JPS6089470A - １−ピリジル−アルキル−４−アリ−ルピペラジン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な抗高血圧活性を４に−ｆる１−ピリジル
−アルキル−４−アリールピペラジンの製造方法、これ
らの化合物の谷元学対掌体への分割およびかくして得ら
れる立体異性体化合物に関する。

さらに特に、本発明は一般式 〔式中ビリーシン環はアルファー、ベーターまたはガン
マ−置換されてお９；ＲはＨまたは０ｎＨ１＋１〔ここ
でｎは１〜４の範囲であり〕、そしてＫはＨ１ハロｒン
、ＯＨ３またはｏｃＨ３である〕に相当する１−ピリジ
ル−アルキル−４−アリールピペラジンの２セミ体形誘
導体の基本間製造方法に関する。これらの化合物は有用
な抗高血圧活性を有し、この活性はそれらの血管拡張性
および（′ｆ、たは）アルファーアドレナリン作用性レ
セプター速断性によるものである（　Ｍ、Ｇａｎｎ１ｎ
ｉによるイタリア国特許枢１ｕｓｓｕｓｓ号；　Ｏ，Ｂ
ａｃｃｉａｒｅｌｌｉ　−４によるＥｏｌｌ、’Ｏｈｉ
ｍ、　Ｆａｒｍ、＋　１１９．６０８（１９８０年〕〕
。さらに、本発明は分割によって得られ、同様の活性を
有するこれらの化合物の立体異性体に開づ−る。さらに
特に、これらの立体異性体はその形によっておよびその
ラセミ体形化合物に対し℃格別に異なる活性を示す。

一般式（１）に相当する化合物が従来技術からすでに既
知であることは認められ、従来技術は前記で引用したイ
タリア国特許に％許請求されている方法と同一の多工程
法による製造について本化合物を示唆しており、この方
法は反応式Ａで示される次の工程よりなる： 反応式Ａ ｂ）　ＮａＢＨ。

（１） １）プロモアセチルビリジンプロムヒドレートをアリー
ルピペラジンと窒素雰囲気下にメチルアルコール中でト
リエチルアミンの存在下に反応させる； ２）工程１）で得られたケトン系化合物をＮａＢＨ４で
水性アルコール性溶液中で還元する；６）工程２）で得
られたアルコールを０ＨＯｔ３中で５ｏａｔ２により塩
素化する； ４）工程６）で得られた生成づ−るクロル誘導体をナト
リウムアルコレートのアルコール性浴液に添加し、所望
のエーテル化合物を最終的に単離する。

本発明の特別の目的は一般式 〔式中ピリジン壌はアルファー、ベーターまたはガンマ
−置侠されており；ＲはＨまたは０ｎＨｚｎ＋１（ここ
でｎは１〜４の範囲にある）でめり；そしてＫはＨ１ハ
ロケ６ン、’ＯＨ３または０ＯＨ３である〕に相当する
１−ピリジル−アル千ルー４−アリールピペラジンの製
造方法にある。この方法は反応式Ｂに従い、 ａ）ピリジンアルデヒドを（ＯＨ３）２Ｅｌ　＝　ＯＨ
２と一５°ｖ−ｏ′ｃで反応させ； ｂ）得られたオキシラン化合物をアリールピペラジンで
処理し； リ　工程ｂ）で得られたヒドロキシル誘導体を浴剤媒質
中でアルカリヒドリドまたはヒトレートで塩化した後に
、アルキル化剤で処理する；ことを特徴とする方法であ
る。

好ましくは、■程ａ）は窒素雰囲気下に、ジメチルスル
ホキシドとテトラヒドロ７シンとの混合物中で行ない、
そして反応剤はトリメチルスルホニウムクロリドおよび
ナトリウムヒドリドからその場で生成させる（　Ｅｉ、
Ｊ、　０ｏｒｅｙおよびＭ　、Ｏｈａｙｋｏｗｓｋｙに
よるＪ、Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏａ、　８７．１３５
３　（１９６５年）〕。

さらに、工程ｂ〕では、オキシシン化合物はエチルアル
コール、イソプロピルアルコール、フロビルアルコール
、エチルアルコールまたはジオキサン中で還流させると
好ましい。

