JPS6061564A - ６−ニトロプロスタグランジンｆ類、その製造法及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は６−ニトロプロスタグランジンＦ類、その製造
法及びその用途に関する。更に詳細には、本発明は診断
薬として有用な化合物の合成中間体となり得るものであ
り、かっ血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有し医薬品としても有用な６−　二）　ｐプロスタ
グランジンＦ類、その製造法及び該に関する。

従来技術 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬理学的に
高度な活性を持つ局所ホルモンとして知られており、こ
れらの誘導体に関する研究も数多く行われている。天然
盤プロスタグランジン類の中でもプロスタグランジン烏
αは子宮筋収縮作用、消化管平滑筋収縮作用等を有し、
臨床へ応用されている（薬事。

ＶＯＪ、２５．！＋ｉｏ、８．１９８３）。ブ（ｙ　ス
タブランジンＦ、α　の誘導体としては、例えば１５−
メチルブｒｘ　スタクラ二／ジンＦ、ａ　（Ｃｏｎｔｒ
ａｃｅｐ目Ｏｎ＋１５．１２９．１９７６）などが知ら
れており医薬品への応用が期待されている。

またブロスク→、トイクリンの代謝産物として６−オキ
ソプロスタグランジンＦ、αが知られている（　Ｂｉｏ
ｃｈｅｒｎ、　１３ｉｃｐｈｙｓ、　ＡｃｔＡ、　５７
４　、１８２　。

１９７９）。６−オ己、シソプロスタグランジンＦ１α
は不活性代ｍ産物であるが、プｐスタサイクリンの血中
および尿中濃度を測定するための診断薬としての応用が
検討されている（Ｂｒｌｔ。

Ｊ、ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ＋　５４　、２６　、１９８
２　）。

発明の目的 本発明者らはプロスタクランジンＦ類の６位に官能基を
導入することをめざして鋭意研究した結果、６位にニト
ロ基が導入された６−ニトロプロ７、タダランジンＦ類
の合成に成功し、かかる化合物が６−オキソプロスタグ
ランジンＦ類の合成中間体として有用であること、また
医薬品としても有用であることを見出し本発明に到達し
たものである。

しかして本発明は、新規化合物６−二）ｐプロスタグラ
ンジンＦ類及びその製造法、並成法を提供することにあ
る。

発明の構成及び効果 本発明では下肥式〔■〕 Ｈ で表わされる６　−二）　ｑプロスタグランジンＦ類が
提供される。

上記式ＣＩ）において、Ｒ１は水素原子、ＣＩ〜ＣＩＯ
アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換も
しくは非置換の脂環式基、置換もしくは非置換のフェニ
ル（Ｃ，〜Ｃ，）フルー＋ル基、又は−当量のカチオン
を表わす。

Ｃ３〜ＣＩＯのフルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル＋　１８０−プロピル。

ｎ　７’−）ル、５ｅｅ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル
ｌｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル。

ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状又は
分岐状のものを挙げることができる。

直換もしくは非發要のフェニル基の置換基としては、例
えばハｐゲン原子！ヒドロキシ基、Ｃ，−Ｃ，７シｐキ
シ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ０〜Ｃ４
アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１
〜ｃ４アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基又は
（Ｃ，〜Ｃ０）アルコキシヵルポニル基等が好ましい。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗
素ヌは塩素が好ましい。Ｃ２〜Ｃ７７シロキシ基として
は、例えばアセトキシ。

プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ。

ｉｓｏ　−７’チリルオキシ、ｎ−バンリルオキシ。

１ｓｏ−ハンリルオキシ、カプロイルオキシ、エナンチ
ルオキシ又はベンゾイルオキシを挙げることができる。

／％　＋８１グンで置換されていてもよいＣ３〜ｃ４ア
ルキル基としては、メチル、エチヌ、ｎ−プロピル、１
８０−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、ジクロル
メチル、トリフルオルメチル等を好ましいものとして挙
げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいＣ８〜Ｃ４アルコキシ
基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プーポキ
シ＋　１８０−プロポキシｔｌｌ−ブトキシ！クロロメ
トキシ、ジクｐロメトキシ、トリフルオｐメトキシ等を
好ましいものとして挙げることができる。（Ｃ，−Ｃ，
）　アルコキシカルポニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることができる。

置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和のＣ３〜Ｃ１、好ましくはＣ６〜Ｃ６，特に好まし
くはＣ６の基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘキセニルフシクロヘプチルフシクロオクチル
等を挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ，〜ｃ、）アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換のベンジル、α−７エネチル
、β−７エネチルを挙げられる。

一当量のカチオンとしては、例えばＮＨ，＋。

テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、
ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベン
ジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリ
ニクムヵチオン、モノエタノールアンモニウム、ピペリ
ジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオン：Ｎａ＋
、に＋などのアルカリ金属カチオン；１／２Ｃａ、”＋
　ｌ　１／２Ｍｇ”　＋　１／２Ｚｎ”十、１／３Ａ／
’＋　などの２価もしくは３価の金属カチオン等を挙げ
ることができる。

Ｒ’としては、水素原子、ｃ１〜ＣＩｏフルキル基又は
−当量のカチオンが好ましい。

ＷおよびＲ３は同一もしくは異なり、水素原子、　）　
！Ｉ　（Ｃ，−Ｃ，）炭化水素−シリル基又は水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基である。

）ｖ（Ｃｔ−ｃｔ）炭化水素シリル基としては、例えば
トリメチルシリル、トリエチルシリル。

ｔ−メチルジメチルシリル基の如キトリ（Ｃ１〜Ｃ４）
フルキルシリル、ｔ−７”チルジフェニルシリル基の如
きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル又はトリベ
ンジルシリル基等を好ましいものとして挙げることがで
きる。

水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル。

ｌ−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピルｔ（２−メトキシエトキシ）
メチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロピラ
ニル、２−テトラヒドロフラニル又は６，６−シメチル
ー３−オキサ−２−オキソービシクＥｌｆ　［ｓ、１．
ｏ）ヘキス−４−イル基を挙げることができる。

これらのうち、２−テトラヒドロピラニル。

２−テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−
メトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メ
チルヌは６，６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ［３，１，０）へキス−４−イル基が特に好ま
しい。

Ｗ又はＷとしては、これらのうち水素原子。

トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基、ジフェニル（Ｃ
Ｉ−Ｃａ　）フルキルシリル基、２−テトラヒトｒ１ピ
ラニル基、２−テトラヒドロフラニル基。

１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−ブｐビル基
、（２−メトキシエトキシ）メチル基、又は６，６−シ
メチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ［３，１，
０］へキス−４−イル基が好ましい。

上記式（１）　ＩＣおいてＲ４は水素原子又はメチル基
を表わす。

上記式［Ｉ］においてＲＳは非置換のＣ５〜Ｃ８のアル
キル基：置換されていてもよいフェニル基、フェノキシ
ａ　、ＣＩ’＝Ｃｓ　フェノキシ基もしくはＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル基で置換されている置換Ｃ，−Ｃ，アル
キル基；又は置換もしくは非置換の脂環式基である。Ｃ
５〜Ｃ１のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のい
ずれであッテモよ＜、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、２−メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキ
シル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチル等、好ましくはれ一
ペンチル＋ｎ　−ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシル
、２−メチル−２−ヘキシル等を挙げることができる。

ｆｆｌ換ｃＩ〜Ｃ，アルキル基としては、直鎖状又は分
岐状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル＋　１１１０−プロピル。

ｎ−ブチル、露−メチル、ｔ−ブチル＋１−ペンチル等
を挙げることができる。これらの置換アルキル基は、フ
エニ／Ｌ、基：フエ／キシ基；メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ。

