
prepared
Prior art date
Application number
CH666280A
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English (en)
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David Alun Rowlands
John Bodenham Taylor
Original Assignee
Roussel Uclaf
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels, lesdites imidazobenzoxazines répondant à la formule:
so ss
CD
65
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino, un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule:
-NH-CO-COO-R'
dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un groupement de formule —COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule:
-(CH2)„-N
/
Ri
R2
25
dans lequel n est égal à 1,2 ou 3, Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant, si désiré, comporter un autre hétéroatome qui peut, le cas échéant, être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Z représente un groupement de formule:
Ri
30
-CO-N
\
R2
dans lequel Ri et R2 ont la signification déjà indiquée.
Dans la formule I et dans ce qui suit, le terme alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical acétamido, propionamido, butyramido, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou pentyle, l'expression hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter un autre hétéroatome qui peut être non substitué ou substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, N-éthyl-pipéra-zinyle, N-propyl-pipérazinyle ou N-butyl-pipérazinyle.
Les produits de formule I (à l'exception de ceux dans laquelle Z représente un groupement carboxyle et/ou X représente un groupement — NH—CO—COOH), présentent un caractère basique; dans ce cas, les sels formés peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, brom-hydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini-que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et aryl-sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.
Les produits de formule I dans laquelle Z représente un groupement carboxyle et/ou X représente un groupement acide libre tel que le groupement —NH—CO—COOH présentent un caractère acide; dans ce cas les sels peuvent être des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.
Les sels métalliques peuvent être, par exemple, les sels de métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tel que le calcium, ou de métaux tel l'aluminium ou le magnésium.
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels
5
623053
d'ammonium ou les sels d'amines, telles la trométhamine, la lysine, l'arginine, la triéthanolamine.
Parmi les produits, obtenus par le procédé, objet de l'inven-
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule:
dans lequel Ri et R2 ont la signification précitée.
Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical acétamido ou un groupement: —NH— CO—COO—R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, Z représente un groupement —COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou morpholino éthyle ou Z représente un radical 4-méthyl-pipérazin-l-yl carbonyle.
Parmi ceux-ci, on peut enfin citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels caractérisés en ce que dans la formule I, X représente un atome d'hydrogène, Z représente un groupement carboxyle, un groupement morpho-lino-éthoxy carbonyle ou un groupement 4-méthyl-pipérazin-l-yl carbonyle.
Parmi les produits, obtenus par le procédé, objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement l'acide 8-nitro 4H-imidazo[2,l-c][l,4]-benzoxazin-2-carboxylique et ses sels.
Le précédé de base pour la préparation des produits de formule I, ainsi que de leurs sels, est caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit de formule:
00H .COOR-
35
dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée.
Selon un deuxième procédé, on réduit le produit de formule IB, pour obtenir un produit de formule:
COOR.
40 h2N
(IC)
dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée.
Selon un troisième procédé, on fait réagir le produit de formule IC avec soit un halogénoalcanoyle renfermant de 2 à 5 so atomes de carbone, soit un halogénoacide de formule Hai— CO—COOR', dans lequel R7 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule:
55
60
(II)
(ID)
«s dans lequel X représente un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule —NH-CO-COOR ', dans lequel R ' a la signification déjà indiquée.
623 053
6
Selon un quatrième procédé, on réduit le produit de formule IB pour obtenir le dérivé aminé correspondant de formule IC et on hydrolyse ce dernier pour obtenir un produit de formule:
H2
(IF)
Si désiré, on peut ensuite salifier les produits de formules IB, IC, ID et IF.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, les procédés de préparation ci-dessus décrits sont exécutés comme suit:
a) la décarboxylation du produit de formule II est effectuée par chauffage du produit,
b) la nitration du produit de formule IA est effectuée au moyen d'un mélange d'acides nitrique et sulfurique concentrés,
OOR.
(IB)
On fait ensuite réagir le produit de formule IE avec un produit de formule
R"—OH
(VI)
dans lequel R" a la signification de R, à l'exception d'un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule:
il
°2
20
(IJ)
dans lequel R" a la signification déjà indiquée.
