JPS6048992A - オリゴ糖脂肪酸エステルおよびそれを用いた輸液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １０発明の背景 技術分野 本発明は、オリゴ糖の１位がリノール酸あるいはα−リ
ルン酸でエステル化されたオリゴ糖脂肪酸ニスデルおよ
びオリゴ糖脂肪酸エステルを含有する糖質を含む輸液剤
に関する。更に詳しくは、オリゴ糖がマルトース、ラク
トースあるいはマルトトリオースであり、該オリゴ糖の
Ｃ−１位リノール酸エステルあるいはＣ−１位α−リル
ン酸エステルを含有する糖質を含む輸液剤を祈供するこ
とにある。

先行技術およびその問題点 糖質を含む輸液剤として、種々のものが市販されている
が、それらの中に必須脂肪酸であるリノール酸、α−リ
ルン酸を水溶性の型で含有する糖質を含む輸液剤は無い
。またリノール酸またはα−リルン酸をマルトース、ラ
クトースあるいはマルトトリオースの１位水酸基に位置
選択的にエステル化反応させた例は無い。

ｔ　ｉ従来はモノ、ジ、トリエステル体等の混合物かモ
ノエステル体の混合物しか製法が開示されておらず、モ
ノエステル体単体を選択的に製造する方法は開示されて
おらず、したがって、モノエステル体単体を用いた品質
、薬理面で安定した輸液剤は々かった。

■１発明の目的 本発明者らは、糖質を含む輸液剤の中に必須脂肪酸を同
時に含有させるため鋭意研究を重ねた結果、マルトース
、ラクトース、マルトトリオースと云ったオリゴ糖の１
位水酸基がリノール酸とかα−リルン酸でエステル化さ
れた新規なオリゴ糖脂肪酸エステルおよびそれを含有す
る経静脈輸液として適した糖質を含む輸液剤の調製に成
功すると共に該輸液剤が安定性の高い栄養輸液であるこ
とを見い出し本発明を完成するに至った。

■６発明の詳細な説明 すなわち、本発明は、オリゴ糖の１位がリノール酸ある
いはα−リルン酸でエステル化さ醒エステルと糖質を含
有することを特徴とする輸液剤である。糖質はグルコー
スまたはグルコース・フルクトース・キシリトールであ
ることが望ましい。グルコース・フルクトース・キシＩ
Ｊ　）−ルの混合割合は％に限定する必要はないが、グ
ルコースを５０チ以上含有させることが好ましい。本発
明において用いられるオリゴ糖脂肪酸エステルはマルト
ース、ラクトース＋１７？はマルトトリオースの１位水
酸基のリノール酸あるいはα−リルン酸エステルである
ことが好ましい。前記水溶液中の糖質、オリゴ糖脂肪酸
エステルおよび電解質中の元素の濃度範囲が糖質　５０
〜３５０ｆ／ｌ オリゴ糖−１−〇−リノール酸エステル　０．２〜８ｆ
／ｌオリゴ糖−１−０−α−リルン酸エステル　０〜３
り／ｌナトリウム　０〜１００ミリモル／ｌ カ　リ　ウ　ム　１０〜６０ミ　リモル／を塩　素　０
〜１００ミ　リ　モル／を 燐　３〜１０ミ　リ　モル／ｌ マグネシウム　１〜　６ミ　リモル／ｌカルシウム　１
〜　６マイクロモル／を亜　鉛　０〜４０マイクロモル
／ｌ り　ロ　ム　０〜１　マイクロモル／ｌであることが望
ましい。

本発明の輸液剤は、注射用蒸留水に糖質、オリゴ糖脂肪
酸エステルおよび必要に応じて第１表に示した電解質を
加え攪拌することによシ得られる。

第１表におけるナトリウムを含む電解質としてはＮａＣ
１、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムを、カリウム
についてはＴａｃｔ　、　Ｋ２ＨＰＯ４。

Ｋ２ＨＰＯ４，グルクロン酸カリウム、酢酸カリウム、
クエン酸カリウムを、マグネシウムについてはＭｇＣＬ
ｚ　、　ＭｇＳＯ４を、カルシウムについては乳酸カル
シウム、　ＣａＣ４ｚ　ｌグルクロン酸カルシウムを亜
鉛についてはＺｎＳＯ４，ＺｎＣｔｚを、クロムについ
てはＣｒ　（ＯＡｃ　）ｓ　、　ＣｒＣｔｓを挙げるこ
とができ、これらの々かから適宜選択して用いることが
出来る。