１ｓｏ−プμポキシ、ｎ−ブトキシ、１８０−ブトキシ
、ｔ−ブ、トキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−へキソキシな
どのＣ，−Ｃ，アルフキシ基；シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどのＣ１〜Ｃ，シクＩ：＋フルキル基で置換
されている。これらの置換基はさらＫＲｌの置換フェニ
ル基の置換基として拳げた置換基によって置換されてい
てもよい。

置換Ｃ１〜Ｃ，アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換され°Ｃいてもよいフェノキシ基
又はフェニル基によって置換されｆｒ−Ｃ＋〜Ｃ，フル
キル基、又はブｐボキシメチル、エトキシエチル、プロ
ポキシエチル、ブトキシメチル、メトキシプルピル、２
−エトキシ−１，１−ジメチルエチル讐プロポキシジメ
チルメチル、又はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘキシルジメチルメチル、２−シクロ
ヘキシル−１，１−ジメチルエチル等が好ましい。

置換もしくは非置換の脂環式基としてはＲ１に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。

Ｒ１としては、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシノし。

２−メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２−へキシル
シクロペンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。

上記式（Ｉ）においてｎは１〜４の整数を表わし、特に
ｎは２又は４が好まし〜Ｓ。

本発明の６−ニトｐプロスタグランジンＦ類の好ましい
具体例としては次のものが挙げられる。

（１００）　６−ニトロプロスタグランジンＦ１α（１
０２）　ｔ　ｓ−メチル−６−ニトロプロスタグランジ
ンＦ、α （１０４）　ｔ　６−メチル−６−二トロブロスタク゛
ランジン夙α （１０６）　ｌ　７−メチル−６−二トロプロスタグラ
ンンンＦ、α （１０ｇ）ｔ　ｓ−メチル−６−二トロプロスタグラン
ジンＦ、α ／ｖ＋＋）ｌ　＋　ｏ−フキルー６−ニトープｐスタグ
ランジ７　Ｆｌａ （１１２）　２０−エチル−６−ニトｐプｐスタグラン
ジンＦ′Ｉａ （１１４）　１７−エチル−６−ニトｐプｐスタグラン
ジン恥 （１１１５）　１５　、１６−シメチルー６−二トロプ
ロスタグランジン４α （１１８”ｌ　１７　、２０−ジメチル−６−二トロプ
ロスタグランジンＦ、α （１２０）　１７−メチル−２０−エチル−６−ニトロ
プロスタグランジンＦ、α （１２２）　Ｉ　ｓ−シクロベンチルーω−ペンタノル
ー６−ニトｐプｐスクグランジンＦ、α（１２４）　＋
　５−シクロヘキシル−ω−ペンタノルー６−　二）　
ＰプロスタグランジンＦ、α（１２６）　ｔ　ｅ−シク
ロベンチルーω−テトラツルー６−ニトｐプロスタグラ
ンジンＦ１α（１２８）　１６−シクロへキシル−ω−
テトラツルー６−ニトｐプロスタグランジンＦ、α（１
３０）　１８−オキサ−６−二トｐプロスタグランジン
５α （１３２）　１６−フェニル−ω−テトラツルー６−二
トロプロスタグランジンＦ１α （１３４）　１６−　（ｍ−フルオルフェノキシ）−ω
−テトラツルー６−ニトロプρスタ グランジン釉 （１３６）　２．３−ジノル−６−二トロプロスタグラ
ンジン釉 （ｔａａ）　ｔ　ｓ−メチル−２，３−ジノル−６−ニ
トロプルスタブランジンＦ１ｇ （１４０）　１７１２０−：）メチル−２，３−ジノル
−６−二）＋１７プロスタグランジン１ｅｔ（１４２）
　（１００）のメチルエステル（１４４）　（１０２）
のメチルエステル（１４６）（１０４）のメチルエステ
ル（１４８）　（１０６）のメチルエステル（１ｓｏ）
　（ｔｏｓ）のエチルエステル（１５２）　（１ｔｏ）
のプルピルエステル（１５４）　（１１２）のナトリウ
ム塩（１５６）　（１１４）のナトリウム塩（ｌｓｓ）
　（１１６）のナトリウム塩（１６０）　（１１８）の
ナトリウム塩（１６２）　（１４２）の１１　、１５−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル （１６４）　（１４４）の１１　、１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）エーテル （１６６）　（１４６）の１１．．１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）エーテル （１６８）　（１４８）の１１　、１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）エーテル 本発明の６−ニトロプロスタグランジンＥ類は、下記式
（Ｔｌ） で表わされる６−ニトμプロスタグランジンＥ類を還元
し、必要に応じて脱保護、加水分解、あるいは塩生成反
応に付すととＫよって製造される。

還元反応に用いる還元剤としては、例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリ
、ラム１水素化リチウムトリアルキル（Ｃ＋〜Ｃ，）ホ
ウ素、水素化カリウムトリフルキル（Ｃ１〜Ｃ，）ホウ
素などの水素化ホウ素化合物；ジインブチルアルミニウ
ムバイトランド、ジイソブチルアルミニウムー２．６−
ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノキシト、ジイソブチ
ルアルミニウムー２，６−ジーｔ−７’チル−４−メチ
ルフェノキシトなどのアルミニウム化合物等が好ましく
挙げられる。

還元反応を行うに際して用いる溶媒は、メタノール、エ
タノール、プロパツールなどのアルコール類；ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類；Ｒ−ノー）／ソ　ｋ九エソたシＩｙ′１−Ｉ１
１：禾体帛ｌし皆害朝等が好ましく挙げられる。

還元反応に用いられる上記の還元剤は式（ＩＩ）で表わ
される６−ニトロプロスタグランジンＥ類に対し、好ま
しくは０．５〜５０倍モル、特に好ましくは０．６〜１
０倍モル用いる。溶媒の使用量は反応をすみやかに進行
させるのに十分な量があれば良く、通常は原料化合物（
６−ニトｐプロスタグランジンＥｅｌ）Ｋ対し１〜１０
００倍容量、好ましくは５〜１００倍容量が用いられる
。反応温度は、使用する原料、試薬、溶媒によって異な
るが、０℃から１５０℃の範囲、好ましくは３０℃から
１００℃の範囲で行なわれる。反応時間は条件により異
なるが、０．１〜４８時間程度が好ましく、さらに好ま
しくは０．１〜２４時間である。反応の進行は薄層りｐ
マドグラフィー等の方法により追跡され、原料の消失を
もって終了とみなすことができる。反応後、式ＣＩ）で
表わされる６−二）ＰプルスタブランジンＦ類は反応液
を通常の方法で処理するととにより分離・精製される。

すなわち、例えば抽出、洗浄、乾燥、８縮、りｐマドグ
ラフィー等の組合わせＫよる方法により分離精製される
。

上記還元反応により生成した目的物は、次いで必要に応
じて脱保膜、加水分解、あるいは塩生成反応に付すこと
ができる。

水酸基の保護基（Ｒ”および／またはＲ”　）の除去は
、保ｄ基が水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形
成する基の場合には、例えば酢酸＋ｐ−）ルエンスルホ
ン酸のピリンニウム塩又は陽イオン交換樹楡等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルニーデル、
ジオキ世ン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒と
することにより好適に実施される。反応は通常−７８℃
〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行なわれる
。また、保護基が）　！Ｊ　（Ｃ，〜Ｃ，）炭化水素−
シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド、セシウムフルオライド等、好まし
くは後２者のいずれか（更に好ましくけ、トリエチルア
ミンなどの塩基性化合物の存在下）の存在下に、上記し
た如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶媒）中で同
様の温度で同様の時間実施される。

カルボキシル基の保護基（Ｒ’）の除去すなわち加水分
解反応は、例えばリパーゼ等の酵素を用い、水又は水を
含む溶媒中で−１０’〜十６０℃の温度範囲で１ｏ分〜
２４時間程度行なわれる。

