JPS6097052A - シアノヒドリン化触媒 - Google Patents
シアノヒドリン化触媒Info
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- JPS6097052A JPS6097052A JP59201406A JP20140684A JPS6097052A JP S6097052 A JPS6097052 A JP S6097052A JP 59201406 A JP59201406 A JP 59201406A JP 20140684 A JP20140684 A JP 20140684A JP S6097052 A JPS6097052 A JP S6097052A
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- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
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- B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
- B01J2231/341—1,2-additions, e.g. aldol or Knoevenagel condensations
- B01J2231/342—Aldol type reactions, i.e. nucleophilic addition of C-H acidic compounds, their R3Si- or metal complex analogues, to aldehydes or ketones
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、シアノヒドリン化用環状ジペプチド触媒、
および触媒を直接製造または活性化する方法に関するも
のである。
および触媒を直接製造または活性化する方法に関するも
のである。
合成ジペプチド触媒の存在下にベンズアルデヒドにシア
ン化水素を付加させることによるに一マンゾロニトリル
の不斉合成は、奥ぢよび弁上、Ｊ。
ン化水素を付加させることによるに一マンゾロニトリル
の不斉合成は、奥ぢよび弁上、Ｊ。
Ｃ０Ｓ、Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍ、 ２２９−２３０頁（
１９８１年）並びに他の奥の論文により公知であり、そ
こでは２分の１モルの結晶水を含むシクロ（Ｌ−フェニ
ルアラニル−し−ヒスチジン）が用いられている。しか
し、シクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）
およびシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン
）は、ある種の大きな化学構造を有するＳ−α−シアノ
アルコール類特に（Ｓ）または（Ｒ）−α−シアノ−３
−フエノキシベンジルアルコールおよびその環置換誘導
体の製造においては必らずしも満足すべき触媒ではない
ことが判明した。高エナンシオマーを達成するために種
々の困難に遭遇した後、（Ｓ）または（Ｒ）−αシアノ
−３−フェノキシベンジルアルコール類ヲ製造する反応
における高エナンシオマー過剰の達成は、シクロ（Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）およびシクロ（Ｄ
−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）の特定の物理形
態に依存することが判明した。
１９８１年）並びに他の奥の論文により公知であり、そ
こでは２分の１モルの結晶水を含むシクロ（Ｌ−フェニ
ルアラニル−し−ヒスチジン）が用いられている。しか
し、シクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）
およびシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン
）は、ある種の大きな化学構造を有するＳ−α−シアノ
アルコール類特に（Ｓ）または（Ｒ）−α−シアノ−３
−フエノキシベンジルアルコールおよびその環置換誘導
体の製造においては必らずしも満足すべき触媒ではない
ことが判明した。高エナンシオマーを達成するために種
々の困難に遭遇した後、（Ｓ）または（Ｒ）−αシアノ
−３−フェノキシベンジルアルコール類ヲ製造する反応
における高エナンシオマー過剰の達成は、シクロ（Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）およびシクロ（Ｄ
−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）の特定の物理形
態に依存することが判明した。
この発明は、実質的に非結晶または無定形成分を有する
固体のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン
）マたはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ン）からなる、アルデヒドまたはケトンのシアノヒドリ
ン化用触媒を提供するものである。換言すると、上記触
媒は実質的に無定形または非結晶性構造を有する。
固体のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン
）マたはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ン）からなる、アルデヒドまたはケトンのシアノヒドリ
ン化用触媒を提供するものである。換言すると、上記触
媒は実質的に無定形または非結晶性構造を有する。
このシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）
またはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−ヒスチジン）の
詳細な形態は未知であるが、活性化された（無定形また
は非結晶性）形態では、低活性（結晶性）形態に比較し
て、ジペプチド中の利用可能な−ＮＨ基の相当数がジペ
プチド結晶格子の利用可能な−Ｃ−０基に対する分子間
水素結合をしていないと思われる。これは、ジペプチド
格子中の利用可能な一〇−０基に対して分子間水素結合
をしていない−Ｎ）１基の数が増すため、ペプチド構造
の高結合リボン（または鎖）形と反対のペプチド構造の
低結合直線または平面（またはシート）形の生成が関係
していると考えられる。
またはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−ヒスチジン）の
詳細な形態は未知であるが、活性化された（無定形また
は非結晶性）形態では、低活性（結晶性）形態に比較し
て、ジペプチド中の利用可能な−ＮＨ基の相当数がジペ
プチド結晶格子の利用可能な−Ｃ−０基に対する分子間
水素結合をしていないと思われる。これは、ジペプチド
格子中の利用可能な一〇−０基に対して分子間水素結合
をしていない−Ｎ）１基の数が増すため、ペプチド構造
の高結合リボン（または鎖）形と反対のペプチド構造の
低結合直線または平面（またはシート）形の生成が関係
していると考えられる。
この場合、無定彩度または非結晶性度は、Ｘ線回折によ
り最も容易に測定できる。
り最も容易に測定できる。
広角Ｘ線散乱（ＷＡ Ｘ Ｓ ： ｗｉｄｅ−ａｎｇｌ
ｅ Ｘ −ｒａｙｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ） 測定は、
フィリップスＡＰＤ３６００１０２自動化Ｘ線回折酎を
用いた反射により実施した。試料、は、空気中２０℃に
おいて、０．０２度増加幅で５．０ から６０，０２θ
まで、および０．６秒時間増加幅で、ＣｕＫａ放射（４
０ＫＶ、３５ ｍａ ）を用いて走査した。
