JPS6048508B2 - ５‐フルオロ‐６‐ハイドロキシ‐６‐カルボキシ‐５，６‐ジヒドロウラシル及びその製法 - Google Patents
５‐フルオロ‐６‐ハイドロキシ‐６‐カルボキシ‐５，６‐ジヒドロウラシル及びその製法Info
- Publication number
- JPS6048508B2 JPS6048508B2 JP53089951A JP8995178A JPS6048508B2 JP S6048508 B2 JPS6048508 B2 JP S6048508B2 JP 53089951 A JP53089951 A JP 53089951A JP 8995178 A JP8995178 A JP 8995178A JP S6048508 B2 JPS6048508 B2 JP S6048508B2
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- water
- orotic acid
- dihydrouracil
- carboxy
- fluoro
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物である５−フルオロー６−ハイドロ
キシー６−カルボキシー５、６−ジヒドロウラシル及び
その製法に関するものである。
キシー６−カルボキシー５、６−ジヒドロウラシル及び
その製法に関するものである。
） 分子中にフッ素原子を１〜数個含む有機フッ素化合
物は、その特異な生理活性の故に、医薬、農薬などの分
野て広く使用されている。例えば、５−フルオロウラシ
ルは抗腫瘍剤として、あるいは他の抗腫瘍剤の調製用原
料として有用であること５が知られており、その合成方
法も種々提案されている。本発明者は、オロチッ酸を原
料とする５−フルオロウラシルの合成法について種々の
研究、検討を続ける過程で、次の如き興味深い知見を得
るにθ至つた。
物は、その特異な生理活性の故に、医薬、農薬などの分
野て広く使用されている。例えば、５−フルオロウラシ
ルは抗腫瘍剤として、あるいは他の抗腫瘍剤の調製用原
料として有用であること５が知られており、その合成方
法も種々提案されている。本発明者は、オロチッ酸を原
料とする５−フルオロウラシルの合成法について種々の
研究、検討を続ける過程で、次の如き興味深い知見を得
るにθ至つた。
即ち、オロチッ酸を水の存在下に比較的低温度でフッ素
ガスと反応せしめると、５−フルオロウラシルの如き含
フッ素化合物の合成中間体として有用な新規化合物が生
成するという事実を見出したものである。そして、この
新規化合物！５は、５−フルオロー６−ハイドロキシー
６−カルボキシー５，６−ジヒドロウラシルであること
を確認したものである。例えば、本発明の新規化合物の
水溶液を１３０℃以上で加熱処理することにより、抗腫
瘍剤の５−フルオロウラシルを容易に台成することがで
きる。本発明化合物の構造式は、下記の通りである。
ガスと反応せしめると、５−フルオロウラシルの如き含
フッ素化合物の合成中間体として有用な新規化合物が生
成するという事実を見出したものである。そして、この
新規化合物！５は、５−フルオロー６−ハイドロキシー
６−カルボキシー５，６−ジヒドロウラシルであること
を確認したものである。例えば、本発明の新規化合物の
水溶液を１３０℃以上で加熱処理することにより、抗腫
瘍剤の５−フルオロウラシルを容易に台成することがで
きる。本発明化合物の構造式は、下記の通りである。
この化合物の”゜Ｆ咳磁気共鳴スペクトルは、ケミカル
シフトδ＝２０９．１ｐｐｍの位置にタブレットを示し
、その結合定数はＪＨＦ＝４９．８Ｈｚであつた（Ｃｃ
ｅ３Ｆ基準）、Ｆのケミカルシフトは、うＣ一Ｆに起因