本発明によれば、上８１の如き加水分解反応により生成
せしめたカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要
により、更に塩生成反応に伺され相当するカルボン酸塩
を与える。

塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等
量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ムなどの塩基性化合物あるいはアンモニア、トリメチル
アミン、モノエタノールアミン、モルホリンとを通常ノ
ア法で中和反応せしめることにより行なわれる。

かくして本発明の６−二）ｐプルスタブランジンＦ類が
得られる。

上記還元反応の原料化合物である式（ＩＴ）の６−　ニ
ドｔｙ　７’　ｑスタブランジンＥ類は、下記式ＣＩＩ
Ｉ） で表わされる４−ｆ換−２−シクロペンテノ　゛ン類を
下記式〔■〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔Ｖ〕Ｃｌ／
Ｑ　・・・・・・・・・・・・（Ｖ）で表わされる錆化
合物とから得られる有機銅化合物と共役付加反応せしめ
、次いで下記式） で表わされるニトロオレフィン類を反応せしめ、必要に
応じて脱保護、加水分解あるいは塩生成反応に付すこと
によって製造される。

式［１１）の４−置換−２−シクロベンテノン類におけ
るＲ”は、その定義から理解されるようにＲ１の定義か
ら水素原子を除いたものであり、Ｒ”の具体例に前述し
たものと同様である。

４−１ｉ換−２−シクロベンテノン類の合成は文献Ｔｅ
ｔｒａｌｔｅｄｒｏｎ＋　Ｖｏ／　３２　、１７１ｓ　
（１９７６）が参考とされる。

式ｒｌＶ）の有機リチウム化合物におけるＲ”は、Ｒ”
と同様に、　Ｒ’の定義かも水素原子を除いたものであ
る。式〔ｖ〕の銅化合物におけるＱは、塩素、フッ素、
臭素などのハロゲン原子：メトキシ、エトキシ、プｐボ
キシ基などのＣ，〜Ｃ，アルコキシ基：フエノキシ基；
フェニルチオ基ニジメチルアミノ、ジエチルアミノ！ジ
ブμビル７ミノ基などのジ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミ
ノ基；又はシアノ基を表わす。

式（ＩＶ）の有機リチウム化合物と式（Ｖ）の銅化合物
とから有機銅化合物を得るには文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｏｔｔ、＋　２１　、１２４７　（１９８０）
が参考とされる。

式（ＶＩ〕のニトロオレフィン類においてＲ”は。

Ｒ１の定義から水素原子、−当量のカチオンを除いたも
のであり、かかる化合物は文献Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃ
ｉｅｔｙｔ　９　ｇ　＋４６７９（１９７６）に記載さ
れた方法によって得ることができる。

＃４−ｆｆｉ換−２−シクロベンゾノン類ト該有機銅化
合物とは化学量論的には等モルで反応を行なうが、通常
、４−置換−２−シクロベンテノン類１モルに対し０．
５〜２．０モル倍、特に好ましくは１．５モル倍の有機
銅化合物を用いて行なわれる。

反応温度は一１２０℃〜０℃、Ｉ！！ｆＫ好ましくは一
り０℃〜−３０℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが通常−７８℃〜−２０℃に
て約１時間反応せしめれば充分である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温度下にお
いて液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非
プロトン性の有機媒体が用いられる。

かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、例えば、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタンの如き飽和炭化水素類；
ベンゼン、トルエン。

キシレンの如き芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン。

ジメトキシエタン、ンエチレングリフールジメチルエー
テルの如きニーデル糸溶練；その他ヘキサメチルホスホ
リックトリ７ミド（ＨＭＰ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　＋　ｈｉ＋Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド、４−ａ
Ｔｈ−２−シクロベンテノン類と有機銅化合物とを反応
さぜるこれ筐での操作によって、８４−１３ｉ換−２−
シクロベンテノン類の３位の位置に該有機銅化合物の有
ｉ基部分であるアルケニル基を杓加し、２位に陰イオ°
ンが生成したいわゆる共役（、，１加二ル−トが形成さ
れていると想定される。この共役伺加二ル−トに対し１
、前記式（Ｖｌ）で表わされるニトロオンフィン類を反
応せしめることにより目的とする６−ニトロブｐスタグ
ランジンＥ類　・が得られる。ニトロオレフィン類の反
応は、有機銅化合物を４−置換−２−シクロベンテノン
類に共役付加した反応系内に、繭重の非プロトン性有機
媒体によって希釈されていてもよい前記式［ｖｌ）で表
わされるニトロオレフィン類を添加せしめることにより
実施される。

該ニトロオレフィン類は共役付加により生成した二ル−
トと化堂量論的には等モルで反応を行なうが、通常、最
初に用い六４−置換−２−シクーペンテノン類１モルに
対して０．５〜２．０モル倍、特に好まし、／は０，８
〜１．２モル倍量を用いて行なわれる。

スノ！、ホラン、ｐζ−メチルピロリドンの如きいわ０
る非−７「・トン性極性溶媒等があげられ、二秒以上の
溶媒の混合溶媒と［、て用いることも可能であ４・、、
−１：た、かかる非プロトン性不活性有機媒体と１７で
は、有機銅化合物を製造するに用〜・られた不活性媒体
を、そのまま用いることもできる。すなわち、この場合
有機銅化合物を製造した反応系内に該４−置換−２−シ
クロベンテノン類を添加せしめて反応を行なえばよい。

有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量
があれば良く、通常は原料の１〜１００倍容量、好まし
くは２〜３０倍容量が用いられる。

反応は窒素又はアルゴンガスの雰囲気下に行うのが好ま
しい。また反応を行うに際しては三価のリン化合物、例
えば、トリアルキルホスフィン（例えば、トリエチルホ
スフィン。

トリーｎ−ブチルホスフィンなど）、トリフルキルホス
ファイト（例えば、トリメチルホスファイト、トリエチ
ルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、トリ
ーｎ−ブチルホスファイトなど）などを存在せしめて反
応を行うのがよい。

反応温度は一１２０℃〜０℃、好ましくは一り０℃〜−
３０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温
度より異なるが、通常−７８℃〜−４０℃にて約１時間
反応せしめれば十分であり、反応の終点は薄層クロマト
グラフィー等で追跡し決定するのが効率的である。

反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製される。例えば抽出。

洗浄、クロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。

かくして得られる生成物は、前述したと同様の方法で必
要に応じて脱保護、加水分解。

塩生成反応に付すことができ、目的とする６−ニトロプ
ロスタグランジンＥ類が得られる。

本発明の式ＣＩ）の６−ニトロプロスタグランジンＥ類
は以下に示す方法によって６−オキソプロスタグランジ
ンＦ類、プロスタグランジンＦ類等に変換される。

（Ａ）６−ニトｐプロスタグランジンＦ類から６−オキ
ツブロスタグランＦ類への変換ニー下記式（１） ンＦ類を（ａ）酸性化合物と反応せしめる、（ｂ）三価
のチタン化合物と反応せしめる、あるいは（Ｃ）酸化剤
と反応せしめ、さらにａ−要に応じて脱保護反応、加水
分解反応、ある〜１は塩生成反応に付すことによって、 Ｈ で表わされる６−オキソプロスタグランジンＦ類が得ら
れる。６−オキソプロスタグランジンＦ類は診断薬とし
ての応用が期待されており（ＢｒＩＬ−Ｊ−Ｏｆ　Ｕｒ
ｏｌｏｇｙ＋　５４１２６　＋１９８２）、また医薬品
としての適用が考えられるものである。

二）　ｑ基をオキソ基に変換する反応は一般にはイック
（Ｎｅｆ）反応として古くから（Ｊ、Ｕ、Ｎｅｆ＋Ａｎ
ｎ、＋２８０．２６３（１８９４）知られており今日ま
で数多くの研究例が報告されている反応である。そのた
め多くの変換試薬が知られているが大別すると（ａ）酸
性化合物と反応せしめる場合、（ｂ）三価のチタン化合
物と反応せしめる場合、（ｅ）酸化剤と反応せしめる場
合の３種類に分類され、以下それぞれについて説明する
。