ｅ Ｘ −ｒａｙｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ） 測定は、
フィリップスＡＰＤ３６００１０２自動化Ｘ線回折酎を
用いた反射により実施した。試料、は、空気中２０℃に
おいて、０．０２度増加幅で５．０ から６０，０２θ
まで、および０．６秒時間増加幅で、ＣｕＫａ放射（４
０ＫＶ、３５ ｍａ ）を用いて走査した。
結晶化度％は、修正へルマンスおよびワイディンガー法
（ヘルマンスおよびワイディンガー、Ｍａｋｒｏｍｏｌ
、 Ｃｈｅｍ、 ５ Ｑ巻９８頁、１９６１年）により
測定した。主ピーク下に散乱するディフユーズ・バック
グラウンドは、５〈２θ＜６０ 間に直線状ベースライ
ンを仮定し、無定形散乱をなめらかな曲線で近似して構
成した。Ｘ線結晶性Ｗｃは、式Ｗｃ＝Ｆｃ／（Ｆｃ十Ｆ
ａ）により結晶および無定形強度ＦｃおよびＦａの総和
から耐算した。
（ヘルマンスおよびワイディンガー、Ｍａｋｒｏｍｏｌ
、 Ｃｈｅｍ、 ５ Ｑ巻９８頁、１９６１年）により
測定した。主ピーク下に散乱するディフユーズ・バック
グラウンドは、５〈２θ＜６０ 間に直線状ベースライ
ンを仮定し、無定形散乱をなめらかな曲線で近似して構
成した。Ｘ線結晶性Ｗｃは、式Ｗｃ＝Ｆｃ／（Ｆｃ十Ｆ
ａ）により結晶および無定形強度ＦｃおよびＦａの総和
から耐算した。
種々の定義は、フラッグおよびアレキサンダーのテキス
ト、「Ｘ−レイ・ディフラクション・プロセデュアス・
フォー−ポリクリスタリン・アンド・アモルファス・マ
テリアルス」（ウィリー・インターサイエンス、ニュー
ヨーク、１９７４年）に記載されている。
ト、「Ｘ−レイ・ディフラクション・プロセデュアス・
フォー−ポリクリスタリン・アンド・アモルファス・マ
テリアルス」（ウィリー・インターサイエンス、ニュー
ヨーク、１９７４年）に記載されている。
ここで用いる「無定形」または「非結晶性」の語は、上
記方法で得られたＸ線回折スペクトルの領域で測定した
無定形または非結晶性成分を２０％またはそれ以上有す
る活性触媒材料を意味する。
記方法で得られたＸ線回折スペクトルの領域で測定した
無定形または非結晶性成分を２０％またはそれ以上有す
る活性触媒材料を意味する。
Ｘ線回折スペクトルで測定した材料の「無定形」または
「非結晶性」成分が約４５％ないし約６５％またはそれ
以上であるのが好ましい。「無定形」または「非結晶性
」成分は、６５％またはそれ以上であるのがさらに好ま
しい。
「非結晶性」成分が約４５％ないし約６５％またはそれ
以上であるのが好ましい。「無定形」または「非結晶性
」成分は、６５％またはそれ以上であるのがさらに好ま
しい。
触媒はまた、顕微鏡写真で分析することができ、その場
合無効触媒は微細結晶の塊で構成されている。活性触媒
の顕微鏡写真では結晶性は認められず、噴霧乾燥の場合
は中空の球状形態をとる。
合無効触媒は微細結晶の塊で構成されている。活性触媒
の顕微鏡写真では結晶性は認められず、噴霧乾燥の場合
は中空の球状形態をとる。
無定形または非結晶性の語の別の定義方法は、赤外もし
くは核磁気共鳴吸収スペクトルの研究、または例えばシ
アノヒドリン化方法における反応剤との接触による材料
の膨潤によっても得られる。
くは核磁気共鳴吸収スペクトルの研究、または例えばシ
アノヒドリン化方法における反応剤との接触による材料
の膨潤によっても得られる。
好適な方法において、ジペプチドは下記径路で製造され
る。式中、ＨＩＳはヒスチジンを意味し、ＰＲＥはフェ
ニルアラニンを意味する。
る。式中、ＨＩＳはヒスチジンを意味し、ＰＲＥはフェ
ニルアラニンを意味する。
（ヒスチジンの０−メチル化）
（ＨＩＳ４江・沙Ｃす
（ロイヒ無水物生成）
１１
（ＰＨＥ−ＮＣＡ）
（１−１０２ＣニーＰＨＥ−ＨＩ ５−ＯＣＨ３）（カ
ルバミン酸分解） △ （１１） （閉環） １ （ＰＨＥ−Ｔ（ＩＳ−ＯＣＴ（３） １ シクロ（ＰＨＥ−ＨＩ Ｓ ） また、シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン
）およびシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ン）は、他の慣用ペプチド合成法、例えばグリーンスタ
インおよびウイニツツ、「ケミストリー・オブ・ジ・ア
ミノ・アシツズ」（ジョン・ウィリー・アンド・ソング
・インコーホレイテッド、ニューヨーク、１９６１年）
の方法に（１２） よっても製造することができる。
ルバミン酸分解） △ （１１） （閉環） １ （ＰＨＥ−Ｔ（ＩＳ−ＯＣＴ（３） １ シクロ（ＰＨＥ−ＨＩ Ｓ ） また、シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン
）およびシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ン）は、他の慣用ペプチド合成法、例えばグリーンスタ
インおよびウイニツツ、「ケミストリー・オブ・ジ・ア
ミノ・アシツズ」（ジョン・ウィリー・アンド・ソング
・インコーホレイテッド、ニューヨーク、１９６１年）
の方法に（１２） よっても製造することができる。
触媒を常法により水の存在下に固体として製造する場合
、結晶溶媒（例えば水）を含むことができる。したがつ
ｔ、この発明の光学活性なシクロ（ｔ：Ｄフェニルアラ
ニル−Ｄ−ヒスチジン）マたはシクロ（Ｔ＝−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジン）触媒は、結晶溶媒（例えば
水）の存在するものも存在しないものも包含する。
、結晶溶媒（例えば水）を含むことができる。したがつ
ｔ、この発明の光学活性なシクロ（ｔ：Ｄフェニルアラ
ニル−Ｄ−ヒスチジン）マたはシクロ（Ｔ＝−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジン）触媒は、結晶溶媒（例えば
水）の存在するものも存在しないものも包含する。
固体触媒は、酸で抽出し、次いで塩基で中和するか、ま
たは好ましくは例えば、インプロパツールまたは好適に
はメタノールのような炭素原子数１ないし１０の低級ア
ルカノールを含むヒドロキシ溶媒のような溶媒で（例え
ば還流または迅速蒸発温度まで加熱して）処理（または
溶解）シ（好ましくは室温以下で）再沈殿して回収する
ことができ、これにより低結晶性（または高無定形）触
媒構造がもたらされる。
たは好ましくは例えば、インプロパツールまたは好適に
はメタノールのような炭素原子数１ないし１０の低級ア
ルカノールを含むヒドロキシ溶媒のような溶媒で（例え
ば還流または迅速蒸発温度まで加熱して）処理（または
溶解）シ（好ましくは室温以下で）再沈殿して回収する
ことができ、これにより低結晶性（または高無定形）触
媒構造がもたらされる。
非結晶性成分を有するこの発明の触媒は直接製造するの
が好ましいが、実質的に結晶性の触媒を製造し次いで結
晶性材料の最小部分を無定形に変換することにより活性
化する方法もこの発明の範囲内に含まれる。すなわち、
この発明は、活性なシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ
−ヒスチジン）マたはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−
■、−ヒスチジン）ジペプチド触媒を直接製造する方法
も、上記型の結晶性触媒を活性化する方法も含み、その
実質的に結晶性の形態の生成を減少または明害する方法
の両者を含む。結晶性触媒の活性化の場合、まず結晶性
形態を破壊し、次いでその再形成を少なくとも一部阻害
する。
が好ましいが、実質的に結晶性の触媒を製造し次いで結
晶性材料の最小部分を無定形に変換することにより活性
化する方法もこの発明の範囲内に含まれる。すなわち、
この発明は、活性なシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ
−ヒスチジン）マたはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−
■、−ヒスチジン）ジペプチド触媒を直接製造する方法