工程Ｃつにおいて、塩化は既知の塩化方法により、好ま
しくはナトリウムヒドリドまたはアルカリヒトレートを
用いて行ない、次いでジアルキルスルフェートまたはア
ルキルノ１ライドにより、ジメチルスルホキシドまたは
ジメチルホルムアミドを用いて、反応を室温で進行させ
る： 反応弐Ｂ 本発明の方法により、下記の利点が得られることが証明
されている： １）ヒドロキシル誘導体の製造において反応しなかった
、高価な化合物であるアリールピペラジン化合物を容易
に回収できること；このヒドロキシル誘導体は従来技術
の方法により得られる収率と均等である５０％の収率で
得られる；２）７０％の収率で、単一工程で容易にエー
テル化できること；この収率は非常に異なる工程に加え
て、クロル誘導体化合物を経ることを包含する従来技術
の方法に従い得られる収率より！ｇ著に冒い収率である
（反応式Ａ）。

このよ５にして得られる化合物は一般式（１）で釜印を
付けた不★炭素原子を有し、これらの化付物はＲ＝ＨＯ
）場合に、ジアステレオマー形エステルの混合物を生成
する可能性を利用する方法によって、別々に得ることが
できる２種の立体異性体形で存在する。このジアステレ
オマー形エステルの混合物は次いで分離し、最終的に加
水分解できる。

非常に多くの場合に、ラセミ体形化合物の活性は１方だ
けの光学異性体に独占的にもしくは排他的に帰属するこ
とは現在、よく知られ℃おり（Ｐ、Ｎ、　Ｐａｔｉ’１
等によるＰｈａｒｍ、　Ｒｅｔｌ、　２６．５２５〜３
９２（１９７５年）〕、このような場合に、臨床的に活
性である方の１方のエナンチオマーだけを使用すること
は有用であって、節約になる。

ベンゾジオキサン化合物の１群の化合物を除いて、アル
ファ遮断活性を示す化合物は一般に立体選択性を示さな
い（Ｐ、Ｂ、Ｍ、Ｗ、Ｍ、　Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ　；
Ｔ工ＦＳ２８５（１９８３年〕〕。しかしながら本発明
によりＲ＝０２Ｈ５およびＲ１＝　ｏ　−００Ｈ３であ
る式■に相当する化合物の右旋性異性体はラセミ体形化
合物よりも高い抗高血圧活性に格別に恵まれており、他
方ラセミ体形化合物と同じ毒性を有するのに対し、左旋
性異性体はほとんど不活性であることが見い出された。

前記に従い、右旋性異性体を使用することにより、ラセ
ミ体形の場合により低い投与量で全体としてより少ない
毒性作用とともに同じ治療効果を得ることかできる。

活性剤として右旋性異性体を含有する医薬組成物を使用
することにより得られる利点をさらに明白にするために
、下記の毒性、インビトロ遮断活性およびインビボ血圧
降下活性に関するラセミ体化合物並びに右旋性異性体（
＋）および左旋性異性体（−）についてのデータを参考
にすることができる。

急性毒性 体重２０〜２５．９の雄のスライス種マウスに評ｆｌｌ
ｌ＋ｄ度の３種の化合物を腹腔同注射することにより処
置する。ＬＤ５ｏ値および相対信頼限界をウィルコクソ
７　（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　）の方法（、Ｔ、　Ｉ’ｈａ
ｒｍａｃ。

ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒ、　９６．９９　：　（１９４９年
〕」により計算する。

”５０　’　”？　／　１ｃｆｌ　（信頼限界９５％）
（ｒ）　７５　（７２〜７７） （＋）　６５　（５８〜７２） （−）６８（６４〜７２） ＬＤ５ｏ値および症候学的に有意の差異は見られなかっ
た。

インビボアルファー遮断活性 ウサギから単離し、ＦｕｒＯｈｇＯｔｔおよびＥｈａｄ
ｒａｋｏｍの方法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔ
ｈｅｒ、　１０８．１２２（１９５３年〕〕に従い調製
した大動脈を、３種の化合物の存在および非存在で得ら
れる最大応答までのノルアドレナリンの累積投与量を用
いて試験する。ｐＡ２値はＡｒ１ｅｎｓおよびＶａｎ　
Ｒｏｓｓｕｍに従い計算する（　Ａｒｃｈ、工ｎｔ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　１１　Ｄ　５２７５（１９
５７年）〕。