（ａ）　酸性化合物と反応せしめる場合；最も一般的な
ネップ（Ｎｅｆ）反応の方法であり、ニトロ化合物を、
まず、水またはアルコール系もしくはエーテル系溶媒中
、塩基性化合物と反応させてアシニド−塩とした後、塩
酸または硫酸を反応させて相当するオキシ化合物とする
もので例えば、Ｗ、Ｅ、Ｎｏ１ａｎｄ＋Ｃｈｅｍ、Ｒｅ
ｖ、　＋　５５　。

１３ｔ　（１９ｓ　ｓ　）　＋Ｎ、Ｋｏｒｎｂｌｕｍら
、　Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋ＬＪ、、＋１７４２（１’９６５
）　、Ｙ。

Ｍａｚｕｒら＋　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　＋　
９９　、３８６　ｔ（１９７７）などの報告が参考とな
る。基本的な方法であるが強アルカリ性および強酸性条
件下での反応という点で障害となることがある。

上記反応に用いられる塩基性化合物と しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどが用いら
れる。かかる塩基性化合物の使用量は用いる６−二トロ
ブロスタグランジンＦ＠に対して ０．５〜５．０倍モル、好ましくは０．８〜１．５倍モ
ルの範囲で用いられる。

上記反応に用いられる溶媒のうち、ア ルコール系溶媒としてはメタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコールなどが例示され、エーテル系溶媒と
してはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン。

ジメトキシエタン、ジオキサンなどが例示される。

６−ニトロプロスタグランジンＦ類上 配塩基性化合物と上記溶媒中で接触せしめて７シニトロ
塩とする反応条件は用いる塩基性化合物により異なるが
ナトリウムメチラートを用いる場合は０℃で３０分間以
内反応させれば十分である。

こうして得られｆＣ７Ｃ７シ二トｐ間体に酸性化合物を
反応せしめると目的とするニトロ基−オキシ基変換反応
が達成される。

かかる酸性化合物としては用いた塩基 性化合物に対して１．０〜５．０倍モルの塩酸（好まし
くはｏ、ｓ〜６ｍ定、＠に好ましくは１〜４規定塩酸）
または硫酸（好ましくは１−１２規定、特に好ましくは
３〜６規定引１を７シニトロ塩中間体 を含む反応溶液に加えて反応せしめる。

反応温度は用いる酸の種類や濃度、水 溶性有機媒体の種類によって多少異なってくるが通常−
２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜６０℃、特に好まし
くは２０℃〜５０℃の範囲で行なわれる。反応時間は反
応温度や反応条件により異なり薄層り１８１？トゲラフ
イーなどの分析手段により反応を追跡することＫより反
応終点が決定されるが、反応温度４０℃の場合０．５時
間から５時間和度で終了する。

伽）三価のチタン化合物と反応せしめる場合； 低原子価の金属化合物、例えば、三価 のチタン化合物、二価のバナジウム化合物、二価のクロ
ム化合物が知られているが、三価のチタン化合物が％に
好ましく用いられている。通常、三塩化チタン水溶液が
還元剤として使用されているが、反応溶液が強酸性（ｐ
Ｈ１以下）となる六め、酢酸アンモニウムのような緩衝
塩を反応系に添加して反応溶液のＰＨを４がら７、好ｔ
Ｌ＜は６付近にフントｐ−ルすることＫより副反応を抑
える必要のある場合がある。この場合でも還元反応に付
す前忙ナトリウムメチラートなどの塩基によりアシニ）
Ｆ−塩としておくことＫより反応は円滑に進行する。ま
た本発明は三塩化チタン水溶液を用いるために比較的水
溶性の有機媒体、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエー
テル系溶媒あるいはメタノール、エタノール。

イソプロピルアルコールなどのフルフール系溶媒の共存
下に行なわれる。詳細な実験条件についてはＪ　、Ｅ　
Ｊ’ｉｃＭｕ　ｒ　ｒｙら。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　＋　ａ　ｓ　、　４　ｓ　６
７　（ｓ　９７　ａ　）　。

Ｊ、Ｅ、ＭｃＭｕｒｒｙ＋Ａｃｅｏｕｎｔａ　Ｃｈｓｍ
、Ｒｅｓ、＋　７　ｔ２８１（１９７４）らが参考とな
る。

反応は、まず、６−ニトｌ’ブｐスタグランジンＦ類を
（ａ）で記述したのと同様の方法によりアシニトロ塩中
間体とした後前述のＪ、Ｅ、ＭｃＭｕｒｒｙらの方法に
準じて行なう。すなわち三塩化チタンと酢酸アンモニウ
ムを１＝６のモル比で水溶液（ＰＨ６付近）とし、この
水溶液を７シニトｐ塩中間体を含む反応溶液と混合せし
める。

塩化チタンの量はアシニトロ塩中間体に対して１〜２０
倍モル、好ましくは２〜１５倍モル、特に好ましくは３
〜１０倍モル量用いて行なわれる。反応を円滑に進行さ
せるためには比較的水溶性のある有機媒体をさらに反応
系に加えるとよく、かかる有機媒体としてはジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオ
キサンなどのエーテル系溶媒あるいはメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶
媒などがあげられる。

反応温度は通常０℃〜４０℃、好まし くは２０℃〜３０℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応
温度や反応剤のｆｉｒ　、　ＰＲなどの反応条件により
異なり薄層りｐマドグラフィなどの分析手段により反応
を追跡することＫより反応終点が決定されるが、室温に
て１〜５時間で終了する。

（ｃ）　酸化剤と反応せしめる場合； あらかじめ二）ｐ化合物を塩基性物質 で処理してアシニ）ｐ塩とし、それを各種の酸化剤と反
応させることによりニド−化合物を相当するオキソ化合
物に誘導する方法で比較的温和な栄件で変換可能である
という利点を有しているが分子内に使用した酸化剤と反
応するような官能基を有しているとコントロールが困難
となる弱点をもっている。用いる塩基と酸化剤ならびに
反応条件の参考となる文献を列槌すると、例えばナトリ
ウムメチラート−オシ７　（Ｊ、Ｅ、ＭｃＭｕｒｒｙら
＋　Ｊ、Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ、、３９，２５９（１９７４
））ｌ　水酸化ナトリウムーー重項酸素（Ｊ　、Ｒ，ｍ
　１１　ｔａｒｎｓら。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、　４３　、１２７１　（１
９７８）　）　。

炭酸カリウム−過酸化水素（Ｇ、Ａ、０１ａｈら。

５ｙｎｔｈｅｓ＋ｓ、　６６７　（１９８０）　）　＋
　＃タシ’７ムｔ−ブトキシドーｔ−ブチルハイドｐパ
ーオキシド（Ｐ、Ａ、Ｂａｒｔｌｅｔｔら。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　３３１　
（１９７７）　）＋水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ−
ブトキシドまたはシリカゲル−過マンガン酸カリウム（
Ｆ、Ｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＋Ｊｒ、ら＋　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　＋　２７　Ｈ３６９９（１９６２）　＋Ｎ
、Ｋｏｒｒ＋ｂｌｕｍＣｏｍｍｕｎ、、６３５（１９８
２）　ｌ　）　リｚチ／ｌ、７ミンまたは水素化ナトリ
ウム−硝酸第二セリウム（Ｇ、Ａ、０１ａｈら＋　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ＋４４（１９８０）　＋　Ｒ，Ｃ，Ｃｏ
、ｏｌｃｓｏｎらｔ　Ｔｅ　ｔ　ｒａｈｅ　ｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ、２３．３５２１　（１９８２）　）など
である。

