JPS6075465A - ５（４）−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル塩類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イミダゾール化合物のヒドロキシメチル化に
関するものである。

ヒドロキシメチルイミダゾール化合物は、医薬中間原料
、エポキシ樹脂硬化剤、殺菌剤、防錆剤等として極めて
有用な化合物である。

例えば、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルはシメチジンの名で知られるＮ−シアン−Ｎ’−メチ
ル−Ｎ″−［２−（４−メチル−５−イミダゾイル）−
メチルチオ−エチル〕−グアニジンの製造のための中間
体として重要になっているように、極めて有用な化合物
である。

ヒドロキシメチルイミダゾール化合物の製造方法として
は次の方法が知られている。

すなわち、（１）アルカリ性媒質中で、イミダゾール化
合物とホルムアルデヒドまたはその重合体を反応させる
方法（特開昭５４−１３２５７０　）、（２）イミダゾ
ール化合物をパラホルムアルデヒドまたはトリオキサン
と直接に、あるいは芳香族炭化水素系溶媒中で反応させ
て、１−ヒドロキシメチルイミダゾール化合物を合成し
た後、塩酸中で加熱、転移させる方法（特開昭５４−Ｌ
６３５７６）、（６）イミダゾール−５−カルボン酸ま
たはそのエステルを還元する方法、（Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、　１９（力　９２６〜８（１９７６）、　Ｇ
ｅｒ、　ｏｆｆｅｎ　２６ろ７６７０．　Ｇｅｒ、　ｏ
ｆｆｅｎ２５３８６２１）等である。

これらの公知方法は、方法（１）が、イミダゾールとホ
ルムアルデヒドの反応によるヒドロキシメチルイミダゾ
ールの製造法として、古（からよく知られている方法の
改良法である。この方法では収率な大巾に向上させるこ
とが可能であるが、この反応条件では、５０℃で既に変
色した生成物が出来、更に高温（９０〜１２０℃）では
、強く変色する副反応が起り、生成物の著しい着色、収
率低下を起すことが記載されている。したがって、５０
℃以下の低温で反応させる必要があり、このため８０％
以」二の収量を得るためには、最適条件下でも６５〜７
５時間か〜るとの記述にみられる様に、極めて長時間の
反応となり、工業化に際しては装置が大型化し、コスト
高になる欠点がある。

また、方法（２）は新規な方法であるが、反応工程が■
イミダゾールから１−ヒドロキシイミダゾールの合成、
および■１−ヒドロキシイミダゾールの転移反応の二工
程であり、反応時間が長（、溶媒回収が必要であり操作
が煩雑である。また、反応■が直接反応の場合には、反
応時間の短縮は可能であるが工業化の際には、反応制御
が困難である。

さらに、方法（３）では、水素化リチウムアルミニウム
、液体アンモニア中でアルカリ金属を用いての還元、あ
るいは電解還元等の極めて煩雑かつ高価な手段が必要で
あり、コスト高になる。

以上のように、従来公知の方法は、工業的製造法として
は、いづれも欠点があり、満足出来る方法ではなかった
。

本発明者らは、従来法の上記のような欠点を解消した５
（４）−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造について
鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、イミダゾール
化合物とホルムアルデヒドとの反応を無機酸水溶液中で
行わせることによって、直接にしかも高収率でイミダゾ
ールの５位へのヒドロキシメチル基の導入が出来ること
を見出し、本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は一般式（１） （式中、Ｒ］は水素原子または炭素数１〜′５のアルキ
ル基、Ｒ２は水素原子炭素数１〜３のアルキル基または
フェニル基を示す）で表わされるイミダゾール化合物と
ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドのオリゴマー
とを無機酸水溶液中で反応させることを特徴とする一般
式（Ｉｌｌ ２ （式中、Ｒ，、Ｒ２は一般式（１１の場°合と同じ意味
を示し、ＨＡは無機酸を示す）で表わされる５（４）−
ヒドロキシメチルイミダゾール塩類の製造方法である。

５一 本発明の方法は、無機酸水溶液中でイミダゾール化合物
とホルムアルデヒドまたはその重合体とを加熱下に反応
させるところに特徴がある。

本発明の方法で用いられる無機酸としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸等であり、価格、後処理の容易さ
、製品の需要等から塩酸が特に好ましい。酸の使用量は
イミダゾール化合物に対し２〜１０倍当量、好ましくは
′５〜６倍当量であり、酸の濃度は１５〜６０％、好ま
しくは２５〜５０％である。酸の使用量と酸の濃度が、
それぞれ２倍当量未満、１５％未満の場合は、反応が遅
く好ましくない。一方、それぞれ１０倍当量６０％を越
えても、更に効果の向上は少な（、通常、上記の範囲で
使用すれば十分である。