On fait aussi réagir le produit de formule IE ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un produit de formule:
30
c) la réduction du produit de formule IB est effectuée au 25 moyen d'un réducteur doux tel que le chlorure stanneux et de préférence en milieu acide.
d) la réaction du produit de formule IC avec l'halogénoalca-noyl ou avec l'halogénoacide de formule Hai—CO—COOR' est effectuée en présence d'un solvant organique tel que le diméthylformamide.
Dans le procédé décrit ci-dessus, l'halogénoalcanoyle peut avantageusement être un chlorure d'alcanoyle tel que le chlorure d'acétyle. De même, l'halogénoacide de formule: Hal-CO—COOR'peut avantageusement être le chlorure d'acide de formule: Q—CO—COO—R' dans lequel R' a la signification déjà indiquée.
L'invention a aussi pour objet des procédés de préparation des produits définis par la formule I ci-dessus dans laquelle X représente un radical nitro et Z a la signification déjà indiquée, 40 ainsi que de leurs sels. A cette fin, on prépare d'abord, selon le premier procédé indiqué ci-dessus, un produit de formule:
Ri
HO-(CH2)n-N
/ \
(IV)
R2
pour obtenir un produit de formule :
/R1
fC00-(CH ) -NC
2 n R„
(IG)
45 ou avec un produit de formule:
Ri
H-N
50
(V)
R2
pour obtenir un produit de formule:
dans lequel R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à ss 5 atomes de carbone, puis hydrolyse ledit produit pour obtenir un produit de formule:
JOOH
,R,
«0 0
(IE)
"Ni,
(IH)
Dans les formules ci-dessus, n, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, étant entendu que lorsque les produits de for-
7
623 053
mule IV ou de formule V renferment un groupement >NH, ce groupement doit être protégé au cours de la réaction avec l'acide de formule IE ou de son dérivé fonctionnel, puis élimine, le cas échéant, les groupements protecteurs afin d'obtenir les produits de formule I recherchés et, si désiré, salifie ces s derniers.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, les procédés de préparation ci-dessus décrits sont exécutés comme suit:
10
a) l'hydrolyse des produits de formule IB et IC est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'une base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium,
b) la réaction du composé de formule IE avec le composé de formule IV ou V est effectuée en présence d'un solvant organi- îs que anhydre,
c) le dérivé fonctionnel du produit de formule IE est le chlorure d'acide et peut être obtenu par réaction dudit produit avec un agent d'halogénation choisi dans le groupe constitué
par le chlorure de thionyle et un halogénure de phosphore. 20
Dans les procédés définis en dernier lieu, le terme radical amino protégé désigne pour X soit un groupement alcanoyla-mino tel que défini ci-dessus, soit un groupement —NH— CO—COOR' dans lequel R' représente un radical alcoyle 2s renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
Le dérivé fonctionnel du produit de formule IR peut être par exemple, un produit de formule:
(IX)
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, suivie d'une hydrogénation de ce dernier pour obtenir un produit de formule:
COOR
3 (VIII)
°2
30
(III)"
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, puis réaction de ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule Hai—CO—CH2—Hai, dans lequel Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule:
^C0CH2Hal NH H
40
COOR.
(VII)
dans lequel Hai représente un atome d'halogène tel que l'atome de chlore, de brome ou d'iode.
La réaction du produit de formule IH avec un produit de formule IV ou V est effectuée de préférence au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane. L'halo-génure de phosphore utilisé pour préparer les produits de formule III peut être le trichlorure, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore. Les sels des produits de formule I peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits avec les acides ou les bases correspondantes en proportions sensiblement équimoléculaires.
Le produit de départ de formule II peut être obtenu par réaction d'un produit de formule:
COOR.
(X)
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, avec un nitrite organique pour obtenir un produit de formule:
dans lequel R3 et Hai ont la définition déjà indiquée; finalement, le produit de formule VII ainsi obtenu est traité par une 45 base puis par un acide pour donner le composé de formule II.
Dans la mise en œuvre du procédé défini ci-dessus:
a) le nitrite organique peut avantageusement être constitué par le nitrite d'amyle,
50 b) le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule: Hai—CO—CH2—Hai est avantageusement le chlorure de chloroacétyle,
c) la réaction du produit de formule VII avec une base est avantageusement effectuée au moyen d'une base faible telle 55 que le carbonate de sodium et suivie par le traitement d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique concentré.