これらの反応を実際に６−二トμプロスタグランジンＦ
類に適用する場合、用いる酸化剤の種類によって採用さ
れる条件が異なってくるが、いずれの場合も前述の引用
文献に準じて実施される。すなわち、まず例示されてい
る塩基を６−二トロプロスタグランジンＦ類と反応せし
めてアシニトロ塩中間体とした後醸化剤を反応せしめる
方法が採用される。

たとえば、酸化剤として過酸化水素水を用いる場合は、
６−ニトロプロスタグランジンＦ類をあらかじめ炭酸カ
リウムなどの塩基を反応させてアシニ）＋−塩とした後
、等モル以上、好ましくは５〜２０倍モルの過酸化水素
を含む過酸化水素水（好ましくは１０〜３０％過酸化水
素水）を反応せしめて実施する。

反応を円滑に進行させるためＫは比較的水溶性のある有
機媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有機媒体
としてはジェルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒ある〜１
はメタノール、エタノール、イソプロピルフルフールな
どのアルコール系溶媒などがあげらえる。

反応温度は用いる水溶性有機媒体の種類や濃度によって
多少異なってくるが、通常−２０℃〜８０℃、好ましく
は０℃〜６０℃、特に好ましくは２０℃〜５０尤の範囲
で行なわれる。反応時間は反応温度や反応条件により異
なり薄層クロマトグラフィーなどの分析手段により反応
を追跡することにより反応終点が決定されるが、反応温
度４０℃の場合０．５時間から８時間和度で終了する。

また、酸化剤としてｔ−ブチルハイドロパーオキサイド
を用いる場合は、用いた６−二）　＋−プロスタグラン
ジンＦ類に対して等モル以上、好ましくは２〜２０倍モ
ルのｔ−ブチルハイドロパーオキサイドを上述のアシニ
トロ塩中間体を含む反応溶液に加えて反応せしめる。本
反応の完遂には触媒の存在が必須であり、かかる触媒と
してはバナジウム（Ｔｈ’）オキシ７セチル７セトネー
ト、モルプデンベンタヵルポニルなどがあげられ、その
使用量はｔ−ブチルハイドロパーオキシドに対してｏ、
ｉ　〜２０　ｍｏｌｄ、好ましくは１〜１ｏ　ｍｏｌｄ
の範囲で用いられる。

反応温度は用いるｔ−ブチルハイドロパーオキシドの量
や触媒の種類、使用量などにより異なるが通常−２０℃
〜１００”Ｃ１好ましくはθ℃〜８０℃の範囲で行なわ
れる。反応時間は反応温度や反応条件により異なり薄層
りｐマドグラフィーなどの分析手段により反応を追跡す
ることＫより反応終点が決定されるが、反応温度４０℃
の場合０．５時間から２４時時間和で終了する。

ここに例示した酸化剤以外の酸化剤としてはモリブデン
ベントオキサイドのピリジン−へキサメチルホスホル７
ミド錯体、過マンガン酸カリウム、セリウム（ＴＶ）ア
ンモニウムナイトレートなどがあげられる。

反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製される。例えば抽出、洗浄、クロマトグラフ
ィあるいはこれらの組み合わせＫより行なわれる。

かくして６−ニトｐブ′ロスタグランジンＦ類が６−オ
キソプロスタグランジンＦ類に変換されるが、かかる６
−オキソプロスタグランジンＦ類は、更に必要に応じて
、的述したと同様にして脱保獲反応、加水分解反応、あ
るいは塩生成反応に付すことができる。

上述した方法によって得られる６−オキソプロスタグラ
ンジンＦ類の好ましい具体例としては以下のものが挙げ
られる。

（２００）″６−オキソプロスタグランジンＦ、α（９
ｎ＊）１ｔｓ−メ牛ルー６−オキシプロスタグランジン
Ｆ、α （２０４）　１６−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンＦ、α （２０６）　ｌｙ−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンＦ１α （２０８）　１ｇ−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンＦ１α （２１０）　１７．２０−ジメチル−６−オキソプロス
タグランジンＦ１α （２１２）　１６，１６．２０−）ジメチル−６−オキ
シプロスタグランジンＦ、α （２１４）　１７−メチル−２０−エチル−６−オキソ
プロスタグランジンＦ１α （２１６）ｔ　ｓ−シクロペンチル−ω−ペンタノルー
６−オキソプロスタグランジ ンＦ、α （２１８）　１５−シクロヘキシル−ω−ペンタノルー
６−オキラブルスタブランジ ン釉 （２２０）　１５−　（２，２−ジメチル）シクロペフ
チルーω−ペンタノルー６−オキ シプロスタグランジン篤α （２２２）　１６−シクロベンチルーω−テトラツルー
６−オキラブルスタブランジ ンＦ、σ （２２４）　１８−オキサ−６−オキラブルスタブラン
ジン３α （２２６）　１６−フェニル−ω−テトラツルー６−オ
キラブルスタブランジンＦ、α （２２８）　１６−フェノキシ−ω−テトラツルー６−
オキソプロスタグランジンＦ、α０３）６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類からプロスタグランジンＦ類への変
換ニー 下記式（Ｉ） Ｈ で表わされる６−二）　ｃｙブｐスタグランジンＦ類を
、ラジカル発生剤の存在下に、トリブチルスズハイドラ
イドと反応せしめ、必要に応じて脱保護、加水分解、あ
るいは塩生成反応に付すことによって下記式〔■〕Ｈ で表わされるプロスタグランジンＦ類が得られる。

本方法において用いられるトリブチルスズハイドライド
の量は前記式（１）で表わされる６−ニトロプロスタグ
ランジンＦ類に対して０．５〜５０当量、好ましくは０
．８〜３０当量、さらに好ましくは１．０〜】Ｏ当量の
範囲で用いられる。

本方法では反応を開始させるために適当なラジカル発生
剤を反応助剤として用いる。

通常トリブチルスズハイドライドな用いたラジカル還元
反応の反応助剤として使用されるラジカル発生剤が好適
に用いられる。

かかるラジカル発生剤としては、例えばα、α′−７ゾ
ビスインプチロニトリル、ビス−ｔ−グチルパーオキサ
イド、ポタシウムダラファイト、ナトリウムアマルガム
、または光照射などがあげられる。ラジカル発生剤の使
用量はトリブチルスズ／・イドライドに対して０．０５
〜２０重量％、好ましくは０．１〜５Ｍ量チの範囲で使
用すると有効である。

反応は通常、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下
で実施される。本発明方法はトリブチルスズノ・イドラ
イド自身を溶媒として実鉋してもよいし、通常のトリブ
チルスズハイドライド還元反応に用いられる溶媒を使用
してもよい。かかる溶媒としてはベンゼン、トルエン、
キシレンのよウナ芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタ
ンのような脂肪族炭化水素類；エーテル、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類が好適に用いられる。溶媒を
用いる場合はトリブチルスズハイドライドに対して０．
５〜５０容量倍用いれば充分である。

反応温度は、用いる反応助剤や反応条件により異なって
くるが通常０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃の
範囲で行なわれる。反応時間は反応助剤、トリブチルス
ズハイドライドの量や反応温度などの反応条件により異
なり、薄層りｐマドグラフィーなどで反応を追跡するこ
とＫより反応終点が決定されるが、反応温度１００℃の
場合０．５時間から１２時間で終了する。

反応終了後、前記式〔■〕で表わされるプロスタグラン
ジンＦ類は、反応混合物を通常の方法により抽出、洗浄
、乾燥、りｐマトゲラフイーなどの手段に付すことｋよ
って単離することができ、また溶媒を減圧留去して得ら
れた反応混合物をそのままりｐマドグラフィーに付すこ
とによっても単離することができる。