するもので、シグナルがタブレットであることは、同じ
炭素にＨがあることを示すものである。又、”゜Ｃ核磁
気共鳴スペクトルの分析結果は、Ｃ核に前記構造式の様
に番号を付してケミカルシフトを列挙すると、次の通り
である。Ｃ２：１５２．１ｐｐｍＣ４：１６６．４ｐｐ
ｍ Ｃ５：８６．５ｐｐｍ Ｃ６：８０．４ｐｐｍ Ｃ７：１６８．７ｐｐｍ 本発明化合物は、加熱により分解するので融点、沸点は
存在しない。
シフトδ＝２０９．１ｐｐｍの位置にタブレットを示し
、その結合定数はＪＨＦ＝４９．８Ｈｚであつた（Ｃｃ
ｅ３Ｆ基準）、Ｆのケミカルシフトは、うＣ一Ｆに起因
するもので、シグナルがタブレットであることは、同じ
炭素にＨがあることを示すものである。又、”゜Ｃ核磁
気共鳴スペクトルの分析結果は、Ｃ核に前記構造式の様
に番号を付してケミカルシフトを列挙すると、次の通り
である。Ｃ２：１５２．１ｐｐｍＣ４：１６６．４ｐｐ
ｍ Ｃ５：８６．５ｐｐｍ Ｃ６：８０．４ｐｐｍ Ｃ７：１６８．７ｐｐｍ 本発明化合物は、加熱により分解するので融点、沸点は
存在しない。
また、水に対する・溶解度（１００ｇの水に対し）は、
１５゜Ｃて５８ｇ）４０゜Ｃて７３ｇであり、オロチン
酸（１５０’Ｃで０．０４ｇ）、５−フルオロオロチン
酸（１５℃で０．４ｇ）、５−フルオロウラシル（１５
℃で１ｇ）などに比して非常に大きい。更に、本発明化
合物の熱分析結果は、添附図面に示す通りである。添附
図面において、Ａは吸着水脱離、ＢはＤは５−フルオロ
ウラシルの熔融、揮発、分解に夫々対応している。
１５゜Ｃて５８ｇ）４０゜Ｃて７３ｇであり、オロチン
酸（１５０’Ｃで０．０４ｇ）、５−フルオロオロチン
酸（１５℃で０．４ｇ）、５−フルオロウラシル（１５
℃で１ｇ）などに比して非常に大きい。更に、本発明化
合物の熱分析結果は、添附図面に示す通りである。添附
図面において、Ａは吸着水脱離、ＢはＤは５−フルオロ
ウラシルの熔融、揮発、分解に夫々対応している。
本発明化合物は、オロチン酸の存在下にフッ素ｏ化ガス
などと反応させることにより、円滑有利に製造すること
が可能である。
などと反応させることにより、円滑有利に製造すること
が可能である。
オロチン酸としては、種々の態様のものが採用され得る
が、通常は入手の容易性その他を考慮して一水和物が好
適に採用される。勿論、水和物でないオロチン酸の形５
態でも採用され得る。フッ素ガスは、反応の急激な進行
を避けるため不活性気体て希釈して使用するのが望まし
い。例えば、フッ素ガスを約０．３〜５晧量、好ましく
は０．５〜１０倍量の窒素ガスで希釈して用いると良好
な結果が得られる。オロチンフ酸とフッ素ガスの反応は
、溶媒中で実施されるのが望ましい。例えば、トルフル
オロ酢酸、水、フッ化水素酸、硫酸、ギ酸、酢酸、パー
フルオロアルコール類などが単独あるいは混合物で液状
溶媒として使用可能であるが、極性溶媒の使用が好ま・
しい。而して、反応の円滑な進行を達成するためには、
オロチン酸を液状溶媒中に可及的均一に分散せしめるこ
とが望ましく、例えば溶液状あるいは懸濁状にてフッ素
ガスと反応せしめるのが望ましい。反応温度は、使用す
る溶媒などにより異なるが、−１０゜Ｃ〜＋７０゜Ｃ）
特に、５ 〜５０゜Ｃ程度が採用され、フッ素ガスの導
入速度を適度に制御するなどが良い。
が、通常は入手の容易性その他を考慮して一水和物が好
適に採用される。勿論、水和物でないオロチン酸の形５
態でも採用され得る。フッ素ガスは、反応の急激な進行
を避けるため不活性気体て希釈して使用するのが望まし
い。例えば、フッ素ガスを約０．３〜５晧量、好ましく
は０．５〜１０倍量の窒素ガスで希釈して用いると良好
な結果が得られる。オロチンフ酸とフッ素ガスの反応は