も、上記型の結晶性触媒を活性化する方法も含み、その
実質的に結晶性の形態の生成を減少または明害する方法
の両者を含む。結晶性触媒の活性化の場合、まず結晶性
形態を破壊し、次いでその再形成を少なくとも一部阻害
する。
結晶格子中のカルボキシＣ＝０とアミノＮ８間の分子間
結合の相当数を破壊することまたは生成を阻害すること
により、触媒が無定形形態または非結晶性形態になると
考えられる。何れにせよ、触媒結晶の整然とした配置は
失なわれるかまたは減少する。
結合の相当数を破壊することまたは生成を阻害すること
により、触媒が無定形形態または非結晶性形態になると
考えられる。何れにせよ、触媒結晶の整然とした配置は
失なわれるかまたは減少する。
触媒の製造中または処理後において上記減少または阻害
を達成する方法は何れもこの発明に含まれる。高結晶性
形態または高度に整然とした配置の生成を減少または阻
１阻する方法の例としては、（ａ）不純物または結晶性
阻害剤の存在または不存在下に触媒溶液を極急速蒸発さ
せること、（ｂ）不充分な溶媒中で希釈することにより
溶液から触媒を急速沈殿させること、（Ｃ）触媒溶液を
凍結乾燥すること、（ｄ）不純物または結晶性阻害剤の
存在Ｆまたは不存在下に溶融触媒を急速冷却すること、
および（ｅ）固体化中に結晶性阻害剤を使用すること、
等が“含まれる。
を達成する方法は何れもこの発明に含まれる。高結晶性
形態または高度に整然とした配置の生成を減少または阻
１阻する方法の例としては、（ａ）不純物または結晶性
阻害剤の存在または不存在下に触媒溶液を極急速蒸発さ
せること、（ｂ）不充分な溶媒中で希釈することにより
溶液から触媒を急速沈殿させること、（Ｃ）触媒溶液を
凍結乾燥すること、（ｄ）不純物または結晶性阻害剤の
存在Ｆまたは不存在下に溶融触媒を急速冷却すること、
および（ｅ）固体化中に結晶性阻害剤を使用すること、
等が“含まれる。
慣用合成法で得られた未活性化ジペプチド触媒は、シア
ノヒドリン化反応でしばしばはｙ完全に不活性であるが
、これは明らかにＸ線回折での測定によると高度に結晶
性になっているためである。
ノヒドリン化反応でしばしばはｙ完全に不活性であるが
、これは明らかにＸ線回折での測定によると高度に結晶
性になっているためである。
ここにいう活性化は、普通結晶性の材料の最低量を無定
形形態に変換して、ジペプチドが反応混合物により膨潤
し触媒のキラルな塩基官能が反応剤に接近できるように
することを含むと思われる。
形形態に変換して、ジペプチドが反応混合物により膨潤
し触媒のキラルな塩基官能が反応剤に接近できるように
することを含むと思われる。
シアノヒドリン生成物に高いキラル性をもたらすために
は、触媒がシアノヒドリン化溶媒に基本的に不溶である
ことを好適とするように見える。
は、触媒がシアノヒドリン化溶媒に基本的に不溶である
ことを好適とするように見える。
結晶性材料または通常結晶性になる材料を無定（１５）
形に変換するための第１段階は、結晶格子中の分子間結
合の生成破壊（または阻害）である。破壊は、材ｆ４を
溶融するかまたは溶媒に溶かすと容易に起る。一度これ
が達成されると、正常な結晶化が起り得ない速度で溶媒
から溶解材料を分離させる手段が用いられる。これを実
施するには幾つかの方法がある。すなわち、（ａ）例え
ばスプレィドライヤー中で起るような溶媒の急速蒸発、
（ｂ）有機溶媒と混合できるが沈殿すべき材料を著しく
は溶解しない大量の別溶媒中へその溶液を注入すること
による材料の急速沈殿、（Ｃ）溶液の急速凍結とそれに
続く溶媒蒸発（凍結乾燥）、（ｄ）溶融した触媒の急速
冷却、および（ｅ）阻害剤の単独使用または上記（ａ）
−（ｄ）法との同時使用等である。
合の生成破壊（または阻害）である。破壊は、材ｆ４を
溶融するかまたは溶媒に溶かすと容易に起る。一度これ
が達成されると、正常な結晶化が起り得ない速度で溶媒
から溶解材料を分離させる手段が用いられる。これを実
施するには幾つかの方法がある。すなわち、（ａ）例え
ばスプレィドライヤー中で起るような溶媒の急速蒸発、
（ｂ）有機溶媒と混合できるが沈殿すべき材料を著しく
は溶解しない大量の別溶媒中へその溶液を注入すること
による材料の急速沈殿、（Ｃ）溶液の急速凍結とそれに
続く溶媒蒸発（凍結乾燥）、（ｄ）溶融した触媒の急速
冷却、および（ｅ）阻害剤の単独使用または上記（ａ）
−（ｄ）法との同時使用等である。
（ａ）の溶媒の急速蒸発法を用いるのが好ましく、特に
噴霧乾燥による方法を用いるのが好ましい。
噴霧乾燥による方法を用いるのが好ましい。
シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）マた
はシクロ（Ｔ、−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）
は極性で高融点（〜２５０°Ｃ）であるため、適当な程
度にこれを溶かす溶媒の選択範（１６） 囲は限られている。試験した適当または不適当な溶媒を
第１表に有効性の減少する順に列挙し、その使用を回収
技術を経た触媒活性化法または特定の後続活性化処理と
関係させて論する。
はシクロ（Ｔ、−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）
は極性で高融点（〜２５０°Ｃ）であるため、適当な程
度にこれを溶かす溶媒の選択範（１６） 囲は限られている。試験した適当または不適当な溶媒を
第１表に有効性の減少する順に列挙し、その使用を回収
技術を経た触媒活性化法または特定の後続活性化処理と
関係させて論する。
第１表
シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）の溶
解性を試験した溶媒 ジメチルスルホキシド １８９ 良（５−１０ｆｆｉ！
％）酢酸 １１８ 良 ホルムアミド ２１０ ＞２．３％（２りＣ）１−メチ
ル−２−ピロ リジノン ２０２＞２．２％（２５°Ｃ）ジメチルホル
ムアミド １５３ 並ないし良く５％（９０°Ｃ） 液体アンモニア −３３〜２％（−４０″Ｃ）Ｎ−メｆ
−ル；ｆ、ルム７ミ）’ １８５ ＞２．４％（２５°
Ｃ）アセトニトリル ８ｏ 並ないし劣 （５％（７０°Ｃ） メタノール ６４１重量％（熱時） ０．３重量％（２５°Ｃ） 水 １００ 並ないし劣 ０．１％（２５℃） アセトン ５５ 並ないし劣 （１％（２５°Ｃ） 液体２酸化炭素 ７８ 劣 ＜０，２％（２５°Ｃ） ２硫化伏素 ４５ 極めて劣 ジエチルエーテル ３５ 極めて劣 度化水素類 種々 極めて劣 ジペプチドの結晶性形態の減少または阻害を行なう別の
方法は、結晶化阻害剤の使用である。多数の化学品を使
用できる。結晶性阻害剤がジペプチドに見られるのと同
種の置換基を１個またはそれ以上有するかまたは同種の
構造をもつが、阻害剤がジペプチドの単位と同一でない
場合が有用である。このジペプチドの場合、有用な結晶
化阻害剤には、尿素類、アルデヒド類およびアミン類を
含めた。−、Ｎ）ｌおよび／または−Ｃ＝＝０含有材料
が含まれる。ジペプチドの製造の際の上記置換基を含む
不純物も、例えば不純生成物を活性の大きな触媒にする
ために有用な結晶化阻害剤である。
解性を試験した溶媒 ジメチルスルホキシド １８９ 良（５−１０ｆｆｉ！
％）酢酸 １１８ 良 ホルムアミド ２１０ ＞２．３％（２りＣ）１−メチ
ル−２−ピロ リジノン ２０２＞２．２％（２５°Ｃ）ジメチルホル
ムアミド １５３ 並ないし良く５％（９０°Ｃ） 液体アンモニア −３３〜２％（−４０″Ｃ）Ｎ−メｆ
−ル；ｆ、ルム７ミ）’ １８５ ＞２．４％（２５°
Ｃ）アセトニトリル ８ｏ 並ないし劣 （５％（７０°Ｃ） メタノール ６４１重量％（熱時） ０．３重量％（２５°Ｃ） 水 １００ 並ないし劣 ０．１％（２５℃） アセトン ５５ 並ないし劣 （１％（２５°Ｃ） 液体２酸化炭素 ７８ 劣 ＜０，２％（２５°Ｃ） ２硫化伏素 ４５ 極めて劣 ジエチルエーテル ３５ 極めて劣 度化水素類 種々 極めて劣 ジペプチドの結晶性形態の減少または阻害を行なう別の
方法は、結晶化阻害剤の使用である。多数の化学品を使
用できる。結晶性阻害剤がジペプチドに見られるのと同