Ｉ）Ａ２　（Ｍ：ｌ：Ｄｓ） Ｃｒ）　８．６２±０．１１ （十）　９．０４±０．０３ （−）６．９５士肌Ｄ５ 前記表から、（＋）誘導体が（−）誘導体に比較して１
００倍の、そして（γ）化合物に比較してはは３倍のノ
ルアドレナリンに対するシナプス後部アルファーレセプ
ター応答活性を有することが判る。

インビトロ座圧降下ｆ８性 本態性高血圧症のラットを使用し、１６時間絶食させた
後に、３種の化合物を５，１ｏおよび１５ｍ９７ｋＦｌ
の投与量で経口投与する前および投与後の放血測定によ
り全身的血圧について試験する。

投与した被験化合物は全て、投与量依存性の高血圧降下
を生じた。これは進行係＆　（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｃ
Ｏθｆｆ１ｃｅｎｔｓ　）が常に有意であるためである
。得られた活性のグンフから得られたＥＤ５ｏ値をｎｒ
ｇ／ｋｇにより次表に示す。

３０分　１時間３０分 （γ）　７．８　１８．８ （十）　５．５　１０．９ （−）　（３５，９，１（７４，９） 左旋性異性体に関するデータは外債法により得たもので
あり、単に例示する意味を有する。

前記から、インビボ実験の場合にも、最も活性な形が右
旋性（十）化合物であり、他方左旋性（−）形化合物が
全（低い活性を示すことが判る。

本発ゆ」の教示に従い、武 〔式中ピリジン環はアルファー、ベーターまたはガンマ
−置換され℃おり；ＲはＨまたは０ｎＨ２ｎ＋１（ここ
でｎは１〜４の範囲にある〕であり；そしてＫばＨ１ハ
ロゲン、ＯＨ５または０ＯＨｒ５である〕の化合物の光
学対掌体の分割ン本発明の特徴である方法に従い行なう
。この方法は反応式Ｃに従い、ａ）弐（±■） のラセミ体形アルコール誘導体を光学活性アセチルマン
デル酸のクロリドと反応させ； ｂ）得られたジアステレオマー化合物ン水性アルコール
性ＫＯＨ溶液により室温で加水分解し；Ｃ）このように
して得られた光学活性アルコール誘導体を溶剤媒質中で
アルカリヒドリドまたはヒトレートにより塩化した後に
、アルキル化剤で処理する； ことを特徴とする方法である： 反応式０ 〔上記各式中にはＨ，ハｏｌ”ン、０ＯＨ５またはＯＨ
３であり；そしてＲは０ｎＨＩａｎ＋ｌ　（ここでｎは
１〜４の範囲である〕。

次側は本発明を制限することな（、さらに説明するため
のものである。

例　１ （±）１−〔２−ヒドロキシ−２−（３’−ピリジｋ）
−ｘチル〕−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン
の製造 この化合物はＲ＝ＨおよびＲ’＝　Ｏ−００Ｈ，でめる
一般式（１）に相当する。

ジメチルスルホキシド８５〃語を、予めヘキサンで洗浄
し、減圧乾燥させた油中５０％のＮａＨ９，６、！９　
（０，２モル〕に加える。この添加は攪拌しながら、窒
素雰囲気下に行なう。混合物を６５℃で１時間攪拌し、
か（して得られた浴液に無水テトラヒドロフラン８５ゴ
を室温で加える。塩および氷により一１０℃に冷却させ
た後に、ジメチルスルホキシド１４５１ｄに酵解したト
リメチルスルホニウムヨーダイト４０．７５．９　（０
，２モル）を滴下して加える。この添加期間中、温度は
０℃以下に維持する。溶液を攪拌しながら一５℃に１０
分間保持し、ジメチルスルホキシド１６１ｎｌに溶解し
たピリジン６−アルデヒド１０．７　、Ｆ　（０，１モ
ル）を約１０分間で連続的に加える。