かくして得られるプロスタグランジンＦ類は、更に必要
に応じて、前述したと同様にして、脱保護反応、加水分
解反応、あるいは塩生成反応に付すことができる。

かくして得られるブースタグランジンＦ類の具体例とし
ては以下のものが挙げられる。

（３００）プロスタグランジンＦ、α （３０２）　１５−メチルプロスタグランジンＦ、α（
３０４）　１６−メチルプロスタグランジンｈα（３０
６）　１７−メチルプロスタグランジン島α（３０８）
　１ｇ−メチルプロスタグランジンＦ、α（３１０）　
１７１２０−ジメチルプロスタグランジンＦ、α （３１２）　１７−メチル−２０−メチルプロスタグラ
ンジンＦ、α （３１４）ｔ　ｓ−シクロベンチルーω−ペンタノルプ
ルスタブランジンＦ、α （３１６）　１５−シクロヘキシル−ω−ペンタツルプ
ロスタグランジンＦ１α （３１８）　１５−　（２，２−ジメチル）シクロペン
チル−ω−ペンタツルプロスタグ ランジンｈα （３２Ｆ）　１８−オキサプロスタグランジンＦ、ａ（
３２２）　１６−フェニル−ω−テトラノルプロスタグ
ランジンＦｌａ （３２４）　１６−フェノキシ−ω−テトラノルプロス
タグランジンＦ、ａ 以上ＫＨＩ！述したように本発明によれば新規な６−ニ
トロプルスタブランジンＦ類及びその製造法が提供され
、かかる化合物は医薬品として、あるいは診断薬として
有用であり、また他の化合物、６−オキソプロスタグラ
ンジンＦ類、プロスタグランジンＦ１ａＡｌの合成中間
体としても有用なものである。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

参考例１ ■−ｄｌ　−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ヨード−１−オクテン（４７８＃。

１．３　ｎｖｎｏｌ　）のエーテル溶液（ｌｏｄ）に２
．２Ｍのｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１，２ｍ
ｔ　、　２．６　ｍｍｏｌ　）を−７８℃で加え、２時
間攪拌した。この溶液にヨウ化第１銅（２４８ダ。

１．３　ｍｍｏｌ　）ｔ　）リブチルホスフィン（５７
８Ｎ　＋　２．９　ｍｍｏｌ　）のエーテル溶液（３１
１／）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。この溶液に
ｄ／−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シｙ
ｃ：ｒベンテノン（２ｔ　２　ｔＩＩｇｔ　ｔ、ｏ　ｍ
ｍｏｌ）のエーテル（６ｍｔ）溶液を加え、−７８℃で
１５分、−４０℃で１時間攪拌した。−７８℃に冷却後
、メチル６−二）ｔニア−６−へブテノエート（１８７
〜、１．０口ｎｏｌ）エーテル（５１）溶液を加え１５
分攪拌し、−４０℃で１時間、−２０℃で３０分攪拌し
た。エーテルを加え、アンモニア性塩化アンモニウム水
溶液、次いで塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮して１．７４１１の粗生成物
を得た。このものをシリカゲルカラムクロ１トゲラフイ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：ｌ）に付してｄ／−
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−
二トロプロスタグランジンＥ、メチルエステルとそれら
の１５−エピマーの混合物（２３２ｑ　、　０．３６２
　ｍｍｏｌ＋　３６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ（ｐｍ））； ｏ、ｏ６（ｔ２Ｈｔｓ）、０．８４〜０．８６（２１Ｈ
）１１．１〜２．６（２２Ｈ＋ｍ）＋３．６１（３Ｈ＋
８）＋３．８〜４．３　（２Ｈ１ｍ　）　、　４．５〜
５．２　（ＩＨＩｍ）　１５．３５　”−５，５５（２
Ｈｔ　ｍ　）。

ＩＲＣ液膜、３’）； １７４０，１５５５，１４６０，１４４０゜＋３６０．
１２５５，１１６０，１１００゜１００５．９７０，８
７５，８６０，８４０゜８＋０．７７５゜ Ｍａｓｓ　（２０ｅＶ　；　ｍｌｅ　、％）；６２６　
（１＋　Ｍ　Ｍｅ　）　＋　６１０　（４ｒ　Ｍ　ＯＭ
ｅ　）　＋５８４（２９、Ｍ−ｔＢＬＩ）、５７０（３
８）。

５５３（２３）、４９Ｂ（１７）、４９３（２０）。

４６４（２２）、４３８（２６）１４２Ｂ２８）。

４０５（２０）＋３３０（４０）＋２９９（３６）＋２
７７（２００）＋２４５（２０）＋ ２１５（２０）、１７５（２５）、７５（９４）。

参考例２ エステル： 参考例Ｊと全く同様の方法により（ト）−３（ｓ）−Ｌ
−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨード−１−オク
テン（１，２１１１、３，３ｍｍｏｌ；ｒα玲３０，６
°）と４＠−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シ
クロベンテノン（６３６Ｗ　＋　３．０　ｍｒｎｏりと
から１１　、　Ｉ’Ｓ−ビス（を−ブチルジメチルシリ
ル）−６−二トロ７’ｐスタクランジンＥ１メチルエス
テル（６５６ｍｇ。

１．０２３　ｍｍｏｌ　＋　３４％）を得た。このもの
のＮＭＲ、Ｉ　Ｒ、Ｍａｓｓは参考例１で得られた化合
物と一致した。

Ｃａ　稈２２．３°　（Ｍｅ　ＯＨ＋　ＣＯ、７１）実
施例１ メタノール（２００ｍｌ　）を０℃に冷却し、その中に
水素化ホウ素ナトリウム（７６０１Ｑ。

２０　ｍｍｏｌ）を加えて３分間攪拌した。その中に１
１　．１５−ビス（ｔ−−ｊチルジメチルシリル）−６
−ニトｐプロスタクランジンＥ、メチルエステル（６１
７ｍ９　＋　０．９６３ｍｍｏｌ　）のメタノール（５
０ｍｌ　）溶液を加え、０℃で４０分間持押した。飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えた後、メタノールを減圧
留去し、酢酸エチル（ｘｏｏｍｊｘａ）で抽出し、分離
した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸１グネシウムで乾燥
後減圧濃縮して１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−ニトロプロスタグランジンＦ１αおよび
Ｆ、βメチルエステ）＋−（ｓ　ｓ　ｓｍｇ　、　０．
９１４ｍｍｏｌ　＋　９５％　）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｄ、、δ（解））； ０．０６（１２Ｈ＋Ｆｌ）１０．８５（２１Ｈ）＋１、
＋　〜２．４（２３Ｈ＋ｍ）＋３．６ｏ（３Ｈ＋ｓ）＋
３．８〜４．２　（３Ｈ＋　ｍ　）　＋　〜４−７　（
ＩＨ＋ｔ））＋５．２　ｓ　〜５．４５　（２Ｈ＋ｍ　
）。

ＩＲ（液膜νσ　）・ ３５００．２９５０．２８６０．１７３５．１５４５　
。

＋４６０．１４３５，１３６０．１２５０，１０６０゜
１０００．９６５．８３５．７７０゜ Ｍａｓｓ　（２０ｅＶ；ｍｌｅ　＋％）；５８６（Ｍ−
５７，３３）、５７２（３４）＋５５５（３５）、４９
４（４７）＋４６３（４７）。

４５４（５２）＋４４０（５６）＋４２３（４２）＋４
０７（４０）、３６２（３２）、３３３（３４）。

３１５（１００）、２１５（６０）、２０１（４３）＋
１８９（４４）＋１８７（９１）＋１７５（５４）＋１
、７１．　（４１）　、　９９　（ｓ　３）　、　７　
ｓ　（ｓ　ｓ　）。

実施例２ ＋１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−
二トロプロスタクランジンＦ１αおよびＦｌβメチルエ
ステル（５２８■、　０．Ｆｌ　２ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１０ｌ１ｒｔ　）溶液に２．８％ｓｏｄｉｕｍ　
ｍｅｔｈｙｌａｔｅのメタノール溶液（ｔ、６ｍ＃。