種の置換基を１個またはそれ以上有するかまたは同種の
構造をもつが、阻害剤がジペプチドの単位と同一でない
場合が有用である。このジペプチドの場合、有用な結晶
化阻害剤には、尿素類、アルデヒド類およびアミン類を
含めた。−、Ｎ）ｌおよび／または−Ｃ＝＝０含有材料
が含まれる。ジペプチドの製造の際の上記置換基を含む
不純物も、例えば不純生成物を活性の大きな触媒にする
ために有用な結晶化阻害剤である。
この発明は、高エナンシオマー選択性を得るためのシア
ノヒドリン化法の改良、すなわち、触媒として実質的に
無定形または非結晶性形態を有する固体のシクロ（Ｄ−
フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）またはシクロ（Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）ジペプチドの存
在下に、実質的に水不混和性の非プロトン溶媒中で対応
するアルデヒドまたはケトンとシアン化水素源を処理す
ることからなる、光学活性アルファーヒドロキシニトリ
ル類またはその濃度が高い混合物の製造法に、適用する
のに有用である。シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−
ヒスチジン）ジペプチド触媒の使用は、１９８２年１１
月２２日出願の米国出願第４４３７６３号に記載されて
いるので、ここニ引用する。シクロ（Ｌ−フェニルアラ
ニル−し−ヒスチジン）ジペプチドの使用例は、奥等、
Ｊ、’Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、２２９ ２３０頁
（１９８１（１９） 年）に記載されている。
ノヒドリン化法の改良、すなわち、触媒として実質的に
無定形または非結晶性形態を有する固体のシクロ（Ｄ−
フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）またはシクロ（Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）ジペプチドの存
在下に、実質的に水不混和性の非プロトン溶媒中で対応
するアルデヒドまたはケトンとシアン化水素源を処理す
ることからなる、光学活性アルファーヒドロキシニトリ
ル類またはその濃度が高い混合物の製造法に、適用する
のに有用である。シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−
ヒスチジン）ジペプチド触媒の使用は、１９８２年１１
月２２日出願の米国出願第４４３７６３号に記載されて
いるので、ここニ引用する。シクロ（Ｌ−フェニルアラ
ニル−し−ヒスチジン）ジペプチドの使用例は、奥等、
Ｊ、’Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、２２９ ２３０頁
（１９８１（１９） 年）に記載されている。
この発明のシアノヒドリン化改良法に用いる実質的に水
不混和性の非プロトン溶媒とは、水に対する溶解度が反
応温度において５容量％以下であり（反応を妨害しない
）非プロトン溶媒を意味する。例えば、溶媒は、上記定
義の範囲内に含まれる、非環性、脂環性または芳香族材
料を含む炭化水素またはエーテル系溶媒である。適当な
溶媒は、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブ
タン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカンおよびそ
の異性体のような炭素原子数５ないし１０のアルカンで
ある。アルカンの含険が高い石油フラクション、例えば
常圧沸点が４０°Ｃないし６５°Ｃ１６０°Ｃないし８
０°Ｃ１または８０°Ｃないし１１０°Ｃのガソリンも
適当である。石油エーテルも適当である。シクロヘキサ
ンとメチルシクロヘキサン類は、炭素原子数６ないし８
の有用なアルカン類の例である。芳香族炭化水素溶媒は
、炭素原子６ないし１０個を含むことができ、例えばベ
ンゼン、トルエン、０、ｍ′ｊ６よびＰ−キシレン、ト
リメチ（２０） ルベンゼン類、Ｐ−エチルトルエン等を含ム。有用なエ
ーテルは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、メチル第３級ブチルエーテル等を含む。溶媒は、沸点
が約１５０°Ｃ以下のものが好ましい。好ましい溶媒は
、トルエン、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエ
ーテル、またはトルエンとエーテル１種との混合物、例
えばジエチルエーテル／トルエンの２５７７５％混合物
である。トルエンは、基質が３−フェノキシベンズアル
デヒドの場合に特に高いエナンシオマー過剰をもたらす
。
不混和性の非プロトン溶媒とは、水に対する溶解度が反
応温度において５容量％以下であり（反応を妨害しない
）非プロトン溶媒を意味する。例えば、溶媒は、上記定
義の範囲内に含まれる、非環性、脂環性または芳香族材
料を含む炭化水素またはエーテル系溶媒である。適当な
溶媒は、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブ
タン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカンおよびそ
の異性体のような炭素原子数５ないし１０のアルカンで
ある。アルカンの含険が高い石油フラクション、例えば
常圧沸点が４０°Ｃないし６５°Ｃ１６０°Ｃないし８
０°Ｃ１または８０°Ｃないし１１０°Ｃのガソリンも
適当である。石油エーテルも適当である。シクロヘキサ
ンとメチルシクロヘキサン類は、炭素原子数６ないし８
の有用なアルカン類の例である。芳香族炭化水素溶媒は
、炭素原子６ないし１０個を含むことができ、例えばベ
ンゼン、トルエン、０、ｍ′ｊ６よびＰ−キシレン、ト
リメチ（２０） ルベンゼン類、Ｐ−エチルトルエン等を含ム。有用なエ
ーテルは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、メチル第３級ブチルエーテル等を含む。溶媒は、沸点
が約１５０°Ｃ以下のものが好ましい。好ましい溶媒は
、トルエン、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエ
ーテル、またはトルエンとエーテル１種との混合物、例
えばジエチルエーテル／トルエンの２５７７５％混合物
である。トルエンは、基質が３−フェノキシベンズアル
デヒドの場合に特に高いエナンシオマー過剰をもたらす
。
アルファーヒドロキシニトリル生産物は、式（Ｉｌ（式
中、Ｒ３は所望により置換された灰化水素基または複素
環式基、Ｒ４は所望により置換された炭化水素基または
水素原子を意味するか、またはＲ３とＲ４はそれらが結
合する炭素原子と共に点線で示すように伏累環を形成す
る） で示される光学活性なアルファーヒドロキュトリル類を
包含する。
中、Ｒ３は所望により置換された灰化水素基または複素
環式基、Ｒ４は所望により置換された炭化水素基または
水素原子を意味するか、またはＲ３とＲ４はそれらが結
合する炭素原子と共に点線で示すように伏累環を形成す
る） で示される光学活性なアルファーヒドロキュトリル類を
包含する。
光学活性なアルファーヒドロキシニトリル類は、アルデ
ヒドに由来する場合、絶対または相対（Ｓ）−配置をも
つのが好ましく、シたがって、式（ＩＩ）（式中、ｍは
Ｏまたは１、ＹはＯ，ＣＨ２，Ｃ（０）、Ａ、Ｄおよび
Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、原子番号９ないし
３５（両端数を含む）の／Ｘロゲン原子、またはそれぞ
れ所望により原子番号９ないし３５（両端数を含む）の
ハロゲン原子１個またはそれ以上で置換された炭素原子
数１ないし６のアルキルもしくはアルコキシ基を意味す
る）で示される（Ｓ）−ナルファーヒドロキシニトリル
類を包含する。■は０でありｍは１であるのが好ましい
。Ａ、ＤまたはＥはそれぞれ独立して水素原子、ふっ素