２０分後に氷および塩浴を取除き、温度を室温まで上昇
させ、次いで溶液を１時間３０〜６５℃に加温する。室
温でさらに１時間後に、混合物を水１１で処理し、全量
６００７ｄの塩化メチレンで直ちに３回抽出する。有機
抽出液から、水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、次いで減圧下に凝縮乾燥させた後に、オキシラン化合
物をあまり濃厚ではない油状物の形で高収率（７５饅よ
り高い収率）で得る。この生成物をポジティブＮＭＲで
検査した後に、イソプロピルアルコール２００　ｒｎｌ
に溶解し、次いで０−メトキシフェニルピペラジン２３
．９　（０，１２モル〕で処理する。得られた溶液を１
５時間還流させ、次いで濃縮乾燥させ、油状残留物をｐ
Ｈ４，５〜５まで稀Ｈｏｔに溶解し、次いでエーテルで
抽出し、水性溶液を稀ＮＨ，ＯＨでｐＨ１０かくして、
所望の生成物１７１を得る。この生成物はすでに十分に
純粋である（　ＴＬＯニジリカデル；溶出液混合物＋６
／１／１の比率のシクロヘキサン、エチルアルコールお
よびトリエチルアミン）；融点ニア２〜７４°Ｇ（リグ
ロインから）；収率：５０％。

母液から、訣ＮａＯＨでアルカリ性にし、クロロホルム
テ抽出した後に、未反応０−メトキシフェニルピペラジ
ンの大部分を所望の生成物のさらに１０％とともに回収
できる。

例　２ （±）１−（２−エトキシ−２−（３’−ピリジル）ｘ
チルＪ　−４−、Ｃｏ−メトキシフェニル）ピペラジン
の製造 この化合物はＲ＝０２Ｈ，およびＲ’＝　ｏ　−００Ｈ
，である一般式（１）に相当する。

ジメチルスルホキシド９０ａを、予めヘキサンで洗浄し
、減圧で乾燥させた油中０５０％ＮａＨ５，３ｇ（０，
１１モル）に攪拌しながら加える。

１５分後に、高減圧下に乾燥させた〔±）１−（２−ヒ
ドロキシ−２−（３’−ピリジル）エチル〕−４−（ｏ
−メトキシフェニル）−ピペラジン６１．６．９　（０
，１モル）を１．５時間の間に滴下して加える。

この時間中は温度を２５〜３２℃に維持するために過度
のガス発生を回避する必要がある。

添加が完了した時点で、混合物を攪拌しながら室温に４
０分間保持し、次いで氷と水とで冷却して温度を３０℃
以下に維持しながら、ジエチルスルフニー）　１６．２
　、Ｆ　Ｃ０，１０５モル〕を注意深く力ｎえる。溶液
を一夜にわたり放置した後に、水２００　ｍｌｌ中に注
ぎ入れ、混合物を攪拌しながら１０分間保持し、次いで
エーテル５００ｍ１で３回１山出する。

エーテル抽出液を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、次いで濃縮乾燥させる。

油状残留物を高減圧下に蒸留する；沸点：１９０　”０
／　Ｄ、２　ｍｔｔｔ　Ｈｇ　；収−）ｊｋ：２５．９
ｊ９Ｃ７０％〕。

生成油状物をイソプロピルアルコールに溶解シ、アルコ
ール中に溶解した１当量の気体状ＨＯ１を加えることに
より１塩酸塩を得る。かくして、１８１℃の融点（イソ
プロピルアルコールカラ再結晶）を有する白色微結晶状
生成物が沈殿する。

例　３ （＋）　１−　（２−ヒドロキシ−２−（３’−ピリゾ
ル）−エチル）−４−（０−メトキシフェニル）ピペラ
ジンの製造 ０ＨＯｔ３１００　ｍｅに溶解したＬ（十）アセチ／ｌ
／　ｆ　７デル酸のクロリド２３．３．５Ｉ　（０，１
１モル）を、減圧下に乾燥させた後にアルコールを含ま
ない０ＨＯ１３３Ｑ　Ｑ　ｍｌに溶解シタ（±）１−（
２−ヒト。

キシ−２−（３’−ピリジル）エチル）＝４−（ｏ　。

−メトキシフェニル）ピペラジン５．１．３　ｇ（０，
１モル）に攪拌しながら滴下して加える。

急速に暗色化する溶液を室温で一夜にわたり放置し、次
いで減圧下に濃縮乾燥させる。磯厚な油状残留物はエー
テルとすりまぜることにより固化するＯ このようにして得られた固形物を聴取し、５０〜６０℃
で高減圧下に１時間乾燥させ、次いで、予め６０〜７０
℃にＢＪ熱したイソゾロビルアルコール９６０ｍ１中に
溶解する。