、溶媒中で実施されるのが望ましい。例えば、トルフル
オロ酢酸、水、フッ化水素酸、硫酸、ギ酸、酢酸、パー
フルオロアルコール類などが単独あるいは混合物で液状
溶媒として使用可能であるが、極性溶媒の使用が好ま・
しい。而して、反応の円滑な進行を達成するためには、
オロチン酸を液状溶媒中に可及的均一に分散せしめるこ
とが望ましく、例えば溶液状あるいは懸濁状にてフッ素
ガスと反応せしめるのが望ましい。反応温度は、使用す
る溶媒などにより異なるが、−１０゜Ｃ〜＋７０゜Ｃ）
特に、５ 〜５０゜Ｃ程度が採用され、フッ素ガスの導
入速度を適度に制御するなどが良い。
フッ素ガスは、オロチン酸１モル当り、２０〜５０００
ｍι／分程度の速度で約０．５〜ｍ倍量の不活性気体で
希釈して導入されるのが好適である。尚、フッ素ガスの
代りにトリフルオロメチルハイポフルオライトなどを使
用することにより、反応温度を−８０℃〜＋３０℃程度
と低温にすることも可能である。本発明において、水存
在下でのオロチン酸とフッ素ガスの反応を液状溶媒中で
実施するのが好適であるが、通常は水含有溶媒を採用す
る。
ｍι／分程度の速度で約０．５〜ｍ倍量の不活性気体で
希釈して導入されるのが好適である。尚、フッ素ガスの
代りにトリフルオロメチルハイポフルオライトなどを使
用することにより、反応温度を−８０℃〜＋３０℃程度
と低温にすることも可能である。本発明において、水存
在下でのオロチン酸とフッ素ガスの反応を液状溶媒中で
実施するのが好適であるが、通常は水含有溶媒を採用す
る。
例えば、ギ酸、トルフルオロ酢酸の如き溶媒１叩重量部
当り、水０．５〜１０叩重量部、好ましくは１〜１００
重量部を含むものが採用され得る。特に、溶媒１０腫量
部当り水５腫量部以下が好適である。また、フッ素化反
応において、水含有溶媒（水と溶媒の総量）によるオロ
チン酸の希釈割合は、通常オロチン酸１モル当り溶媒１
〜１０００モル、好まし．くは１０〜１００モル程度が
採用される。本発明化合物は、前記の通り、水に対する
溶解度が原料オロチン酸に比して非常に大きいので、溶
媒中でのフッ素化反応後に、溶媒を留去して得られる反
応混合物に水を加えて容易に抽出することがてき、未反
応オロチン酸と円滑有利に分解することができる。
当り、水０．５〜１０叩重量部、好ましくは１〜１００
重量部を含むものが採用され得る。特に、溶媒１０腫量
部当り水５腫量部以下が好適である。また、フッ素化反
応において、水含有溶媒（水と溶媒の総量）によるオロ
チン酸の希釈割合は、通常オロチン酸１モル当り溶媒１
〜１０００モル、好まし．くは１０〜１００モル程度が
採用される。本発明化合物は、前記の通り、水に対する
溶解度が原料オロチン酸に比して非常に大きいので、溶
媒中でのフッ素化反応後に、溶媒を留去して得られる反
応混合物に水を加えて容易に抽出することがてき、未反
応オロチン酸と円滑有利に分解することができる。
勿論、このように分離された未反応オロチン酸は、回収
して再使用することができる。かくして得られる本発明
化合物は、前記の熱分析の結果からも明らかな様に、５
−フルオロオロチン酸、５−フルオロウラシルなどの合
成中間体として有用である。
して再使用することができる。かくして得られる本発明
化合物は、前記の熱分析の結果からも明らかな様に、５
−フルオロオロチン酸、５−フルオロウラシルなどの合
成中間体として有用である。
例えば、前記の如く水中に抽出された本発明化合物は、
その水溶液の形態で加圧加熱にかけることによつて、５
−フルオロウラシルに転化せしめられ得る。即ち、本発
明化合物の水溶液をステンレス製、ハステロイ製などの
耐圧容器に入れ、１４０〜１８０゜Ｃに加熱する。例え
ば、１５０゜Ｃて加熱する場合には発生した炭酸ガスを