原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基また
はメトキシ基であるのが好ましい。ＤｇよびＥの一方は
水素原子であるのが好ましい。（Ｓ）−アルファーヒド
ロキシニトリル類の特に好ましい例は、上記式において
Ｄが水素原子、ＡおよびＥがそれぞれ独立してふっ素原
子または水素原子のものであり、ＡまたはＥの一方がふ
っ素の場合、それぞれ、Ａではベンジル炭素に対して環
の４位に位置し、ＥではＹ＝Ｑを有する炭素原子に対し
て４位に位置するのが好ましい。
ヒドに由来する場合、絶対または相対（Ｓ）−配置をも
つのが好ましく、シたがって、式（ＩＩ）（式中、ｍは
Ｏまたは１、ＹはＯ，ＣＨ２，Ｃ（０）、Ａ、Ｄおよび
Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、原子番号９ないし
３５（両端数を含む）の／Ｘロゲン原子、またはそれぞ
れ所望により原子番号９ないし３５（両端数を含む）の
ハロゲン原子１個またはそれ以上で置換された炭素原子
数１ないし６のアルキルもしくはアルコキシ基を意味す
る）で示される（Ｓ）−ナルファーヒドロキシニトリル
類を包含する。■は０でありｍは１であるのが好ましい
。Ａ、ＤまたはＥはそれぞれ独立して水素原子、ふっ素
原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基また
はメトキシ基であるのが好ましい。ＤｇよびＥの一方は
水素原子であるのが好ましい。（Ｓ）−アルファーヒド
ロキシニトリル類の特に好ましい例は、上記式において
Ｄが水素原子、ＡおよびＥがそれぞれ独立してふっ素原
子または水素原子のものであり、ＡまたはＥの一方がふ
っ素の場合、それぞれ、Ａではベンジル炭素に対して環
の４位に位置し、ＥではＹ＝Ｑを有する炭素原子に対し
て４位に位置するのが好ましい。
特に適当なアルコールは、Ａが４位のふっ素原子でＡが
水素原子のものである。
水素原子のものである。
上記式（Ｉ）のアルファーヒドロキシニトリル類の例に
は、 （Ｓ）−アルファシアノ−３−フェノキシベンジルアル
コール、 （Ｓ）−アルファシアノ−４−フルオロ−３−フェノキ
シベンジルアルコール、 （Ｓ）−アルファシアノ−３−（４−フルオロフェノキ
シ）ベンジルアルコール 等を含むが、これらに限定されるものではない。
は、 （Ｓ）−アルファシアノ−３−フェノキシベンジルアル
コール、 （Ｓ）−アルファシアノ−４−フルオロ−３−フェノキ
シベンジルアルコール、 （Ｓ）−アルファシアノ−３−（４−フルオロフェノキ
シ）ベンジルアルコール 等を含むが、これらに限定されるものではない。
（２３）
任意の非対称アルデヒドおよびケトン′（カルボニル化
合物を（シアニドイオンまたは触媒と他の安定な反応生
成物を作る置換基を含まない限り）使用することができ
る。アルデヒドまたはケトンは、下記式（ＩＩＩ） 、 （ＩＩＩ） １ （式中、Ｒ３は所望により置換された炭化水素基または
複素環式基、Ｒ４は所望により置換された炭化水素基ま
たは水素原子を意味するか、またはに３ とＲ４はそれ
らが結合する炭素原子と共に炭素環を形成し非対称アル
デヒドまたはケトンを形成する）を有するのが好ましい
。
合物を（シアニドイオンまたは触媒と他の安定な反応生
成物を作る置換基を含まない限り）使用することができ
る。アルデヒドまたはケトンは、下記式（ＩＩＩ） 、 （ＩＩＩ） １ （式中、Ｒ３は所望により置換された炭化水素基または
複素環式基、Ｒ４は所望により置換された炭化水素基ま
たは水素原子を意味するか、またはに３ とＲ４はそれ
らが結合する炭素原子と共に炭素環を形成し非対称アル
デヒドまたはケトンを形成する）を有するのが好ましい
。
式（ＩＩＩ）中のｋ およびＲ４で示される炭化水素基
は、例えば炭素原子数２０以下、好ましくは炭素原子数
１０以下のアリール基、シクロアルキル基またはアルキ
ル基であってよく、また式（ＩＩＩ）中のＲ３は炭素環
であってよい。炭素環アリール基（２４） の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび
２−アントリル基である。このようなアルデヒドＢよび
ケトン化合物は、米国特許第４１３２７２８号に記載さ
れている。所望による置換基には、１個またはそれ以上
の原子番号９ないし３５（両端数を含む）のハロゲン原
子、または炭素原子数１ないし６のアルキル、アルケニ
ルもしくはアルコキシであって、それぞれ所望により１
個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたもの、ま
たは所望によりフェノキシ、フェニル、ベンジルもしく
はベンゾイルおよび均等な種類の置換基で置換されたも
のを含む。
は、例えば炭素原子数２０以下、好ましくは炭素原子数
１０以下のアリール基、シクロアルキル基またはアルキ
ル基であってよく、また式（ＩＩＩ）中のＲ３は炭素環
であってよい。炭素環アリール基（２４） の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび
２−アントリル基である。このようなアルデヒドＢよび
ケトン化合物は、米国特許第４１３２７２８号に記載さ
れている。所望による置換基には、１個またはそれ以上
の原子番号９ないし３５（両端数を含む）のハロゲン原
子、または炭素原子数１ないし６のアルキル、アルケニ
ルもしくはアルコキシであって、それぞれ所望により１
個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたもの、ま
たは所望によりフェノキシ、フェニル、ベンジルもしく
はベンゾイルおよび均等な種類の置換基で置換されたも
のを含む。
（式中、各Ａは、独立して、水素原子、原子番号９ない
し３５（両端数を含む）のハロゲン原子、またはそれぞ
れ所望により原子番号９ないし３５（両端数を含む）の
ハロゲン原子１個またはそれ以上で置換された炭素原子
数１ないし６のアルコキシ基、アルケニル基またはアル
キル基、Ｂは水素原子、原子番号９ないし３５（両端数
含む）のハロゲン原子、またはそれぞれ所望により原子
番号９ないし３５（両端数を含む）のハロゲン原子１個
またはそれ以上で置換された炭素原子数１ないし６のア
ルコキシ基、アルケニル基またはアルキル基であるか、
または基 （式中、Ｙは０，０′１２、ｃ（ｏ）、ｍはＯまたは１
、ＤおよびＥは、それぞれ独立して、水素原子、原子番
号９ないし３５（両端数を含む）のハロゲン、またはそ
れぞれ所望により原子番号９ないし３５（両端数を含む
）のハロゲン原子１個またはそれ以上で置換された炭素
原子数１ないし６のアルコキシ基、アルケニル基または
アルキル基を意味する） で示される芳香族アルデヒドを使用するのが好ましい。
し３５（両端数を含む）のハロゲン原子、またはそれぞ
れ所望により原子番号９ないし３５（両端数を含む）の
ハロゲン原子１個またはそれ以上で置換された炭素原子
数１ないし６のアルコキシ基、アルケニル基またはアル
キル基、Ｂは水素原子、原子番号９ないし３５（両端数
含む）のハロゲン原子、またはそれぞれ所望により原子
番号９ないし３５（両端数を含む）のハロゲン原子１個
またはそれ以上で置換された炭素原子数１ないし６のア
ルコキシ基、アルケニル基またはアルキル基であるか、
または基 （式中、Ｙは０，０′１２、ｃ（ｏ）、ｍはＯまたは１
、ＤおよびＥは、それぞれ独立して、水素原子、原子番
号９ないし３５（両端数を含む）のハロゲン、またはそ
れぞれ所望により原子番号９ないし３５（両端数を含む
）のハロゲン原子１個またはそれ以上で置換された炭素
原子数１ないし６のアルコキシ基、アルケニル基または
アルキル基を意味する） で示される芳香族アルデヒドを使用するのが好ましい。
前記アルファーヒドロキシニトリル類に対応し、したが
って式（Ｖ） （式中、ｍ、Ａ％Ｄ、 ＥおよびＹは前記式と同じ意味
） で示されるアルデヒドを用いるのが好ましい。
って式（Ｖ） （式中、ｍ、Ａ％Ｄ、 ＥおよびＹは前記式と同じ意味
） で示されるアルデヒドを用いるのが好ましい。
シアニドイオン源は、シアン化水素、または、アセトン