Les produits, obtenus par les procédés objets de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharma-60 cologiques, ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiallergiques et bronchodilatatrices.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments.
65 Parmi ces dérivés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, on retient notamment ceux décrits dans les exemples. A titre de médicaments, les dérivés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, trouvent par
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8
exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origines allergiques.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 0,5 mg à 100 mg par jour par voie orale chez l'homme.
Les produits de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques, renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou l'un au moins desdits sels.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incoiporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale ou locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir, à titre de produit industriel nouveau, utile notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, le produit de formule II:
,COOCH.
I00H
Les exemples suivant illustrent l'invention.
Préparation du produit de départ Stade A: a-oximino-2-oxo-2H-l,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle On met en suspension 82 g de 2-oxo-2H-l,4-benzoxazine-À3(4H)a-acétate de méthyle (décrit dans Bull. Chem. Soc. Japon 1971,44 (5), pages 1311 à 1313) dans un litre d'acide acétique glacial, on ajoute 15 g d'acide trichloroacétique puis 48 g de nitrite d'amyle.
La température s'élève à environ 60°C et le produit de départ passe entièrement en solution. Après deux heures, une Chromatographie en couche mince indique qu'il ne subsiste qu'une faible quantité de produit de départ. On rajoute 3 g de nitrite d'amyle et le mélange est refroidi pendant deux heures au bain de glace.
Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à l'éther. Après séchage en présence de P2O5, on obtient 74,4 g de produit attendu.
Les liqueurs mères sont concentrées à 70°C à un volume d'environ 200 cm3 et on obtient un deuxième jet de 2,3 g de produit soit au total 76,7 g de produit attendu. F = 169-170°C.
Spectre I. R. (KBr)
Absorptions à 771, 979, 1022, 1250, 1288, 1754, 3310 cm"1.
Stade B: a-amino-2-oxo-2H-l,4-benzoxazine A3(4H) a-acétate de méthyle.
On met en suspension 42,5 g de a-oximino-2-oxo-2H-l,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle obtenus au stade A dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne sec et on ajoute 0,7 g d'oxyde de platine. On hydrogène le mélange obtenu sous une pression de 4 atmosphères. L'hydrogénation est rapide et régulière et est terminée après une heure et demie.
On filtre la solution rouge foncée obtenue sur de la célite et lave le filtre au chloroforme. Le filtrat est évaporé à sec à 45°C.
On triture le résidu dans 100 cm3 d'éthanol froid. Le produit cristallisé rouge ainsi obtenu est filtré, lavé à l'éthanol et à l'éther puis séché. On obtient 35,5 g de produit attendu. F = 122-125°C.
Spectre I. R. (KBr)
Absorptions à 750,1218,1241,1280,1302,1510,1556, 1695,1728, 3300, 3360 et 3470 cm-1.
Stade C: 2-chloroacétamido-2-(2-oxo 2H-l,4-benzoxazin-3-yl)acétate de méthyle.
On met en suspension 50,2 g de produit obtenu au stade B dans 400 cm3 d'acide acétique glacial et ajoute 30 g de chlorure de monochloracétyle. Il se forme un précipité jaune qui se dissout à chaud. Après trois heures à 50°C, une Chromatographie sur couche mince indique que le produit de départ a disparu. On évapore l'acide acétique, ajoute 150 cm3 d'éthanol au résidu, triture le mélange et refroidit. On filtre et lave les cristaux à l'éther et obtient après séchage 52,6 g de cristaux jaunes.
F = 129-131°C.
Spectre I. R. (KBr)
Absorptions à 765,1226, 1533,1670,1745,1767, 3295 cm"1.
Stade D: acide 4H-2-méthoxycarbonyl imidazo-[2,l-c][l,4]benzoxazine-l-carboxylique.