本発明の輸液剤はバイアル瓶、前記輸液剤に対して不活
性なプラスチック製容器に充填され、続いて充填口が密
封され、高圧蒸気滅菌によシ容器ごと滅菌される。

容器としてはフレークスを発生させないという点で輸液
剤に対して不活性なプラスチック製容器がよく、輸液剤
の外気との接触による汚染防止、輸液剤の外気中酸素に
よる酸化等の変質防止などを考慮する点では外気を容器
内に導入する必要がない輸液剤に対して不活性なプラス
チック製バッグが望ましい。

このバッグの材質としては軟質塩化ビニル樹脂、エチレ
ン、酢酸ビニル共重合体等が用いられる。

軟質塩化ビニル樹脂としては塩化ビニルに可塑性モノマ
ーをゲラスト重合またはブロック重合をしたもの、また
はポリ塩化ビニルに可塑性ポリマーをブレンドしたもの
がよい。

滅菌にあたっては滅菌前に容器中から気体を除去するの
が輸液剤が熱によって反応性が高まった場合でも変質が
極めて少ない。

プラスチック製容器に充填された輸液剤を高圧蒸気滅菌
する隻１合は容器の周囲から輸液剤に対して活性な気体
を排除、例えば輸液剤に対して不活性気体雰囲気中で滅
菌することによって、高温によって気体通過性の高まる
プラスチック製容器の欠点なおぎなうことができる。

■１発明の具体的作用効果 本発明の輸液剤はその水溶液中に含まれる界　７− 血清性作用を有するオリゴ糖脂肪酸エステルがオリゴ糖
の１位にリノール酸またはα−リルン酸をエステル結合
しているので６位、４位あるいは２位にエステル結合を
有するものよりも化学的に見てより速やかに加水分解さ
れる。そこで本発明の輸液剤による溶血毒性を調べたが
、経静脈投与により溶抑青性も観察されず優れた安全性
が確認された。

また、本発明の輸液剤に含まれるエステルはオリゴ糖の
１位がエステル化されたモノエステル体であり、従来の
モノ、ジ、トリエステル体等の混合物とは異なυ、また
精製によって得られるモノエステル体の混合物とも異な
シ、１位に選択的にエステル化されたモノエステル体を
得ることができるため、均一な輸液剤が調整でき、品質
、安全性、栄養価の面からも優れている０ 次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

＝　８− 製造例１ アルゴン雰囲気下、乾燥マルトース１０７８■（３，１
５ｍｍｏｔ）を含む無水ピリジン（２０ｍＪ）溶液に室
温にて、チアゾリジンチオン−リノール酸アミド４００
　’１９　（１，０５ｍｍｏ　Ｌ　）を無水ピリジン０
，５−と共に加えた。つづいて油性水素化す）　ＩＪウ
ム（６０％）　８．５ｑ（０，２１ｍｍｏｔ）を添加し
室温のま″！２時間反応させた。この反応液に塩化アン
モニウム飽和水溶液を０．１５−添加した後、ピリジン
を減圧留去した。残有を熱アセトン２０ｄにサスペンド
し、不溶部を沢別した。母液よジアセトンを留去し、残
有５７８■を得た。これをシリカゲル・カラムクロマト
グラフィーに付しクロロホルム−メタノール９：１溶出
画分よシマルトースー１−０−リノール酸エステル２７
５　ｑ（０，４６ｍｍｏ　ｔ）を得た。このエステルの
分光データは以下の通シである。

ＩＲｖ＝：、０２３ｃｍ　’　：　３３７０，１７４５
，１４６０，１３７０゜１１５０　、１０７０ 製造例２ アルゴン雰囲気下マルトトリオース２２．６０　ｒ（４
４，８ｍｍｏｚ）を含む無水ピリジン（２５０ｄ）溶液
に室温にて、油性水素化す）　＋Ｊウム（６ｏｎ）１２
＋＋ｖ　（３，０ｍｒｎｏｔ）を添加し１０分反応させ
た。つづいてＰ−ニトロフェノール・リノール酸エステ
ル６．００Ｏｆ　（１４，９ｍｍｏｚ）を無水ピリジン
３−と共に加え、室温で一夜反応させた。この反応液に
塩化アンモニウム飽和水溶液１．５−を添加した後減圧
下にピリジンを留去した０残査を熱エタノール２５０　
ｄ　Ｋサスペンドし不溶部をＰ別した。母液よりエタノ
ールを留去し残有９．９４０　ｆを得た０これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・
メタノール１７：３溶出画分よシマルトトリオースー１
−０−リノール酸エステル３．３２９　ｆ　（４，４４
ｍｍｏｔ）を得た。