シアンヒドリンのようなアルファーヒドロキシニトリル
を含む、反応条件下でシアン化水素を発生する試薬であ
る。シアン化水素自体が好ましい。アルデヒドまたはケ
トンに対するシアン化水素のモル比は、アルデヒドまた
はケトン１モル当り約１．０ないし約３．０モル、好ま
しくは約１．１ないし約２．０モルである。
シアンヒドリンのようなアルファーヒドロキシニトリル
を含む、反応条件下でシアン化水素を発生する試薬であ
る。シアン化水素自体が好ましい。アルデヒドまたはケ
トンに対するシアン化水素のモル比は、アルデヒドまた
はケトン１モル当り約１．０ないし約３．０モル、好ま
しくは約１．１ないし約２．０モルである。
触媒量は、変えることができる。例えば、触媒は、存在
するアルデヒドまたはケトンの重量に対して約０６１な
いし約５モルパーセント、好ましく（２７） は約１．０ないし約２．５モルパーセントの範囲の量で
使用できる。触媒は、反応混合物中に充分よく分散させ
るのが好ましい。
するアルデヒドまたはケトンの重量に対して約０６１な
いし約５モルパーセント、好ましく（２７） は約１．０ないし約２．５モルパーセントの範囲の量で
使用できる。触媒は、反応混合物中に充分よく分散させ
るのが好ましい。
シアノヒドリン化反応は、好適には、アルデヒドまたは
ケトンおよび／または溶媒を触媒に加え、分散しく混合
物の機械的粉砕またけ攪拌、例えばかきまぜ）、シアン
化水素を溶媒またはカルボニル化合物と同時またはその
後に加え、反応条件を光学活性なアルファーヒドロキシ
ニトリルの生成をもたらすに充分な時間維持することに
よって行なわれる。また適当な生成物は、まずシアン化
水素を触媒に加え、その直後に溶媒およびアルデヒドま
たはケトンを加えても得られる。反応混合物を均一にす
る必要はないが充分な分散を生成維持するのが有利であ
る。光学活性エステル生成物の分離回収は、抽出等の常
法により達成される。
ケトンおよび／または溶媒を触媒に加え、分散しく混合
物の機械的粉砕またけ攪拌、例えばかきまぜ）、シアン
化水素を溶媒またはカルボニル化合物と同時またはその
後に加え、反応条件を光学活性なアルファーヒドロキシ
ニトリルの生成をもたらすに充分な時間維持することに
よって行なわれる。また適当な生成物は、まずシアン化
水素を触媒に加え、その直後に溶媒およびアルデヒドま
たはケトンを加えても得られる。反応混合物を均一にす
る必要はないが充分な分散を生成維持するのが有利であ
る。光学活性エステル生成物の分離回収は、抽出等の常
法により達成される。
シアノヒドリン化反応の温度Ｂよび圧力も変化させるこ
とができる。常圧では、温度は約−３０°Ｃないし約８
０°Ｃ前後である。約５″Ｃないし約３５°Ｃの室温が
好収率、反応速度および目的とする光（２８） 学活性な生成物のエナンシオマー過剰をもたらすに好適
であり、約５°Ｃの低温が極めて良好な選択性をもたら
す。
とができる。常圧では、温度は約−３０°Ｃないし約８
０°Ｃ前後である。約５″Ｃないし約３５°Ｃの室温が
好収率、反応速度および目的とする光（２８） 学活性な生成物のエナンシオマー過剰をもたらすに好適
であり、約５°Ｃの低温が極めて良好な選択性をもたら
す。
アルファーヒドロキシニトリル類およびその対応アルデ
ヒドおよびケトン類は文献上公知である。
ヒドおよびケトン類は文献上公知である。
（Ｓ）−シアノベンジルアルコール類ｔ−１、ｌＬ自体
として、また例えばピレスロイド型のようなエステルを
得る中間体として有用である。例えば、米国特許第４２
７３７２７号に記載された（Ｓ）−アルファーシアノ−
３−フェノキシベンジルアルコールＢよび同時に譲渡さ
れた米国出願第４４３５１３号（１９８２年１１月２２
日出願）に記載されたもの参照。（Ｒ）−シアノベンジ
ルアルコール類もまたピレスロイド中間体であり、得ら
れたエステルは米国特許第４１３３８２６号君よび第４
１Ｓ１１９５号の方法によりラセミまたは（Ｓ）−シア
ノアルコールエステルにエピマー化される。
として、また例えばピレスロイド型のようなエステルを
得る中間体として有用である。例えば、米国特許第４２
７３７２７号に記載された（Ｓ）−アルファーシアノ−
３−フェノキシベンジルアルコールＢよび同時に譲渡さ
れた米国出願第４４３５１３号（１９８２年１１月２２
日出願）に記載されたもの参照。（Ｒ）−シアノベンジ
ルアルコール類もまたピレスロイド中間体であり、得ら
れたエステルは米国特許第４１３３８２６号君よび第４
１Ｓ１１９５号の方法によりラセミまたは（Ｓ）−シア
ノアルコールエステルにエピマー化される。
以下に示す実施例はこの発明を説明するものであって、
これを限定するものではない。
これを限定するものではない。
実施例１
直径約３１インチ（７８，７４ＣＩ１１ ）の室を備え
たニロアトマイザー・ラボラトリ−・スプレィ・ドライ
ヤーを組立てた。操業に際しては、４０標準立方フイー
） ＜１，１３２ｍ３）ｙ分のＮ２を１４０°Ｃに加熱
しドライヤー室に供給した。メタノール中０．５−１．
０ｆｆｉｉｔ％のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−
ヒスチジン）温溶液を、回転羽根式アトマイザ−を経て
室のＮ２導入口の上に供給した。
たニロアトマイザー・ラボラトリ−・スプレィ・ドライ
ヤーを組立てた。操業に際しては、４０標準立方フイー
） ＜１，１３２ｍ３）ｙ分のＮ２を１４０°Ｃに加熱
しドライヤー室に供給した。メタノール中０．５−１．
０ｆｆｉｉｔ％のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−
ヒスチジン）温溶液を、回転羽根式アトマイザ−を経て
室のＮ２導入口の上に供給した。
シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）溶液
の液滴は急速に乾燥されて、直径１−１０μｍの中空球
状粒子になった。流体を集めてサイクロンに通し、そこ
で粒子の５０−７０％が捕獲された。
の液滴は急速に乾燥されて、直径１−１０μｍの中空球
状粒子になった。流体を集めてサイクロンに通し、そこ
で粒子の５０−７０％が捕獲された。
ツレツレシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
ン）５ないしｌｏｇを用いて６回の実験を行なった。シ
アノヒドリン化で無効の触媒から出発して、全生成物が
活性化され、良好な反応速度と、３−フェノキシベンズ
アルデヒドの変換率９７％で（Ｓ〕−アルファーシアノ
−３−フエノキジベンジルアルコールのＥＥ（１２（選
択率）−１００３７５−８０％をもたらした。水ぢよび
塩化ナトリウム、模擬リサイクル操作は、明らかに活性
化に全く効果を示さなかった。他方、ざらにシクロ（Ｄ
−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）の結晶化を中断
させるための尿素の添加は、改善をもたらさなかった。
ン）５ないしｌｏｇを用いて６回の実験を行なった。シ
アノヒドリン化で無効の触媒から出発して、全生成物が
活性化され、良好な反応速度と、３−フェノキシベンズ
アルデヒドの変換率９７％で（Ｓ〕−アルファーシアノ
−３−フエノキジベンジルアルコールのＥＥ（１２（選
択率）−１００３７５−８０％をもたらした。水ぢよび
塩化ナトリウム、模擬リサイクル操作は、明らかに活性
化に全く効果を示さなかった。他方、ざらにシクロ（Ｄ
−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）の結晶化を中断
させるための尿素の添加は、改善をもたらさなかった。
６回の実験結果を第２表に示す。
上記実維例１と同様の操作により、シクロ（Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）を噴霧乾燥により活性化
した。
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）を噴霧乾燥により活性化
した。
第２表（つづき）
ａ）静電気によりサイクロン中に大部分保持。