On met en suspension 72 g du produit obtenu au stade C dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétone. On ajoute à la solution ainsi obtenue, 40 g de carbonate de sodium anhydre, on réchauffe le mélange obtenu au bain d'eau pendant quinze minutes jusqu'à ce qu'une solution jaune limpide soit obtenue. On ajoute lentement sous agitation de l'acide chlorhydrique concentré dans la solution chaude jusqu'à pH 2-3. Un produit solide cristallise immédiatement et après refroidissement au bain de glace, est filtré. On lave à l'eau, sèche en présence de P2O5 et obtient 43,5 g de produit attendu; F = 160-162°C.
Spectre L R. (KBr)
Absorptions à 750,1243,1276,1508,1554,1722 cm-1.
Exemple 1 Stade A: 4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazine 2-carboxylate de méthyle.
On chauffe sous agitation à 175-180°C pendant environ vingt minutes, 20 g de produit obtenu au stade D. On dissout le produit décarboxylé ainsi obtenu dans le chloroforme, passe la solution obtenue sur silice afin d'éliminer les impuretés. On amène à sec la solution de 4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxa-zine-2-carboxylate de méthyle, triture dans l'éther, filtre, lave à l'éther et sèche. On obtient 14 g de produit attendu. F = 133-134°C.
Spectre I. R. (KBr)
Absorptions à 745, 1259,1562,1715,3135 cm-1.
Stade B: 8-nitro 4H-imidazo [2,l-c][l,4]-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle On introduit 8 g de produit obtenu au stade A dans un mélange de 25 cm3 d'acide sulfurique concentré et 25 cm3
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
d'acide nitrique concentré sous agitation à 10°C. L'ester de départ passe progressivement en solution, la solution devenant jaune, et après trois heures à température ambiante, une Chromatographie en couche mince indique que le produit de départ a disparu. On ajoute 500 cm3 d'eau, filtre le produit jaune cristallisé obtenu, le lave à l'eau, sèche en présence de P2O5 et obtient finalement 7,5 g de produit attendu.
F = 270-272°C.
Spectre I. R. (KBr)
Absorptions à 1276,1348,1541, 1728, 3150 cm-1.
Exemple 2 8-amino 4H-imidazo [2,l-c][l,4]-benzoxazine 2-carboxylate de méthyle.
On met en suspension 5 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans un mélange de 20 cm3 d'acide acétique et 15 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute à la solution ainsi obtenue 15 g de chlorure stanneux. On agite le mélange obtenu à 40°C et après une heure un produit cristallisé apparaît. On refroidit le mélange pendant deux heures au bain de glace, filtre et lave le filtre à l'éther. On dissout le produit dans l'eau, amène à pH 9 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit au chloroforme, sèche la phase organique, et évapore à sec. On triture le résidu dans l'éther et obtient 2,7 g de cristaux bruns.
F = 213-214°C.
Spectre I. R. (KBr)
Absorptions à 1740, 3135,3215, 3320,3440 cm-1.
Exemple 3 8-acétamido 4H-imidazo [2,l-c][l,4]-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
On opère de la manière décrite au stade C de la préparation du produit de départ, en partant du produit préparé à l'exemple 2 et de chlorure d'acétyle dans le diméthylformamide. On obtient le produit attendu.
F = 216-219°C. Rendement: 72°C.
Spectre I. R. (KBr)
Absorptions à 1510,1700,1750, 3040 cm-1.
Exemple 4
8-(éthoxalylamino) 4H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle On opère de la manière décrite au stade C de la préparation du produit de départ, en partant du produit préparé à l'exemple 2 et de chloro Oxalate d'éthyle dans le diméthylformamide. On obtient le produit attendu.
F = 186-188°C. Rendement: 65%.
Spectre I. R. (KBr)
Absorptions à 1560, 1712,1739, 3150,3300 cm-1.
Exemple 5 acide 8-nitro 4H-imidazo-[2,l-c] [l,4]-benzoxazine-2-carboxylique On met en suspension 10 g de produit obtenu à l'exemple 1
623 053
dans un mélange de 100 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'eau. On ajoute une solution de soude 2N jusqu'à pH 11, chauffe le mélange jusqu'à dissolution totale du produit de départ. La Chromatographie en couche mince indique que le produit de départ a disparu. On acidifie la solution obtenue à pH 2-3 par addition d'acide chlorhydrique concentré, le produit attendu précipite et après avoir refroidi, on filtre et lave à l'eau. Le produit obtenu est séché en présence de P2O5 et on obtient finalement le produit attendu.