このエステルの分光データは以下の通シである。

ＩＲシａｘ　ｔ：ｎｎ　’　：　３３６０　ｒ　１７４
０　ｒ　１６４０　（Ｗ）　Ｈ１４００、］　１４０　
、１０７０　、１０２０製造例３ アルゴン雰囲気下、チアゾリジンチオン・リノール酸ア
ミド９２８　ｍ９　（２，４３ｍｍｏｔ）を含む無水ピ
リジン（８０ｍ）溶液に室温にて乾燥α−ラクトース９
２８　ｒｉｑ　（２，４３ｍｍｏｔ）つづいて油性水素
化ナトリウム（６０チ）　２６ｍｇ　（０，６５ｍｍｏ
ｇを添加した。室温にて２００時間反応せた後塩化アン
モニウム飽和水溶液１．７５　ｔｄを加えた。ピリジン
を減圧留去し残有を熱アセトン、クロロホルムにサスペ
ンドし不溶部をｒ別した。母液より溶媒留去によって得
られた残有をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム、メタノール（９：１）溶出画分よ
シα−ラクトースー１−〇−リノール酸エステル５１４
■を得た。

このエステルの分光データは以下の通シである。

ＩＲｖ’；、：、”３　ｃｍ−’　：　３３７０　、１
７４０　、１４６０　＋１３８０　＋１１３５．１０７
５．　ｃｍ−” 製造例４ アルコン雰囲下、乾燥マルトース４９２０　ｍｙ（１５
，２ｍｍｏｚ）を含む無水ピリジン（６０ｆ１１ｔ）溶
液に室温にてチアゾリジンチオン・α−リルン酸テアミ
ド１４６８〜３．８７ｍｍｏｔ）を無水ピリジン８−と
共に加えた。つづいて油性水素化ナトリウム（６０％）
　２２１１１ｆ　（０，５５ｍｍｏｔ）を添加し室温の
まま５時間反応させた。塩化アンモニウム飽和水溶液０
．３−を添加した後ピリジンを減圧留去した０残査を熱
アセトンにサスペンドし不溶ｔＰ別した。母液よジアセ
トン留去にょシ残有２６８゜■を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メ
タノール（４：１）溶出画分よりマルト−スル１−０−
α−リルン酸エステル９８３〜を得た。このエステルの
分光データは以下の通シであるＯＩＲ％ａ、””　ｃｒ
ｎ　’　：　３３８０　ｒ　１７４０　ｒ　１４６０　
ｒ　１３６０　＋１２６５　、１１４５　、１０７０ 製造例５ アルゴン雰囲気下、乾燥α−ラクトース７２４゜ｑ（２
２，３ｍｍｏｚ　）を含む無水ピリジン（８０ｍｇ）溶
液に室温にて、チアゾリジンチオン−α−リルン酸アミ
ド２０１０〜（５，２９ｍｍｏｔ）を無水ピリジン１Ｏ
ｆＩｄ！と共に加えた。つづいて油性水素化ナトリウム
（６０チ）３０■（０，７５ｍｍｏｔ）を添加し室温の
まま８時間１０分反応させた。塩化アンモニウム飽和水
溶液０．３　ｍ／を添加した後ピリジンを減圧留去した
。残有を熱アセトン、酢酸エチル。

クロロホルムにサスペンドし不溶部を沢別した。

母液より溶媒を留去し残有４２００　ｑを得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホル
ム・メタノール（４，：：１）溶出画分よシα−ラクト
ースー１−０−α−リルン酸エステル８５９〜を得た。

このエステルの分光データは以下の通シである。

ＩＲｕ、：ｐ；’３　ｃｍ−’　：　３４００　、１７
４０　、１４６０　ｍ　１３８０　。

１２６０　、１１５５　、１０７０ 実施例１ マルトース−１−〇−リノール酸エステル０．３５Ｗ／
Ｖ　％および第２表に示す成分を記載されている割合で
殺珈された蒸留水に攪拌下溶解せしめた。得られた水溶
液をｐＨ５，５とした。該水溶液を無菌濾過したあと、
５００μｔずつプラスチック製バッグに分注し密制した
のち、１２１℃２０分間の高圧蒸気滅菌処理して輸液剤
とする。