ｂ）純度（電位差滴定）。
Ｃ）ＥＥ ＝２（選択率）−１００（％）。
ｄ）ＤＤＣＡＴ、＝シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ
−ヒスチジン）。
−ヒスチジン）。
ｅ）ＰＯＡＬ＝３−フェノキシベンズアルデヒド、（Ｓ
Ｉ ＰＯＡＬ ： ＣＮ−（Ｓｌ−α−シアノ−３−フ
ェノキシベンジルアルコール。
Ｉ ＰＯＡＬ ： ＣＮ−（Ｓｌ−α−シアノ−３−フ
ェノキシベンジルアルコール。
ｆ）ＳＣＦＭ＝標準立方フィート／分。
（３３）
実施例２
第３表は、溶媒蒸発によるシクロ（Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｄ−ヒスチジン）触媒の活性化の実験およびスケー
ルアップ実験の結果を示す。溶媒は多くの場合メタノー
ルである。常法の結晶化で得た触媒は活性が大きくない
が、メタノール溶液の急速蒸発は活性触媒を得るのに効
果があった（実験１−１１）。少量（触媒に対し５−１
０％）の不純物の添加は正常な結晶化の防止に役立つと
思われる（不純物なしの実験１と表中でそれに続く実験
を参照）。ジメチルスルホキシドを除き、全ての添加剤
は基本例よりよい結果をもたらした。
ル−Ｄ−ヒスチジン）触媒の活性化の実験およびスケー
ルアップ実験の結果を示す。溶媒は多くの場合メタノー
ルである。常法の結晶化で得た触媒は活性が大きくない
が、メタノール溶液の急速蒸発は活性触媒を得るのに効
果があった（実験１−１１）。少量（触媒に対し５−１
０％）の不純物の添加は正常な結晶化の防止に役立つと
思われる（不純物なしの実験１と表中でそれに続く実験
を参照）。ジメチルスルホキシドを除き、全ての添加剤
は基本例よりよい結果をもたらした。
これらの実験では、回転蒸発器中で触媒０．２ｇからメ
タノール２５ｔｔｔｌを急速除去した。実験９のスケー
ルアップは一部しか成功しなかった。最初の実験の生成
物は、少量実験の９８％７８８％に対して活性／エナン
シオマー過剰が８８％７７５％であった。２回目の大量
実験ではさらに活性が悪く、７５％７４７％であった。
タノール２５ｔｔｔｌを急速除去した。実験９のスケー
ルアップは一部しか成功しなかった。最初の実験の生成
物は、少量実験の９８％７８８％に対して活性／エナン
シオマー過剰が８８％７７５％であった。２回目の大量
実験ではさらに活性が悪く、７５％７４７％であった。
大容量の溶媒を除去するために必要な長時間がジペプチ
ドの結晶化（３４） を増大させ、活性の低い物質をもたらした。この問題の
解決は、固体が急速に回収される噴霧乾燥によって得ら
れる。この方法に用い得る溶媒は、メタノール、液安お
よび酢酸である。
ドの結晶化（３４） を増大させ、活性の低い物質をもたらした。この問題の
解決は、固体が急速に回収される噴霧乾燥によって得ら
れる。この方法に用い得る溶媒は、メタノール、液安お
よび酢酸である。
第３表 溶媒蒸発によるシクロ（Ｄ−フェニル温度変換
％ エナンシオマー ｊ メタノール＋１０％α−イソプロピ ６ ルーＰ−クロロフェニルアセトニトリル ０−２０
９７ ８７急速少量蒸発 ８ メタノール＋５０％水急速少量蒸発 ０−２０ ９
２ ８０第３表（つづき） １２ 熱メタノール／水遅速蒸発 ７０−９０ ６７
６３１３実験９の大量実験（１５１９） ８８ ７５１
４実験９の大量実験（１５１９） ７５ ４７１５ 実
験９の中量実験（７ｇ２時間） ９８ ８６す３−フェ
ノキシベンズアルデヒドとＩ（ＣＮのシアノヒドリン化
による（Ｓ）−アルファーシアノ−３−フェノキシベン
ジルアルコールの生成。
％ エナンシオマー ｊ メタノール＋１０％α−イソプロピ ６ ルーＰ−クロロフェニルアセトニトリル ０−２０
９７ ８７急速少量蒸発 ８ メタノール＋５０％水急速少量蒸発 ０−２０ ９
２ ８０第３表（つづき） １２ 熱メタノール／水遅速蒸発 ７０−９０ ６７
６３１３実験９の大量実験（１５１９） ８８ ７５１
４実験９の大量実験（１５１９） ７５ ４７１５ 実
験９の中量実験（７ｇ２時間） ９８ ８６す３−フェ
ノキシベンズアルデヒドとＩ（ＣＮのシアノヒドリン化
による（Ｓ）−アルファーシアノ−３−フェノキシベン
ジルアルコールの生成。
ｂ〕少量とは溶媒２５ｇ１中触媒０．２ｇを意味する。
実施例３
シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）ジペ
プチドを活性化する別の方法は溶媒沈殿であり、第４表
はこの方法についての若干の結果を示す。１例を除き全
てジメチルスルホキシドで触媒を溶かして５％溶液とし
、この溶液を種々の条件下で第２の溶媒を入れて充分攪
拌した容器に注いでジペプチドを沈殿させた。多くの場
合、沈殿した触媒はかさばったゲルを形成し、これを第
２の溶媒ですすいでジメチルスルホキシドを除キ、通風
乾燥した。実験５−１４では、尿素（触媒に対して５％
）をＤＭＳＯ溶液に加えてジペプチドの結晶化を阻害す
る一助とした。何れの場合にも、結果が示すように、
ａ） 試験した５種の沈殿溶媒中ジクロロメタンとトル
エンが最良と思われる。
プチドを活性化する別の方法は溶媒沈殿であり、第４表
はこの方法についての若干の結果を示す。１例を除き全
てジメチルスルホキシドで触媒を溶かして５％溶液とし
、この溶液を種々の条件下で第２の溶媒を入れて充分攪
拌した容器に注いでジペプチドを沈殿させた。多くの場
合、沈殿した触媒はかさばったゲルを形成し、これを第
２の溶媒ですすいでジメチルスルホキシドを除キ、通風
乾燥した。実験５−１４では、尿素（触媒に対して５％
）をＤＭＳＯ溶液に加えてジペプチドの結晶化を阻害す
る一助とした。何れの場合にも、結果が示すように、
ａ） 試験した５種の沈殿溶媒中ジクロロメタンとトル
エンが最良と思われる。
ｂ）高温（８０”Ｃ）は低温（２５°Ｃ）よりよい結果
をもたらす。り高希釈は低希釈よりよい結果をもたらす
（実験５および６参照）。ｄ）液安溶液から沈殿した触
媒（実験４）は中度の活性（３時間で８２％変換）で完
全選択性（触媒接触２２時間後でも８４％ＥＥ）であっ
た。他のものと異なってこの生成物はｒ過・洗浄が容易
な稠密な固体であった。第１表に示したシクロ（ＰＨＥ
−ＨＩｓ）の若干数の溶媒、すなわちＤＭＳＯ１酢酸、
ホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、液体アンモ
ニア等を、この方法に用いることができる。
をもたらす。り高希釈は低希釈よりよい結果をもたらす
（実験５および６参照）。ｄ）液安溶液から沈殿した触
媒（実験４）は中度の活性（３時間で８２％変換）で完
全選択性（触媒接触２２時間後でも８４％ＥＥ）であっ
た。他のものと異なってこの生成物はｒ過・洗浄が容易
な稠密な固体であった。第１表に示したシクロ（ＰＨＥ
−ＨＩｓ）の若干数の溶媒、すなわちＤＭＳＯ１酢酸、
ホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、液体アンモ
ニア等を、この方法に用いることができる。
第４表 シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
ンの溶媒沈殿による活性化 変換％ エナンシオマー ２ ＤＭＳＯ（５％）からトルエン中へ（８σＧ）９７
７２３ ＤＭＳＯ（５％）からトｌはン中へ（２りＱ大
量）７４３７４ 液体ＮＦ１３（２％）からジエチルエ
ーテル中へ ８２ ８４ｂ）（−４０°Ｃ） ５ ＤＭＳＯａ）から２０ｖトルエン中へ ４２ ３１
（２５″Ｃ） ６ ＤＭＳＯから５Ｖ）ルエン中へ（２５°Ｃ） ４
１０７ ＤＭＳＯから２０ｖトル１ンｑン＼（８０°Ｃ
） ８５ ５７８ ＤＭＳＯから２０Ｖアセトニトリル
中へ ７７ ３７ｅ）（８σＧ／２５”Ｃ） ９ ＤＭＳＯから２０ｖア七トニトリル中へ ２ １８
ｆ）−（２５°Ｃ−） １０ ＤＭＳＯから２０ｖＴＨＦｊ）中へ（２５″Ｃ）
２ １９ｇ）１１ ＤＭＳＯ７）、う２０ Ｖシェチ
ｚｖｘ−７７、中％ ２ ０Ｃ）（２５°Ｃ） 第４表（つづき） １．２ ＤＭＳＯから２０Ｖジクロロメタン中へ ７７
４９１３ ＤＭＳＯから２０ｖテトラヒドロフラン