F = 310-312°C. Rendement: 83%.
Spectre I. R. (KBr)
Absorptions à 1270,1352,1539, 1571,1690 cm-i.
Exemple 6 Sel de tris (hydroxyméthyl)amino méthane de l'acide 8-nitro 4H-imidazo [2,1-c] [l,4]-benzoxazine-2-carboxylique On met en suspension 6 g de produit obtenu à l'exemple 5 dans le méthanol et ajoute 3,5 g de tris (hydroxyméthyl) amino méthane. Par chauffage, une solution limpide est obtenue. On refroidit, amorce la cristallisation et obtient finalement après filtration et séchage le produit attendu sous forme de cristaux.
Exemple 7
4H-N-(N'-méthyl-pipérazinyl) 8-nitro imidazo-
[2,1-c] [ 1,4]-benzoxazine-2-carboxamide Stade A: chlorure de l'acide 8-nitro 4H-imidazo [2,l-c][l,4]-benzoxazine-2-carboxylique On met en suspension 5 g du produit obtenu à l'exemple 5 dans 15 cm3 de chlorure de thionyle et porte au reflux pendant deux heures, on élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite en l'entraînant au benzène. Le résidu est trituré dans l'éther, filtré et séché, on obtient le produit attendu.
Stade B: 4H-N-(N'-méthyl-pipérazinyl) 8-nitro imidazo[2,l-c][l,4]-benzoxazine-2-carboxamide On met en suspension 1 g du chlorure d'acide obtenu au stade A dans du dichlorométhane sec et ajoute 1 g de N-méthyl-pipérazine. Après trois heures sous agitation à température ambiante, une Chromatographie en couche mince indique que le produit de départ a disparu. On lave la solution à l'eau, sèche et l'évaporé à sec, on triture le résidu dans l'éther et obtient le produit attendu.
Exemple 8
8-nitro 4H-imidazo [2,1-c] [l,4]-benzoxazine-2-carboxylate de 2-morpholinoéthyle On met en suspension 1 g du chlorure d'acide obtenu au stade A de l'exemple 7 dans le dichlorométhane sec et ajoute 1,31 g de N-(2-hydroxyéthyl)-morpholine. On chauffe le mélange obtenu à 50°C pendant deux heures. Une Chromatographie en couche mince indique que le produit de départ a pratiquement disparu. On lave le mélange à l'eau, sèche et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient finalement le produit attendu.
9
5
10
îs
20
25
30
35
40
45
50
55
B

Claims (17)

  1. 623 053
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxazi-nes et de leurs sels, lesdites imidazobenzoxazines répondant à la formule:
    OOR.
    10
    (IB)
    OOR.
    (II)
    dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule:
    OOR.
    dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un composé de formule IB ci-dessus et on réduit ledit composé.
  2. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule IC dans laquelle R3 représente un radical méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels.
  3. 5. Procédé de préparation d'une nouvelle imidazobenzoxa-zine et de ses sels, ladite imidazobenzoxazine répondant à la formule:
    15
    dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on décarboxyle un composé de formule: 20
    (IE)
    25 caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un composé de formule IB ci-dessus et on hydrolyse ledit composé.
  4. 6. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels, lesdites imidazobenzoxazines répondant à 30 la formule:
    OOR.
    35
    (ID)
    et nitre ledit composé.
  5. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule IB dans laquelle R3 représente un radical méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels.
  6. 3. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels, lesdites imidazobenzoxazines répondant à la formule:
    COOR3
    ( XA ) 45 dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un radical alcanoyla-mino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule — NH—CO—COOR', dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant 50 de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un composé de formule EB ci-dessus, on réduit ledit composé pour obtenir un composé de formule IC ci-dessus et on fait réagir de composé avec un halogénoalcanoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou avec un halogéno acide de formule:
    Hal-CO-COOR '
    dans laquelle R' a la signification déjà indiquée.
  7. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule ID dans laquelle X repré-
    (IC) sente un radical acétamido ou un groupement de formule
    —NH-CÖ-COOR ', dans lequel R ' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, et R3 représente un 65 radical méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels.
