JPS6051193A - セフェム系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、Ｒ１は １ で云わされる基を示す。但し、Ｒ２は低級アルキル基を
　Ｒ３は低級アＩレキル基又はアルコキシ基を示す。）
で表わされるセフェム系化合物及びその塩に関する。

セファロスポリン類は、極めてすぐれた抗開作用を有す
るものの、経口的に投与してもほとんど消化管から吸収
されないものが多く、そσ）大″４色力玉筋注などの非
経口によって投与さ７’している。

そこで、本発明者らは経口投与によっても、ＪｆｌＬ中
へ吸収されるセファロスポリン誘萼体を創１」製丁べく
種々研究を■ねて来たところ、上記セフェム系化合物（
ＩＪの７位を脱保護する仁とＫより得られる７位アミン
基をアシル化して得られるセファロスポリン誘導体が経
口投与によっても容易に血中に吸収されることを見出し
本発明を完成したものであり、従って、本発明は、たと
えは経ロ用セファロスポリン肪専体製造用の原料などと
して有用な化合物を提供せんとするものである。

本明細書において、低級アルキル基は直鎮状又は分枝状
のもので、通Ｉ館炭素飲ｌ〜４のものであり、具体的に
＃′ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ　ｓｏ　−
７′ｏビル、■−グチル、１ｓｏ−グチル、を−グチル
などかるり−らｌ″Ｌる。

また、低級アルコキシ＆は直鎮状又は分枝状のもので、
通ｉｔ？炭素＃、１〜４のものであり、具体的には、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−グロポキシｉｓｇ−グロボキシ
、ｎ−エトキシ、１ｓｏ−エトキシ、【−エトキシなど
があけられる。

不発り１のセフェム系化合物（Ｉ）は、たとえは、次の
様な方法、即ち一般式 で表わされる化合物と一般式 Ｘ−Ｒ１（ＪＪｉり （式中、Ｒ１は前記と同意義、Ｘけ”カルボキシル基（
その反応性基）と反応性の基“を示す。）で表わａれる
化合物とを反応させることによって製造することができ
る。

一般式（ト）に関してＸで表わされる′カルボキシル基
（その反応性基）と反応性の基′としては、たとえばハ
ロゲン（ブロム、クロル、ヨード々ど）、アルキルスル
ホニルオキシ（メタンスルホニルオキシなと）、アリー
ルスルホニルオキシ（Ｐ−トルエンヌルホニルオキシな
ど）、水酸ａなＥがあけられる。

本反応に関して、化合物（９）は、一般にその反応性誘
導体くたき、ｔ［、ナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシ６ム塩などのアルカリ土類金属塩
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩など）として反応に
供することが好ましい。なお、一般式（４）に関してＸ
が水酸基でろる化合物に）を部用する場合には、化合物
ＩＡ）は遊Ｎ、＠！とじて本反応に供することが好Ｊし
く、その場合、適当な縮合剤を用いることか好ましい。

縮合剤としては、たとえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミドのよう々Ｎ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミ
ド類、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’
−チオニルジイミダゾールのまりなアゾライド化合物な
どの脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた
場合、反ｉＩ５＃−ｌ′カルボン酸の反応性誘導体を経
て進行すると考えられる。

化合物＜ｍ、：化合物（１）との反応は△２−異性体の
副生を避けるため、冷却下に行うことが好ましく、又当
該反応は反応を阻害しない溶ａ（た々えｄジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアξド、ヘキサメチレントリ
アミドポス７エート、アセトヘアセトニトリルなど）の
存在下ＶＣ進行させることができる。

セフェム系化合物（Ｉ）は、自体既知の手段によって分
離、精製するか又は単離することなく、セファロスポリ
ン誘導体等製造のための次の工程に供する。

かくして製造されるセフェム系化合物（υは、その７位
をアミノ基とした後、アシル化することによって経口投
与可能なセファロスポリン誘導体の合成原料となる。

セフェム系化合物（Ｉ）Ｖｉ、たとえば含水溶媒系で酸
類を加えることによってその７位がアミ７基である化合
物に導びくことができる。この時の酸としては、たとえ
ば塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、シュウ酸、クエン酸
、メタンスルホン酸、ノξラトリエンスルホン酸、など
の有機酸が好ましい。