溶液を氷および水で冷却させ、急速に生成しはじめる結
晶沈殿物を１時間後に濾取する。融点：１９４〜１９６
℃；収量：１１ｇ（４１％）；〔α、ｌ、　＝　＋　７
２．．１°（ＭｅＯＨ中、Ｑ＝１．３９）。

Ｍθｏｎ　（１１１／３ｍｌ：）から順次再結晶させた
ジアステレオマーエステル（＋Ｌ）の−塩酸塩は次の最
終特徴を示す：融点：１９６〜１９８℃；〔α）ｄ＝＋
７６．１°（ＭｅＯＨ中、ａ＝１．６７９）：笑験式二
０２８Ｈ３□０１Ｈ３０５：分子ｔｔ：５２６．０４゜
；元素分析：（３，Ｈ，Ｎ；分析はムＭＲおよび工Ｒに
より実施。

このエステル８ｇ（１５，２ミリモル〕のＭｅＯＨ１６
Ｄ１１１１中の溶液に、Ｈ２Ｏ２２ｍｅｔｔｃＷｉ解し
たＫＯＨ１，１６ｇ（２０，７ミリモル）を加える。浴
液を一夜にわたり放置した後に、減圧下に濃縮乾燥させ
、残留物ビ稀塩酸に溶解し、次いでエーテルで数回抽出
する。水性溶液から’４　ＮＨ４ＯＨでアルカリ性にし
た後に、（＋）エナンチオマー６．９９（７８％）を沈
殿させる。〔α）、　＝＋４２．５゜（Ｉ　ＢＪ　Ｈａ
ｔ中、Ｏ＝１．５３）。

例　４ （−）１−１１：２−ヒドロキシ−２−（３’−ピリジ
ル）ｘチル”Ｊ−４−（ｏ　））キシフェニル）ピペラ
ジンの製造 この製造は例２に記載の結晶化のイソプロパノール母液
から回収されたエステルのケン化により得られるものの
ような左旋性体に富ＴＪ（±）１−〔２−ヒドロキシ−
２−（３’−ビリゾル）エチル〕−４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ビベラゾｙ　ｙ　Ｄ（−）アセチルマンガル
酸のクロリドと反応させることにより実ｊＡＭする。

反応条件は前記例に示した条件と同一にする。

ジアステレオマーエステル（−１Ｄ）は次の特徴を示す
；融点：１９１〜１９４°ｃ；〔α」。＝−７１，７°
（ＭｅＯＨ中、Ｑ＝１．３９４）。

エナンチオマー（−）化合物は〔αＪ、＝−４４．８゜
ＣＩ　Ｎ　ＨＣｌ中、ｃ−１，４５）を示す。

例　５ （＋）　１−　（２−エトキシ−２−（５’−ビリゾル
）エチル〕−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン
の製造 この製造はエナンチオマーヒドロキシ誘４体（＋）■か
ら出発して、例２に記載の方法に従って行なう。

このようにして得られた油状生成物は〔α）ｄ＝＋７０
．１°（ｌ　Ｎ　ＨＣｌ中、ｃ＝１．５６８）を示す。

例　６ （−）１−（２−二トキシ−２−（３’−ビリゾル）エ
チル、ｌ−４−（０−メトキシフェニル）ピペラジンの
製造 この製造はエナンチオマーヒドロキシ誘導体（＝）から
出発して、例２に記載の方法に従い行なう。

このようにして得られた油状生成物は〔α〕ｃｔ、　＝
−７１，９°（ｉ　Ｎ　ＨＣｌ中、ｃ＝１．５３）を示
す。

本発明をその特定の態様のい（つかについて記載したが
、特許請求の範囲に記載されている本発明の精神および
範囲から逸ａ′１″ることなく、修正および変更を導入
できるものと理解されるべきである。