本発明の方法で用いられるイミダゾール化合物は前記一
般式（Ｉ）で表わされるもので、例えば、イミダゾール
、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、
２，４−ジメチルイミダゾール、２−フェニル−４−メ
チルイミダゾール、２−プロピル−４−エチルイミタソ
ール、２−エチルー４−メチルイミダゾール等が挙げら
れフリーの状態でまたはあらかじめ無機酸で中和した塩
の形で使用される。これらのイミダゾール化合物はグリ
オキザール化合物、アンモニアおよびアルデヒド化合物
を反応させる通常よく知られた方法で得られる。

本発明方法で用いられるホルムアルデヒドはホルムアル
デヒドを２０〜５０％含有する水溶液、あるいはバラホ
ルムアルデヒドまたは１．３．５−　）リオキサンの様
なオリゴマーの形で用いられる。

イミダゾール化合物とホルムアルデヒドの反応モル比は
、１：０．８〜１．２、好ましくは１：０．９５〜１．
０５である。モル比１：０．８未満では、反応率が不充
分であり、モル比１：１．２を越えると副反応が起り易
くなるので好ましくない。ホルムアルデヒドのオリゴマ
ーを用いる場合は、モノマー相当量として使用する。

反応は、５０〜１５０℃の温度で行われ、好ましくは８
０〜１２０℃で行われる。５０℃未満では、反応が遅く
、１５０℃を越えると生成物の着色が著しくなるので好
ましくない。

反応時間は酸の種類、量、濃度または温度等によって異
るが、５〜３０時間、好ましくは１０〜２５時間である
。また、反応は常圧、加圧いづれでも実施出来る。反応
の進行は薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィー、その他の方法で追跡される。

本発明の方法で生成する５（４）−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール類は反応に用いた無機酸の塩として得られる
。生成物の取出しは過剰の酸を中和するか、または留去
するかして除いた後、減圧下に脱水濃縮を行い、エタノ
ール等の低級アルコールで再結晶することによって行わ
れる。この際、収率なよくするためには、極力水分を除
くことが望ましい。

フリーの状態で取り出す必要のある場合には、反応終了
後過剰の酸を残留したまま、または留去した後、生成し
たイミダゾール誘導体をフリーとするのに必要な苛性ソ
ーダ等のアルカリ水溶液を加え、減圧下に濃縮乾固する
。この残１よりアルコール類、たとえばイソプロピルア
ルコール等テ熱時抽出し、無機塩を濾過により除く。

この抽出液を冷却してフリーのイミダゾール誘導体を結
晶として得ることができる。

本発明の方法は、イミダゾールの１位または２位での置
換化合物またはイミダゾール環の−ＣＨ２−基、−ＣＨ
２−０−ＣＨ２−基を介しての高縮合生成物等を含まず
、選択的に５位へのヒドロキシメチル基の導入を可能に
した優れた方法であり、工業的にかつ極めて安価に５（
４）−ヒドロキシメチルイミダゾール塩類を製造する方
法を提供するものである。

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例−１ 攪拌装置、温度計、還流冷却器、滴下ロートおよび窒素
吹込み口を備えた２０〇−容五ツロ丸底フラスコに、３
５％−塩酸１３０　ｆ　（１，２５モル）を入れた。氷
水で冷却し、窒素雰囲気で攪拌しながら、滴下ロートか
ら４−メチルイミダゾール２０．！Ｍ（０，２５モル）
を滴下した。冷却を止め、９２％−パラ９− ホルムアルデヒド８．２１　（０，２５モル）を加工、
油浴で加温し、パラホルムアルデヒドを溶解した。更に
加温を続は窒素雰囲気下で還流下に１０時間反応を行っ
た。

減圧下に過剰の塩酸を留去した後、エタノールを用いて
再結晶し微黄色の結晶２６．１　Ｆを得た。融点は２３
５〜２３８℃であり、４−メチル−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール−塩酸塩として収率７ｏ、３％であった
。元素分析結果は次の通りであった。