実施例２ −ｒ　＃　）　−ス−１−Ｑ　−リノール酸エステル０
．２５Ｗ／Ｖ％オヨびマＡ７トースー　１−　Ｑ　−ａ
−リノール酸エステル０．１Ｗ／Ｖ％を含有させる他は
実施例１と同様に製造した。

実施例７３ ラクトール−１−０−ＩＪノール醒エステル０．２５Ｗ
／Ｖ％を含有させる他は、前記第２表に示す成分組成で
実施例１と同様に製造した。

実施例４ マルトトリオース−１−０−！Ｊノール酸エステル０．
３５Ｗ／Ｖ　％を含有させる他は、前記第２表に示す成
分組成で実施例１と同様に製造した。

試験例１ ウィスター系雄性ラツ）　３００　ｒ前後のものの頚静
脈にカテーテルを留置した。２群に分け、第１群はコン
トロールとして実施例１の第２表に示した組成からなる
グルコース１０　Ｗ／Ｖ　％を含む輸液剤を３７！／時
間の流速で４時間投与した。第２群には実施例１で調製
した輸液剤を第１群と同様にして投与した。輸液剤によ
る血液の変化を調べるため、輸液開始前、輸液終了後２
時間、４時間後に股大静脈よシ採血し赤血球数の変化を
赤血球測定装置（米国、オーツ・インスツルメンツ社製
）を用いて調べ、溶血毒性の指標とした。結果は第３表
に示すごとく赤血球数の変化に群間の差がなかった。又
、採血終了後、肝臓、肺臓、腎臓、副腎、肺、胸腺につ
いて病変の有無を調べたが異常は認められず毒１５− 性を示さなかった。

試験例２ 試験例１と同様にして３群に分けて試験した。

ｉ１群Ｈ：＋ン）ｏ−ル群でアリ、クルコース１゜Ｗ／
Ｖ％を含有する輸液剤を流速５　ｎｔ　７時間で４時間
、それを５日間連続注入した。第２群には実施例２で調
製した輸液剤を、第３群には実施例３で調製した輸液剤
を同様に投与した。輸液剤による赤血球数の変化を調べ
た結果は第４表に示すごとく３群間に有意差は無った。

各臓器についても異常に徳１１察されず、体１の平均増
加量ハ第１群１１．４　ｆ　、第２群１４．２ｆ、第３
群１１．２２で、Ｊ＠調に増加し、輸液による異常所見
は見１６− られず毒性を示さなかった。

出願人　テルモ株式会社

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）オリゴ糖の１位がリノール酸あるいはα−リルン
   酸でエステル化されたオリゴ糖脂肪酸エステル〇
2. （２）輸液剤において、水溶液中にオリゴ糖の１位がリ
   ノール酸あるいはα−１）ルン酸でエステル化されたオ
   リゴ糖脂肪酸エステルと糖質を含有することを特徴とす
   る輸液剤。
3. （３）オリゴ糖がマルトース、ラクトースあるいはマル
   トトリオースである特許請求の範囲第２項記載の輸液剤
   。
4. （４）糖質がグルコースまたはグルコース・フルクトー
   ス・キシＩＪ　）−ルの混合糖である特許請求の範囲第
   ２項または第３項記載の輸液剤。
5. （５）水溶液中の糖質、オリゴ糖脂肪酸エステルおよび
   電解質中の元素の濃度範囲が 糖質　５０〜３５０　ｆ／ｌ オリゴ糖−１−〇−リノール酸エステル　０．２〜５ｔ
   ７ｔオリゴ糖−１−０−α−リルン酸エステル　０〜３
   ｔ／ｌナトリウム　Ｏ〜１００ミリモル／ｌ カ　リ　ウ　ム　１０〜６０　ミ　リ　モル／基塩　素
   　０〜１００　ミ　リモル／を 燐　３〜　ｌＯミ　リセル／ｌ マグネシウム　１〜６ミリモル７ｔ カルシウム　１〜６ミリモル／を 亜　鉛　０２４０マイクロモル／ｌ り　ロ　ム　Ｏ〜　１　マイクロモル／ｌである特許請
   求の範囲第２項または第３項記載の輸液剤。