本発明セフェム系化合物（υから経口投与可能なセファ
ロスポリン誘導体の製造は脱保護の後、自体既知のアシ
ル化方法に従って行われる。

実施例１ （５−メチル−１，８−ジオキソ−ルー２−オン−４−
イルメチル１７−Ｎ−（１−メチル−２＝エトキシカル
ボニルビニル）アミノ−３−Ｃ（５−メチル−］、］３
．４−チアジアゾールー２−イルチオメチルクー３〜セ
フエムー４−カルボキシレートの合成 （リ　７−アミノ〜８−（（５−メチル−１，８，４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−３−セフェ
ムー４−カルボン酸ｘｏｏｙをメタノール２１に加え０
°Ｃに冷却し水酸化カリウム１９．２Ｐを含むメタノー
ル２５０−を２時間で滴下する。

不溶物を濾過し１ｔまで＃縮しイソプロピルエーテルｌ
ｔを加え析出物を濾過するとカリウム　７−アξノー３
−（（５−メチル−１，Ｃ４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチルクー３−セフェム−４〜カルボキシレー
ト９４２を得る。（収率８５％） （２）（１）で得られたカリウム塩９３．５　Ｆをアセ
ト酢酸エチル４７０−に加え室温で一夜攪拌する。ジ：
Ｌ　チ／Ｌ／　エーテルｌｔを加えてＰＪＩＸ−ｒると
カリウム７〜Ｎ−（１−メチル−２−エトキシカルボニ
ルビニル）アミノ−ｄ−Ｃ（５−メチル−１，３，４−
千アジアゾールー２−イル］チオメチル′Ｊ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレー）１２０ｒｉ（ｅる。（収率
１００チ） （３）　４−ブロムメチル−５−メヂルー１．３−ジオ
キソ−ルー２−オシ５１．２ｆをジメチルホルムアミド
３６０−に溶解し、５”Ｃｔで冷却、前記（２）で得ら
ｈた化合物を１５分子ＩＩＪにて添加、同温度１ｙ？ｌ
て３５分間攪拌する。氷水８．６ｆ・インプロヒルエー
テル３６０　ｍｌの混液に注入し析出物をｖ５収し、（
５−メチル−１，３−ジオキシ−ルー２−Ａシー４−イ
ルメチル）７−Ｎ−（１−メチル−２−エトキンカルボ
ニルヒニルンアζ）−８−４（５−メチル−１，３，４
−チアシアソール−２−イル）チオメチルクー３−セフ
ェム−４−カルボキフレ−１１０９ｆをイ０る。（収率
８０係）実施例２ １−エトキシカルボニルオ片ンエヂル７０ミドを使用し
前記（３）と同様の方法にてｌ−エトキンカルボニルオ
キシエチル　７−Ｎ−（１−メチル−２−エトキシカル
ボニルビニル）アミノ−３−［：（５−メチル−１，ｊ
、４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル」−３−
セフェム−４−カルボキシレートを得る。（収率６２％
） ヲ（施例３ １−アセトキンエチルプロミド全使用しりり記（３）と
同様の方法にて１−アセトキシエチル　７−Ｎ−（１−
メチル−２−エトキンカルボニルビニル）アミノ−８−
［（５−メチル−１，３，４〜チアジアゾール−２−イ
ル）ヂオメチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレー
トを得る。（収率３３％）参考例１ （３）でイυら７７た化合物１０８．５９をメタノール
］　１゜水４　ｍｌの混液に加え５　Ｎ−塩化水素イン
プロパノール溶液１９０　ｍｅを滴下し室温にて３０分
間攪拌スル。７（＝トン１ｔ′ＩＬ加え濾過しく５−メ
チル＝１．３−ジオキソ−ルー２−オン−４−イルメチ
ル）７−アミノ−３−［：（５−メチル−１，３，４−
チアジアン−ルー２−イルメチル）チオメチル］〜３−
セフェ、バー４−カルボキシレート塩酸塩を９Ｏｆ得る
。（収率９６％） 実施例及び参考例で得た化合物の物性けそｈぞれ次の通
りである。