  8. 8. Procédé de préparation d'une nouvelle imidazobenzoxazine et de ses sels, ladite imidazobenzoxazine répondant à la formule:
    55
    60
    3
    623 053
    OOH
    (IP)
    caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un composé de formule IB ci-dessus, on réduit ledit composé pour obtenir un composé de formule IC ci-dessus et on hydrolyse ce composé.
  9. 9. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels, lesdites imidazobenzoxazines répondant à la formule:
    -R,
    °2
    P00-(CH2)n-M
    dans laquelle n est égal à 1,2 ou 3, Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical 25 alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant, si désiré, comporter un autre hétéroatome qui peut, le cas échéant, être substitué par un radical alcoyle renfermant 30 de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un composé de formule IB ci-dessus, on hydrolyse ledit composé pour obtenir un composé de formule IE ci-dessus et on fait réagir ce composé ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un amino alcool de 35 formule:
    HO-(CH2)n-N
    /'
    \
    (IV)
    R2
    dans laquelle n, Ri et R2 ont les significations déjà indiquées.
  10. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on 45 prépare des composés de formule IG dans laquelle Ri et R2 forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou 4-méthyl pipé-razin-l-yle, ainsi que leurs sels.
  11. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on so prépare un composé de formule IG dans laquelle n est égal à 2
    et — NR1R2 représente un radical morpholino.
  12. 12. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels, lesdites imidazobenzoxazines répondant à
    la formule: ss
    (IG)
    dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant, si désiré, comporter un autre hétéroatome qui peut, le cas échéant, être substitué par un radicati alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un composé de formule IB ci-dessus, on hydrolyse ledit composé pour obtenir un composé de formule IE ci-dessus et on fait réagir ce composé ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un composé aminé de formule:
    Ri HN^
    40
    \
    (V)
    Rz dans laquelle Ri et R2 ont les significations déjà indiquées.
  13. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule IH dans laquelle Ri et R2 forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou 4-méthyl pipérazin-l-yle, ainsi que leurs sels.
  14. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule IH dans laquelle -NR1R2 représente un radical 4-méthyl pipérazin-l-yle, ainsi que ses sels.
  15. 15. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels, lesdits imidazobenzoxazines répondant à la formule:
    °2
    /R1
    R,
    (IH)
    COOR"
    (IJ)
    623 053
    4
    dans laquelle R" représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule:
    Ri
    -(CH2)n-N'
    dans laquel n est égal à 1,2 ou 3, Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et 1 s pouvant, si désiré, comporter un autre hétéroatome qui peut, le cas échéant, être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un composé de formule IB ci-dessus, on hydrolyse ledit composé pour obtenir un 20 composé de formule IE ci-dessus et on fait réagir ce composé avec un alcool de formule:
    R"OH
    (VI)
    dans laquelle R" a la signification déjà indiquée.
  16. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule U dans laquelle R" représente un radical méthyle ou éthyle ou un groupement de formule
    -(CH2)n-N'
    dans lequel Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpho lino, pipérazino ou 4-méthyl pipérazin-l-yle, ainsi que leurs sels.
  17. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule U dans laquelle R" représente un radical méthyle, éthyle ou morpholino éthyle, ainsi que leurs sels.
    1- 40
    45
    On connaissait déjà (brevet américain no. 3 929 783) certains composés hétérocycliques de structure proche de celle des composés de formule I décrits ci-dessous.
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US4049422A (en) * 1976-03-29 1977-09-20 United States Borax & Chemical Corporation Herbicidal morpholinobenzimidazoles
SE444319B (sv) * 1977-11-18 1986-04-07 Roussel Uclaf Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar
SE439308B (sv) * 1978-08-02 1985-06-10 Roussel Uclaf Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner derav
SE441449B (sv) * 1979-02-09 1985-10-07 Roussel Uclaf Heterocykliska derivat och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat
US5329012A (en) * 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
GB9212486D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation
JP6705262B2 (ja) * 2016-04-04 2020-06-03 三菱ケミカル株式会社 アニオン硬化性化合物用硬化剤、硬化性組成物、および硬化物

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