代理人浅村　皓 手続補正書輸発） 昭和５９年７０月Ｓ日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１４４０９８　号 ピペラゾン化合物の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　特ｒ「出願人 住　所 ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和　年　月　口 明細書の＃香　（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　一般式 （１） 〔式中ピリジン環はアルファー、ベーターまたはガンマ
   −置換されており；ＲはＨまたは０ｎＨ２ｎ＋、（ここ
   でｎは１〜４の範囲である）であり；にはＨ，ハロゲノ
   、ＣＨ３または０ＯＨｒ５である〕で示される化合物の
   製造方法であって、下記の反応酸Ｂに従い、 ａ）ビリシンアルデヒドを（ＯＨ３）２ｓ　＝　ＯＨ２
   ト−５〜υ゛Ｃの温度で反応させ） ｂ）　得られたオキシランをアリ−ルビペラシンで処理
   し、 Ｃ）　工ａｂ）で得られたヒドロキシル誘導体を溶剤媒
   質中でアルカリヒドリドまたはヒトレードにより塩化し
   た後に、アルキル化剤で処理することを特徴とする方法
   。 反応酸Ｂ （２）工程ａ）を窒素雰囲気下に、ジメチルスルホキシ
   ドとテトラヒドロ７５ンとの混合物中で行なう特許請求
   の範囲第１項の方法。 （３）　工程ｂ）をイソゾ四ビルアルコール中で長時間
   沸と５処理により行な５特許請求の範囲第１項の方法。 （４）　工程ｂ）ヲエチルアルコール、フロビルアルコ
   ール、ブチルアルコールまたはジオキサン中で長時間沸
   とう処理により行なう特許請求の範囲第１項の方法。 （５）工程Ｃ）において、塩化をジメチルスルホキシド
   またはジメチルホルムアミド中で、ナトリウムヒドリド
   を用いて行なう特許請求の範囲第１項の方法。 （６）　工８０）において、塩化をジメチルスルホキシ
   ド中でカリウムヒトレートを用いて′行なう％許請求の
   範囲第１項の方法。２ （刀　工程りにおけるアルキル化剤がフルキルスルフェ
   ートである特許請求の範囲第１項の方法。 （８）工程Ｃ）におけるアルキル化剤がアルキルハ、ラ
   イドである特許請求の範囲第１項の方法。 （９）式 〔式中ピリジン環はアルファー、ベーターまたはガンマ
   −置換されており；ＲはＨまたは０ｎＨ２ｎ＋１（ここ
   でｎは１〜４の整数である）であり；ｙはＨ，ハ０グン
   、ｃＨ８まタハ０ＯＨ３テロ　ル）で示される化合物の
   光学対掌体の分離方法であって、、下記の反応式Ｃに従
   い、 ａ）式 に相当するラセミ体形アルコール誘導体を光学活性アセ
   チルマンデル酸のクロリドと反応させ、ｂ）得られたジ
   アステレオマー形化合物を室温で水性アルコール性ＫＯ
   Ｈ，により加水分解し、Ｃ）得られた光学活性アルコー
   ル誘導体を溶剤媒質中でアルカリヒドリドまたはヒトレ
   ートにより塩化した後、アルキル化剤で処理することを
   特徴とする方法。 反応式Ｃ °゛Ｘ：謬−°°°“°　占。。６ ＱＯ）　Ｌ　＜＋＞アセチルマンデル酸クロリドを使用
   して、式（■）の化合物のエナンチオマー（＋）形体を
   得る特許請求の範囲第２項の方法。 （ＩＩＩＤ（−）アセチルマンデル酸クロリドを使用し
   ℃、式（１）の化合物のエナンチオマー（−）形体を得
   る特許請求の範囲第９項の方法。 ａ■　特許請求の範囲Ｍ９項および第１０項の方法で得
   られる、Ｒ＝　０２Ｈ５およびＲ””　Ｏ０ＯＨ３であ
   って右旋性ベーター置換ピリジンを有する前記式％式％ 峙　特許請求の範囲第９項および第１１項の方法で得ら
   れる、Ｒ＝Ｃ！、Ｈ，およびＲ’＝　Ｏ−ｏｃＨ５であ
   って、左旋性ベーター置換ビリシンを有する前記式（１
   ）の化合物。 圓　特許請求の範囲第９項および第１０項の方法で得ら
   れる、Ｒ＝ＨおよびＲ’　＝　ｏ　−００Ｈ３であって
   、右旋性ベーター置換ピリジンを有する前記式（１）ｕ
   ５１　特許請求の範囲第９項および第１１項の方法で得
   られる、１（＝ＨおよびＲ’　”＝　０−００Ｈ３であ
   って、左旋性ベーター置換ピリジンを有する前記式（１
   ）（ｔ６）　本明ａ書に実質的に記載されており、特許
   請求の範囲第１項〜第１５項に従う１−ピリジル−フル
   キル−４−アリール−ピペラジン化合物の製造方法、そ
   れらの各光学対掌体への分離およびこりよ５にして得ら
   れる立体異性化合物。