実施例１（１） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ　、ｃｒｎ−’）　；３４００．１
７５５．１５９ＯＮＭＲ（（ＣＤ３）２５０　、δ値）
　；　２．６７（ｓ、８Ｈ，４−アジアゾール−Ｃ１ｉ
３）　、　２．５０−８．４０　（ｂｒ　、　２）う。

−ＮＨｚ）、３．２２．８．６３（ｄ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ、２Ｈ，２位−Ｈｚ）、４．２４．４．５４（ｄ、ｄ
、Ｊ＝１３Ｈｚ　、２Ｈ，８位−ＣＨ２Ｓ−）　、４．
５６（ｄ　、Ｊ＝５．５ｆｌｚ　、ＩＨ、６位−Ｈ）。

４．８３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ，７位−Ｈ）実施
例［２） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、ｃｆ’ｌ：　３２５０，１７６１
Ｊ　。

１６６０．１６１Ｏ ＮＭＲ（（Ｃ１）３　）２　Ｓｏ　、δ値）；　１．１
７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｙ。

３Ｈ，ＣＨ３）　、　１．９７（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３−
と＝）。

２．６７（ｓ、３Ｈ，チアジアゾ−／ｌ／−ＣＩ５）。

３．８２．８．７１ｔｄ、ｄ、　Ｊ＝１８ｈｚ、　２Ｈ
，２イ５／、−１４＝ｌ。

４．００（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，−Ｌ：Ｈ２−１゜４
、．３０．４．５９（ｄ、ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ　、　２
Ｈ，３イ鴛こ、　−ＣＩ（２Ｓ−）。

８．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　、Ｈ＞、＝Ｃ−ＨＮ−１実
施例１（３） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、Ｏｎ　’）：１８２０，１７８０
゜１７２５．１６４０．１６１Ｏ ＮｈＩＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，δ（ＩＩＩＩ　；　１．
１６　（ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　。

３１（、−ＣＨ３１、１，９６（ｓ　、　８Ｈ、ＣＨａ
−と＝）。

２．１９（ｓ、３夏Ｉ、ジオキソ−ル−ＣＨ３１、２，
６７（ｓ　。

３Ｈ，チアシアソール−ＣＨ５）　、３．６０．３．９
８（ｄ　、ｄ　。

Ｊ＝１８）１ｚ、２Ｈ，２位−Ｈ２）　、　４．００　
（ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　。

２１１、−Ｃｋ１２−１，４．０Ｂ、４．７３（ｃｌ　
、ｄ、Ｊ＝］３１１ｚ。

２に１．　３位−ＣＨ２Ｓ　−１、４，６１（ｓ　、Ｉ
Ｈ、−Ｃ＝（、：Ｈ−）　。

５．１３（ｓ、２Ｈ，４位−ＣＯ２ＣＨ２］　、　５．
１８　（ｄ　。

Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＩｌ、６位−Ｈ）、５．７８（ｄｘ
ｄ、Ｊ＝５．５゜９Ｈｚ、ＩＨ，７位−Ｈ）、８．９１
（ｄ、Ｊ＝９ｆｌｚ、ＩＨ。

＝Ｃ−）（Ｎ−） 参考例１ １　ｋ（ｎｕｊｏｌ、Ｃｒｎ’）：３４００．２６０（
１゜１８１Ｕ、］７８０．１７２Ｏ ＮＭＲ（（ＣＩ）３）２５０　、δ値１；２．１９（ｓ
、８Ｈ，ジオキソ−ルーＣ口３＋、２．６７（！３．３
Ｈ，チアジアン−ル−ＣＨ３）　、８．８Ｈｂｒｓ、　
２Ｈ，２イｑ、−Ｈｚ１゜４、．１７．４．７４（ｄ、
ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ，３位−ＣＨ２Ｓ−１。