理論値　Ｃ：４０．４２％、Ｈ：６．１１％、Ｎ：１８
．８５％。

Ｃ１：　２３．８６％ 実測値　Ｃ：　４　［１，３７％、Ｈ：６．３２％、Ｎ
：１Ｂ、７６％。

Ｃ４：２３．８１％ なお、再結晶母液を濃縮乾固することによって、４−メ
チルイミダゾール塩酸塩と微量の不純物を含む４−メチ
ル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール・塩酸塩１０．
Ｅｌを回収した。このものは反応原料として再使用可能
であった。

実施例２ 実施例−１と同様の装置を用い、５０％−硫酸９８１０
− ？（０，５モル）を入れた。氷水で冷却し、窒素雰囲気
下、攪拌しながら滴下ロートより４−メチルイミダゾー
ル２０．５Ｆ（０，２５モル）を加えた。冷却を止め、
４５％−ホルムアルデヒド水溶液１６．Ｂ（０，２４モ
ル）を入れ、油浴で加温し溶解した。

更に加温を続け、微量の窒素を流しながら還流下で２０
０時間反応行った。

反応後、冷却しながら過剰の硫酸を３０％−水酸化ナト
リウム水溶液で中和した。減圧下に濃縮乾固し、２−プ
ロパツールを加え加熱した後無機塩を減圧沖過して除い
た。ｐ液を冷却し、４−メチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール硫酸塩の結晶２７．１　ｆｌ　（収率６７
．２％）を得た。融点は２６０〜２３６℃（分解）であ
った。

涙液を濃縮乾固し、原料と微量の不純物を含む粗製の４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール硫酸塩１
２８１を回収した。

実施例−６ 実施例−１と同様の装置を用い、４５％−臭化水素酸１
６２Ｍ（０，９モル）を入れた。冷却し、窒素を微量流
しながら、２−フェニル−４−メチルイミダゾール４７
．５ｆ（０，！、Ｄモル）を加えた。冷却を止め、９５
％−パラホルムアルデヒド９．８９（０，３１モル）を
入れ、油浴で加温して溶解した。

更に油浴で加温を続け、１２０°Ｃで２００時間反応行
った。

反応後、減圧下に過剰の臭化水素酸を留去した後、冷却
しつ＼６０％−水酸化す）　ＩＪウム水溶液でｐｌ−Ｉ
−９にした。得られた溶液を濃縮乾固１．．２−プロパ
ツールを加え、加熱溶解した後、無機塩を炉別して除い
た。ろ液を冷却し、２−フェニル−４−メチル−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾールの白色結晶６６．６ｆ（収
率６４．８％）を得た。融点は１９７〜２０１℃（分解
）であった。

涙液を濃縮乾固して原料および少量の副生物を含有−す
る粗Ｗの２−フェニル−４−メチル−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール１８６７を回収した。

実施例−４ 実施例−１と同様の装置を用い、２５％−塩酸２６３ｆ
（１，８モル）を入れた。氷水で冷却し、窒素雰囲気下
、攪拌しなから２−エチル−４−メチルイミダゾール３
３９（０，３０モル）を加えた。トリオキザン’ｌ（０
，３モル）を入れ、油浴で加温し、９０〜１００°Ｃで
２５時間反応を行った。

反応後、減圧下に過剰の塩酸ケ除去し、濃縮乾固した後
エタノールで再結晶を行った。２−エチル−４−メチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩５Ｂ、４ｆ
（収率７２．５％）が得られた。融点は１２６５〜１２
５．０℃であった。

実施例−５ 実施例−１と同様の装置を用い５５％−塩酸９４，０ｆ
（０，９モル）を入れた。窒素雰囲気下、攪拌しながら
９５％−バラホルムアルデヒド９．５Ｆ（０，５モル）
とあらかじめ調製した２、４−ジメチルイミダゾール塩
酸塩３９．Ｅｌ（０，３モル）を加え、油浴で加温し、
還流下に１５時間反応を行った。

反応後、実施例−１と同様に後処理を行い、融点２３５
〜２６６℃の２，４−ジメチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール塩酸塩３８．１を得た。収率７８．２％で
あった。

１３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（Ｉ） ２ （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜乙のアルキル
   基、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基または
   フェニル基を示′ｆ）で素わされるイミダゾール化合物
   とホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドのオリゴマ
   ーとを無機酸水溶液中で反応させることを特徴とする一
   般式（ＩＩ）２ （式中、Ｒ１，Ｒ２は一般式（ＩＩ）の場合と同じ意味
   を示し、ＨＡは無機酸を示す）で表わされる５　（４１
   −ヒドロキシメチルイミー、ダゾール塩類の製造方法。