５ｋｇ／ｃイ以上のゲージ圧で抜き出すことにより、容
易に脱炭酸することが可能である。勿論、本発明化合物
を一旦５−フルオロオロチン酸に転化せしめて、更に加
熱脱炭酸することにより５−フルオロウラシルとしても
良い。次に、本発明の実施例について更に具体的に説明
するが、かゝる説明によつて本発明が何ら限定されるも
のでないことは勿論である。
その水溶液の形態で加圧加熱にかけることによつて、５
−フルオロウラシルに転化せしめられ得る。即ち、本発
明化合物の水溶液をステンレス製、ハステロイ製などの
耐圧容器に入れ、１４０〜１８０゜Ｃに加熱する。例え
ば、１５０゜Ｃて加熱する場合には発生した炭酸ガスを
５ｋｇ／ｃイ以上のゲージ圧で抜き出すことにより、容
易に脱炭酸することが可能である。勿論、本発明化合物
を一旦５−フルオロオロチン酸に転化せしめて、更に加
熱脱炭酸することにより５−フルオロウラシルとしても
良い。次に、本発明の実施例について更に具体的に説明
するが、かゝる説明によつて本発明が何ら限定されるも
のでないことは勿論である。
実施例１
内容積１１のＳＵＳ−３１６Ｌ製の反応器に、オロチン
酸−水和物（Ｃ５Ｈ．Ｎ２Ｏ。
酸−水和物（Ｃ５Ｈ．Ｎ２Ｏ。
．Ｈ２Ｏ）４０ｇと重量で１２％の水を含むギ酸３５０
ｍ１を仕込み、攪拌しつゝフッ素ガス（２８ｍ１／分）
と窒素ガス（１１２ｍι／分）の混合ガスを吹き込み、
温度８〜１５℃で反応を行なつた。５．時間の反応後、
溶媒を４５℃以下の温度に保ちつ）減圧下で除去して得
られた固体残渣に水２００ｍ１を加えて、よく拌したの
ち濾過することにより、未反応オロチン酸を分離する。
ｍ１を仕込み、攪拌しつゝフッ素ガス（２８ｍ１／分）
と窒素ガス（１１２ｍι／分）の混合ガスを吹き込み、
温度８〜１５℃で反応を行なつた。５．時間の反応後、
溶媒を４５℃以下の温度に保ちつ）減圧下で除去して得
られた固体残渣に水２００ｍ１を加えて、よく拌したの
ち濾過することにより、未反応オロチン酸を分離する。
濾液をロータリーエバポレーター中に入れ、減圧下で水
を留去することにより、淡黄褐色の固体が得られる。さ
らに、減圧下５０℃で乾燥することにより、３９．１ｇ
の固体が得られた。得られた固体を゛゜Ｆ核磁気共鳴ス
ペクトル、赤外吸収スペクトルなどで分析したところ、
式 で表わされる５−フルオロー６−ハイドロキシー６−カ
ルボキシー５，６−ジヒドロウラシルを主要成分（９５
％以上）とするものであつた。
を留去することにより、淡黄褐色の固体が得られる。さ
らに、減圧下５０℃で乾燥することにより、３９．１ｇ
の固体が得られた。得られた固体を゛゜Ｆ核磁気共鳴ス
ペクトル、赤外吸収スペクトルなどで分析したところ、
式 で表わされる５−フルオロー６−ハイドロキシー６−カ
ルボキシー５，６−ジヒドロウラシルを主要成分（９５
％以上）とするものであつた。
この固体３５．１ｇ（吸着水を若干含む）を、ギ酸を少
量含む水１５０ｍιに溶解し、内容積３００ｍιのＳＵ
Ｓ一３１６Ｌ製のオートクレーブ中に入れ、加温し系内
の圧力が５ｋ９／ｄになるように発生する炭酸ガスを抜
き取りつゝ、１５５゜Ｃで２時間保持した。２時間後、
炭酸ガスが殆んど発生しなくなつたので、オートクレー
ブを１０℃に冷却し、２時間放置フすると黄色の５−フ
ルオロウラシル結晶１９．４ｇが得られた。
量含む水１５０ｍιに溶解し、内容積３００ｍιのＳＵ
Ｓ一３１６Ｌ製のオートクレーブ中に入れ、加温し系内
の圧力が５ｋ９／ｄになるように発生する炭酸ガスを抜
き取りつゝ、１５５゜Ｃで２時間保持した。２時間後、
炭酸ガスが殆んど発生しなくなつたので、オートクレー
ブを１０℃に冷却し、２時間放置フすると黄色の５−フ
ルオロウラシル結晶１９．４ｇが得られた。