５．１８　（ｂｒｓ、４Ｈ，−４：す、、ＣＨ２−，６
位−Ｈ，フイイｒＨ−Ｈ１゜６．２０−１０．００（ｂ
ｒ、　３Ｂ、−Ｎｌ１３１英施例２ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ　、ｔｍ　’　）　；　ｌ　７８０
　、１７６０．１５８ＯＮＭＲ（（Ｌｌ）３１２！：＋
０．δ値）　：　１．１４ｆｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｂ、　ＣＨ３ＣＮ２−１　、１．２６　、１．２７ｆ
　ｔ、ｔ、　Ｊ＝’？Ｈｚ　。

３Ｈ，−０（１）２ｃＨ，ＬＣも）、　１．５４，１．
５６　（ｄ、ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ、ＣＨ３とｈ−１、１，９５（ｓ、
　３Ｈ。

― −Ｃ＝ＣＨ３１、２，７０（ｓ　、’ｄ　Ｈ、チアジア
ン−ルーＣ１１３）。

８．７２（ｍ、２Ｈ，２位−８２１，４，１６，４，１
８（ｑ、ｑ。

Ｊ＝７１（ｚ　、　２１ｉ、　−ＵＣＯ３ＣＨ２−１，
４，５１（ｍ、　２８　。

３位−ＣＨ２Ｓ−）、４．６１（ｓ、ＬＨ，−Ｃ＝ＣＨ
−）。

５．１２（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　−ＵＣｌ３−１　、
５．１６　（ｍ　、　ＩＨ。

６位−Ｈ）、５．７６（ｒｎ、ＩＨ，７位＝１１）。

６．８２．６．９０（ｑ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ，−Ｃ
ＩＣ１１３１゜８．９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，−Ｃ＝
ＮＨ−１実施例３ １　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、ｃＩｎ’）：１７Ｂ０．１７４０
．１６８ＯＮＭＲ（（ＣＤ３）２５０　、δ値：　１．
１６（ｔ、　Ｊ＝’ｌＨｚ。

３）１．　Ｃ１ｌ、ＣＤ２−）、１．５６．１．５７（
ｄ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

８）１．Ｃ町、ＣＨ−１，１，９４（Ｓ、３１１．　Ｃ
Ｈｓと＝）２、（１８、２，０８（ｓ、ｓ、　３Ｈ，Ｃ
Ｈ３ＣＯ−３、２，２１（ｓ　。

３０、チアジアゾ−ｔｖ−ＣＨ３）、８．７１（ｂｒ、
ｓ、２Ｈ。

２位−Ｈｚ）、４．（４，４，３６（ｑ、ｑ、Ｊ＝１８
Ｈｚ、２Ｈ。

３位−ＣＨ２Ｓ−）　、　４．６２（ｓ　、ｌＨ，−Ｃ
ｋ１＝Ｃ−１。

５．０９．５．１４（ｄ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈ２，ＩＨ，
６位−Ｈ）。

５．１２　（ｑ　、Ｊ　＝７Ｈｚ　、２Ｈ、ＣＨ３ＣＮ
２）　。

５．７＋ｍ、ＩＨ，７位−Ｈ）、６．９６（ｑ、ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ。

１口、−（；ＨＣ）ｉ３）、８．８０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、ＩＨ，ＮＨ）手　続　ネ市　正　司：（自発） 昭和５９年１月１１日 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１６００６１号 ２、発明の名称 セフェム系化合物 ３．１Ｆ＋正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名（名称）　京都薬品工業株式会社 ４、代理人■５４１ 住　所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６）　２２７−１１５６ ６、補正により増加する発明の数（なし）７、補正の対
象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ８、補正の内容 （１１１ＸｌｌＪａＩ書ｍ８頁、第４行の「収率１００
　％　Ｊ　’ｃ「定量的」に訂正下ゐ〇 （２）同書第ｌＯ頁、最終行の「３位、−ＣＨ２Ｓ−Ｊ
２１”３位−ＣＨ２Ｓ−Ｊにｄノ止する。

（３）同書第１２頁、第１０行のｒ　３　ＨＪ’、ｒｒ
３ＨＪに削土Ｔ／８０ 以Ｅ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１は １ で表わされる基を示す。似し　Ｒ２け低級アルキル基ｉ
   　Ｒ３は低級アルキル基又はアルコキシ基を示す。）で
   表わされるセフェム系化合物及びその塩。