０．８２　ｍｍｏｌ　）を加えて室温で５分間攪拌した
。

この溶液を酢酸アンモニウム（７，７９，０，１ｍｍｏ
ｌ）の水溶液（１０１１Ｌｌ）と２５−三塩化チタン水
溶液（１０，２ｍｌ　、　１６．４　ｍｍｏｌ）との混
合溶液に加え室温で１８時間攪拌した。炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル（ｘｏｏａｚｘ
３）で抽出後、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮して４９７■の粗生成物を得た。このものを
シリカゲルカラムクルマドグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝６＝１〜１：２）に付して１１、Ｉｓ−ビス（
ｔ＝ニブチルジメチルシリル−６−オキツプｐスタクラ
ンジンＦ、αメチルエステル（２ｓ　７ｔｑ　、　０．
４２ｍｍｏｌ＋　ａ　１チ；ｔｌ、ｔｓ−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）プロスタグランジンエ、メチルエ
ステルから誘導した標品と一致）と１１．１５−ビス（
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキツブｐス
タグランジンＦ、βメチルエステル（１３８１Ａ９．０
．２３ｍｍａｌ　ｔ　３３％）を得た。

１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−
オキツプｐスタグランジンＦ、αメチルエステル： ＮＭＲ（ＣＤ（１，、ｔｌ　（ＫＧ　）；０．０４（１
２Ｈ＋８）１０．８６（２１Ｈ）。

１．０〜２．８　（２３Ｈ＋ｍ　）　＋　３．６０　（
３Ｉ（＋ｓ）　１３．６５〜４．２５　（３Ｈ＋　ｍ　
）　＋５．２　ｓ　〜５．４　ｓ　（２Ｈｌ　ｍ　ＬＩ
Ｒ（液膜、α−１）： ３４６０＋２９５０ｔ２８７０ｓ１７４０１１７２０＋
１４６０．１３６０，１２５０，１０６０．１００Ｇ。

９７０．８３５，７７５゜ Ｍａｓｓ（２０ｅＶ＋　ｍ／ｅ＋％＞＋５９４　（Ｍ−
Ｈｔｏ　、１０　）　＋　５５５（Ｍ−ｔＢｕ、３４）
。

５３８（４１）、４６３（２７）、４２３（３１）。

４０５　（４６）＋　３９１　（５８）　＋　３７９　
（４０）　＋３３１　（３３）＋２６７（９−７）＋２
１５（７５）＋１７５（７２）、１４３（１００）１１
１１（５６）。

７５（４２）＋７３（４７）。

１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−
オキソプロスタグランジンＦ、βメチルエステル： ＮＭＲ（ＣＤＣ７＋、、δ（ＰＦ））；０．０６（１２
）１ｔｓ）＋０．８７（２１Ｈ）＋１．０〜２．８（２
２Ｈ１ｍ）１３．６１（３Ｈ９ｓ＋）１３．７　ｓ　〜
４．３　ｓ　（４Ｈｔｍ）　＋５．２〜５．４　（２Ｈ
＋　ｍ　）。

ＩＲＣ液膜、　ｃｍ−’　）； ３５００１２９５０１２８７０１１７４０１１７１０＋
１４６０．１３６０，１２５０，１０６０．１０００゜
９７０．８３５，７７５”−’ Ｍａｓｓ　（２０ｅＶ　；ｍ／ｅ　＋％）；５９４（Ｍ
　Ｈｌ（）＋２）、５ｓｓ（３）１５３Ｂ（４）、５０
６（２３）、４８Ｂ（３１）。

４１３（２７）、３９５（３５）、２６７（１６）。

２４１（１５）＋２１５（３２）＋２０１（１２）。

１７５（２９）、１４３（４５）、１１５（１１）。

１１１（２５）、７５（１００）。

実施例３ ６−オキソプロスタグランジンＦ、αメチルエステル： １１１１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−
オキツヲロスタグランジンＦ、αメチルエステル（１２
４ｑ　、　０．２０３ｍｍｏｌ）を１０ｍｔのアセトニ
トリルに溶かし、ピリジン０．２％ｍｔ、フッ化水素酸
−ピリジン０．５−を加えて室温で１時間攪拌した。炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、得ら
れた水層な酢酸エチル（５０ｄＸ４）で抽出し、分離し
た有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮して８５ｍ！５Ｊの粗生成物を得た。このもの
を調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：アセト
ン＝４：１）に付して精製し、６−オキシブｐスタダラ
ンジンＦ、αメチルエステル（６５′Ｉ９゜０．１６９
　ｍｍａｌ　ｌ　８３　％　）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／、、δ（炉））； ０．８７（３Ｈ＋ｔ）ｔｌ、Ｏ〜１．８（１６Ｈ＋ｍ）
＋２．１〜２．７（６Ｈ，ｍ）＋ ３．２〜４．３（６Ｈ１ｍ）＋３．６１（３Ｈ＊ｓ）＋
５．２〜５．６　（２Ｈ＋ｍ　）。

ＩＲ（液膜＋　ａｍ　’　）　ｚ ３４００．２９５０，２８７０，１７１０゜１４３０．
１２４０，１１９０，１１７５゜１０４０．９６５　。

Ｍａｓｓ　（２０ｅＶ　；ｒｎ／ｅ　＋％）：３６６　
（Ｍ−Ｈ，Ｏ＋　１３　）、３４８（Ｍ−ｚＨ，Ｏ＋１
８）＋３３５（８）＋３３０（５）＋３２３（＋４）＋
３１９（１２）＋２７９（２３）＋２６５（３３）、２
２３（６７）、２０８（３９）。

１９６（７２）、＋９５（５４）、＋６４（３４Ｌ１４
３　（９６）　＋　１２１　（４３）　＋　１１１　（
８３）　＋９９（１００）、９５（５８）、７１（２７
）。

同様にしてＩ＋、１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−６−オキツブｐスタグランジンＦ、βメチルエス
テルから６−オキシブロスタクランジンＦ、βメチルエ
ステルが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、、δ（ｐＰ））；０．６７（３）
ｒ＋ｔ）、１．１〜２．７（２２ｎ１ｍ）１３．０〜４
．ｚ（６Ｊ（、ｍ）、３．６２（３Ｈ＋８）＋５．３〜
５．５５　（２Ｈ、ｍ）。

ＩＲ（ＣＨＣ／ｓ　、ｃｒｎ−１）ｐ ３３００’、２９３０，２８７０，１７１０゜１４４０
．１２６０，１１７０，１０４０゜９６０　’。

Ｍ’ａｓｓ（２０ｅＶ　＋　ｍｌ　ｅ　＋％）；３６　
ｅ　（Ｍ−Ｈ：Ｏ＋ｚ）＋３４８（Ｍ−２Ｈ２０１８）
＋３３０（３）＋Ｌ９０（１６）＋１５７（１４）＋１
４３（１００）＋１３６（４４）＋１２９（１３）＋ｔ
ｔ７（ｘ３）＋ｘｘｓ（ｚ）、ｚｘ（ｓｏ）。

１０９（１３）、９９（２８）。

実施例４ ６−オキシソロスタクランジンＦｌａメチルエステル（
２６１ｎ９　！　６８　ａｍｏｌ）を１ｍ１（ｆ））夕
／−ルに溶かし５Ｎ水酸化ナトリウム（０，１４ｍ／。

０・６　ｓ　ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で３時間攪拌し
た。

飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで希塩酸を加えて酸
性化し、酢酸エチル（’５０　ｍｌ　Ｘ　５　）で抽出
した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５
Ｏｊ後決縮して２５■の粗生成物を得た。このものをシ
リカゲルカラムクルマドグラフィー（酢酸エチル：７セ
トン：ＩＨｉＬ”９ｏ：１０：１）で分離して６−オキ
ツプロスタクランジンＦ、（１（２１”＆＋５７＃ｍ０
１＋８４％）を得た。このものは別途合成した標品と完
全に一致した。