図面の簡単な説明添附図面は、本発明化合物の熱分析結
果を示すものであり、ＴＧＡは試料の重量変化を、ＤＴ
Ａは５本発明化合物の状態の変化、化学的反応による変
化に対応する吸熱ピークを夫々示している。
果を示すものであり、ＴＧＡは試料の重量変化を、ＤＴ
Ａは５本発明化合物の状態の変化、化学的反応による変
化に対応する吸熱ピークを夫々示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる５−フルオロ−６−ハイドロキシ−６−カ
ルボキシ−５，６−ジヒドロウラシル。 ２ オロチン酸を水の存在下にフッ素ガスと反応させて
、式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を生成せしめることを特徴とする５
−フルオロ−６−ハイドロキシ−６−カルボキシ−５，
６−ジヒドロウラシルの製法。 ３ フッ素化反応を５−２０重量％の水を含むギ酸溶媒
中で実施する特許請求の範囲第２項記載の製法。 ４ フッ素化反応を５−５０℃の温度で実施する特許請
求の範囲第２項又は第３項記載の製法。 ５ オロチン酸としてオロチン酸−水和物を使用する特
許請求の範囲第２項記載の製法。 ６ フッ素ガスを不活性気体で希釈して使用する特許請
求の範囲第２項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53089951A JPS6048508B2 (ja) | 1978-07-25 | 1978-07-25 | ５‐フルオロ‐６‐ハイドロキシ‐６‐カルボキシ‐５，６‐ジヒドロウラシル及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53089951A JPS6048508B2 (ja) | 1978-07-25 | 1978-07-25 | ５‐フルオロ‐６‐ハイドロキシ‐６‐カルボキシ‐５，６‐ジヒドロウラシル及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5517335A JPS5517335A (en) | 1980-02-06 |
| JPS6048508B2 true JPS6048508B2 (ja) | 1985-10-28 |
Family
ID=13985000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53089951A Expired JPS6048508B2 (ja) | 1978-07-25 | 1978-07-25 | ５‐フルオロ‐６‐ハイドロキシ‐６‐カルボキシ‐５，６‐ジヒドロウラシル及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6048508B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0759347B2 (ja) * | 1993-09-01 | 1995-06-28 | 株式会社ハイベック | 自動半田付け装置 |
| JP5769065B2 (ja) * | 2011-04-18 | 2015-08-26 | 株式会社リコー | 冷却装置及び画像形成装置 |
-
1978
- 1978-07-25 JP JP53089951A patent/JPS6048508B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5517335A (en) | 1980-02-06 |
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