Ｒｆ　Ｏ，２８（りｐｐホルム：メタノール：酢酸＝９
０：５：５；アニスアルデヒド発色で黄色呈色） 参考例３ 参考例１と全く同じ手法を用いて反応を行なった。但し
、メチル６−ニトロ−６−ヘプテノｚ　−トのかわりに
メチル４−ニトロ−４−ヘンテノエートを用い、１１．
１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）　−６−二）
　ｑ　−２，３−ジノルプロスタグランジンＥ１メチル
エステルを収率４３４　″？′＋堪ム　奇　− ＮＭＲ（ＣＤＣ／、、δ（Ｆ））； ｏ、ｏ６（ｔ　２Ｈ＋５）１０．８６（２１ｎ１ｍ）１
１．１〜２．６　（１ｓＨｔｍ）＋３．６１　（３Ｈ＋
　８　）＋ａ、ｅ　〜４．３　（２Ｈ＋ｍ）＋　４．５
〜５．１　（ＩＨ＋ｍ）＋５．３　ｓ　〜ｓ、ｓ　５（
２ＨＴ　ｍ　）。

ＩＲＣ液膜＋　Ｃｍ　’　）　ｘ １７４０．１５５５，１４６０，１３６０゜１２５５．
１１６０，１１００，１００５゜９７０　．８７５　．
８６０，８４０　．８１０　．７７５゜Ｍａｓｓ　（２
０ｅＶ）； ５９８　（ＭＭｅ　！　２　）　１５８２　（Ｍ　ＯＭ
ｅ　＋　２　）　＋５５６（Ｍ−ｔＢｕ、３１）。

実施例５〜８ 参考例３で得られた１１．１５−ビス（１−ブチルジメ
チルシリル）−６−ニトロ−２，３−ジノルプρスタク
ランジンＥ、メチルエステルを出発原料とし実施例１と
同様の還元反応により１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−６−二ｌ−ロー２．３−ジノルブロス
タクランジンＦ１αおよびＦ、βメチルエステル（ａ率
５ｔｓｔ実施例５）、実施例２と同様の変換反応と分離
により１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−６−オキソ−２，３−ジノルプロスタグランジンＦ、
αメチルエステル（収率ＳＺＳ＋奥施例６）、実施例３
と同様の脱保護反応により６−オキソ−２，３−ジノル
プｐスタクランジンＦ、αメチルエステル（収率８７チ
、実施例７）実施例４と同様の加水分解反応により６−
オキソ−２，３−ジノルブｐスタグランジンＦｌα（収
率７９％、実施例８）が得られた。スペクトルは第１表
に示した。

第１表 実施例９ １１．１５−ビス（ｔ−７’チルジメチルシリル）−６
−二トロブロスタグランジンＦ、αメチルエステル（３
２２ダ、　ｏ、ｓ　ｍｍｏｌ）のトルエン（８１１Ｌｔ
）溶液をトリメチルスズノ１イドライド（１，４５１／
　、　ｓ、ｏ　ｍｍｏｌ）とａ、ａ’−７ゾビスイソプ
チロニトリル（１６４”Ｉ　＋　１．０　ｍｍｏｌ）の
ト、レニン（ｓ　ｔｄ　）溶液に音素雰囲気下加熱還流
しながら徐々に滴下した。３０分間反応させた後放冷し
、トルエンを減圧濃縮後シリカゲル′カラムクロマトク
ラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付
して生成物を分離し脱ニド一体である１１．１５−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−プロスタグランジンＦ
、αメチルエステル（１１７ｍ＋１ｉ’＋０．１９６ｍ
ｒｎ０１＋３９’ｊ）を得た。このものは別途に得られ
た標品と薄層クロマトクラフィー（３溶媒系）、ＮＭＲ
，ＩＲ。

およびＭａｓｓが完全に一致した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、、δ（酵））： ｎ　ｌ’ｌ　Ｇ　（１９Ｍ　−ａ　）−ｎ　Ｑ　？　／
　９１１Ｊ　１−１．１〜３．０　（２５Ｈｓｍ　）　
＋　３．６６　（３Ｉ（＋８）　＋４、ｏ５（３Ｈｔｍ
）ｔ５．４８（２Ｈ＋ｍ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ　＋　ａｍ　）、＋ ３６３０．１７３０．９７１ｍ　。

Ｍａｓｓ　（２０ｅＶ＋ｍ／ｅ）ｙ ５４１　（Ｍ＋−ｔＢｕ　＞。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式［Ｉ） Ｈ で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類。 ｌ　Ｒ’は水素原子、Ｃ１〜Ｃ，。のフルキル基又は−
   当量のカチオンである、特許請求の範囲第１項記載の６
   −ニトロプロスタグランジンＦ類。 ３、　１’がｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メ
   チル−１−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基、
   シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載の６−ニトロプロスタグラ
   ンジンＦ類。 ４８Ｒ２とＲ８は同一もしくは異なり水素原子、トリ（
   Ｃ８〜Ｃ，）アルキルシリル基、ジフェニル（Ｃ３〜Ｃ
   ４）フルキルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基、
   ２−テトラヒドロコラニル基、ｌ−エトキシエチル基、
   ２−エトキシ−２−プルピル基、（２−メトキシエトキ
   シ）メチル基、又は６，６−シメチルー３−オキサ−２
   −オキシービシクロＣ３，１，０）へキス−４−イル基
   である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記
   載の６−二）ｐプロスタグランジン類。 ５、　下記式ＬＩＴ） で表わされる６−ニトＰプロスタクランジンＥ類を還元
   反応に付し、必要に応じて脱保護。 加水分解、あるいは塩生成反応に付すことを特徴とする
   下記式〔工〕 Ｈ で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類の製造
   法。 Ｇ、　還元を水素化ホウ素化合物又はアルミニウム化合
   物で行う特許請求の範囲第５項記載の６−ニトロプロス
   タグランジンＦ類の製造法。 ７、アルコール類、エーテル類又は芳香族炭化水素類を
   溶媒として還元を行う４？許請求の範囲第夕項又は第す
   項記載の６−ニトロプロスタグランジンＦ類の製造法。 ＆　下記式［ｍ） ２１０ で表わされる４−置換−２−シクロベンテノン類を、下
   記式ＣＩＶ） で表わされる有機リチウム化合物と下記式ＥＶ）Ｃ１，
   ＩＱ　・・・・・・・・・・・・　〔Ｖ）で表わされる
   銅化合物とから得られる有機銅化合物と共役付加反応せ
   しめ、次いで下記式［） で表わされる二）ｃ−オレフィン類を反応せしめ、必要
   に応じて脱保膜、加水分解あるいは塩生成反応に付して
   下記式（Ｉｌ〕 で表わされる６−二）　ＰプロスタグランジンＦ類を得
   、次いで還元反応に付し、必要に応じて脱保護、加水分
   解、あるいは塩生成反応に付すことを特徴とする下記式
   ［Ｉ］ Ｈ Ｒ”０ で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類の製造
   法。 ９、　下記式ＣＩ） Ｈ で表わされる６−二）ＲプロスタグランジンＦ類を、（
   ａ）酸性化合物と反応せしめる、伽）三価チタン化合物
   と反応せしめる、あるい谷偽化剤と反応せしめ、次いで
   必要に応じて脱保膜反応、加水分解反応、あるいは塩生
   成反応に付すことを特徴とする下記式〔■〕 で表わされる６−オキソプロスタグランジンＦ類の製造
   法。 １０　下記式（Ｉ） Ｈ で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類を、ラ
   ジカル発生剤の存在下に、トリブチルスズハイドライド
   と反応せしめ、必要に応じて脱保護、加水分解、塩生成
   反応に付すことを特徴とする下記式〔■〕 Ｈ で表わされるプロスタグランジンＦ類の製造法。