７７ ６゜＋１％ｖ／ｖＩ１２０中へ（２５°Ｃ）リグ
メチルスルホキシド中触媒５％Ｗ／Ｖ、尿素（触媒に対
し）５％。
ンの溶媒沈殿による活性化 変換％ エナンシオマー ２ ＤＭＳＯ（５％）からトルエン中へ（８σＧ）９７
７２３ ＤＭＳＯ（５％）からトｌはン中へ（２りＱ大
量）７４３７４ 液体ＮＦ１３（２％）からジエチルエ
ーテル中へ ８２ ８４ｂ）（−４０°Ｃ） ５ ＤＭＳＯａ）から２０ｖトルエン中へ ４２ ３１
（２５″Ｃ） ６ ＤＭＳＯから５Ｖ）ルエン中へ（２５°Ｃ） ４
１０７ ＤＭＳＯから２０ｖトル１ンｑン＼（８０°Ｃ
） ８５ ５７８ ＤＭＳＯから２０Ｖアセトニトリル
中へ ７７ ３７ｅ）（８σＧ／２５”Ｃ） ９ ＤＭＳＯから２０ｖア七トニトリル中へ ２ １８
ｆ）−（２５°Ｃ−） １０ ＤＭＳＯから２０ｖＴＨＦｊ）中へ（２５″Ｃ）
２ １９ｇ）１１ ＤＭＳＯ７）、う２０ Ｖシェチ
ｚｖｘ−７７、中％ ２ ０Ｃ）（２５°Ｃ） 第４表（つづき） １．２ ＤＭＳＯから２０Ｖジクロロメタン中へ ７７
４９１３ ＤＭＳＯから２０ｖテトラヒドロフラン
７７ ６゜＋１％ｖ／ｖＩ１２０中へ（２５°Ｃ）リグ
メチルスルホキシド中触媒５％Ｗ／Ｖ、尿素（触媒に対
し）５％。
１９２２時間後、変換率９５％。
Ｃ）７１時間後、エナンシオマー過剰は変換率９７％で
２４％。
２４％。
ｄ）３−フェノキシベンズアルデヒドとＨＣＮのシアノ
ヒドリン化による（Ｓ）−アルファーシアノ−３−フェ
ノキシベンジルアルコールの生成。
ヒドリン化による（Ｓ）−アルファーシアノ−３−フェ
ノキシベンジルアルコールの生成。
ｅ）変換率９２％。
ｆ）変換率４４％。
ｇ）変換率４９％。
ｈ） ４時間後。
ｉ）ジメチルスルホキシド。
ｊ）テトラヒドロフラン。
（４０）
実施例４
触媒活性化のために試験した他の方法は凍結乾燥である
。この方法は、好都合な温度で凍結し、実際的な圧力下
（真空）の上記温度以下で蒸発するに充分な揮発性をも
つジペプチド用溶媒を必要とする。試験した溶媒中、水
と酢酸のみがこの要件を満たした。試験結果のいくつか
を第５表に示す。ジペプチドの０．１重ｆｔ％水溶液の
凍結乾燥ですぐれた生成物が得られた（実験５）。ジメ
チルスルホキシド溶液を凍結乾燥する試みは、約Ｏ″Ｃ
１１７０ミクロンの圧で蒸発させるには溶媒の沸点が高
すぎるため不成功だった。他方、氷酢酸溶液は容易に凍
結乾燥した。この凍結乾燥生成物は、触媒１モル当り１
モルの酢酸を含んでいた。それにも拘らず、生成物は驚
くべき活性と選択性をもっていた（実験２）。この酸は
比較的ゆるく触媒に保持され、空気を吹きつけると揮散
しく実験３）、またトリエチルアミン処理で中和するこ
とができた。両方の場合とも、生成物は同じ活性／選択
率（９３％７７２％〕をもっていた。
。この方法は、好都合な温度で凍結し、実際的な圧力下
（真空）の上記温度以下で蒸発するに充分な揮発性をも
つジペプチド用溶媒を必要とする。試験した溶媒中、水
と酢酸のみがこの要件を満たした。試験結果のいくつか
を第５表に示す。ジペプチドの０．１重ｆｔ％水溶液の
凍結乾燥ですぐれた生成物が得られた（実験５）。ジメ
チルスルホキシド溶液を凍結乾燥する試みは、約Ｏ″Ｃ
１１７０ミクロンの圧で蒸発させるには溶媒の沸点が高
すぎるため不成功だった。他方、氷酢酸溶液は容易に凍
結乾燥した。この凍結乾燥生成物は、触媒１モル当り１
モルの酢酸を含んでいた。それにも拘らず、生成物は驚
くべき活性と選択性をもっていた（実験２）。この酸は
比較的ゆるく触媒に保持され、空気を吹きつけると揮散
しく実験３）、またトリエチルアミン処理で中和するこ
とができた。両方の場合とも、生成物は同じ活性／選択
率（９３％７７２％〕をもっていた。
（４１）
第５表 シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−２酢酸中
１．９％溶液から ７４ ５６ （６，５）３ 実験２
の製品２日風乾 ９３ ７３ （５）４ 実験２の製品
エーテル ９３ ７２（６，３）中トリエチルアミン処
理 ５ 水中０．１％溶液から ９８ ８５（２，５）ａ）
溶液を一４０°Ｃで凍結。溶媒を０．１トルで蒸発。
１．９％溶液から ７４ ５６ （６，５）３ 実験２
の製品２日風乾 ９３ ７３ （５）４ 実験２の製品
エーテル ９３ ７２（６，３）中トリエチルアミン処
理 ５ 水中０．１％溶液から ９８ ８５（２，５）ａ）
溶液を一４０°Ｃで凍結。溶媒を０．１トルで蒸発。
ｂ）括弧内の数字は期間（時間）を示す。
Ｃ）３−フェノキシベンズアルデヒドとＨＣＮのシアノ
ヒドリン化による［８１−アルファーシアノ−３−フェ
ノキシベンジルアルコールの生成。
ヒドリン化による［８１−アルファーシアノ−３−フェ
ノキシベンジルアルコールの生成。
ｄ）ジメチルスルホキシド。
上記実施例４と同様の操作により、シクロ（Ｔ−−フェ
ニルアラニル−し−ヒスチジン）を燥結乾燥により活性
化した。
ニルアラニル−し−ヒスチジン）を燥結乾燥により活性
化した。
特許出願人 シェル・オイル・カンパニー代理人弁理士
青 山 葆 はか１名
青 山 葆 はか１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 実質的に非結晶性または無定形成分を有すル固
体ノシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）
またはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン
）ジペプチドからなる、シアノヒドリン体用触媒。 ｆ２１ 固体のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒ
スチジン）またはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ヒスチジン）ジペプチドからなるシアノヒドリン体用触
媒に旧いて、結晶格子中のジペプチドの利用可能な一〇
＝０基に対してジペプチドの利用可能な−Ｎ）１基の相
当数が分子間水素結合していないものである、触媒。 （３） シアノヒドリン代用活性触媒を得るために固体
のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）マ
たはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−■、−ヒスチジン
）ジペプチド触媒を直接製造または活性化する方法にお
いて、ジペプチドの実質的に非結晶性または無定形成分
を生成させることからなる方法。 （４） 方法が、ｆａｌ所望により不純物または結晶性
阻害剤の存在下に触媒溶液を急速蒸発させること、ｆｂ
ｌ不充分な溶媒中で希釈することにより溶液から触媒を
急速沈殿させること、ｆｃｌ触媒溶液を凍結乾燥するこ
と、ｆｄｌ所望により不純物または結晶性阻害剤の存在
下に溶融触媒を急速冷却すること、またはｔｅｌ固体化
中に結晶性阻害剤を使用することから選ばれたものであ
る、特許請求の範囲第３項記載の方法。 （５）活性化法が［ａｌ触媒溶液を急速蒸発させること
である、特許請求の範囲第４項記載の方法。 （６） 急速蒸発を噴霧乾燥で行なう、特許請求の範囲
第５項記載の方法。 ′ （７） シアノヒドリン代用活性触媒を得るために固体
のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）ま
たはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン）
ジペプチドを直接製造または活性化する方法において、
ジペプチド結晶格子の利用可能な遊離−〇−０基と利用
可能な遊離−ＮＨ基との間における相当数の分子間水素
結合の生成を減少させるかまたは阻害することからなる
方法。 （８） 方法が、ｔａ＋所望により不純物または結晶性
阻害剤の存在下に触媒溶液を急速蒸発させること、（ｂ
ｌ不充分な溶媒中で希釈することにより溶液から触媒を
急速沈殿させること、ｆｃｌ触媒溶液を凍結乾燥するこ
と、［ｄｌ所望により不純物または結晶性阻害剤の存在
下に溶融触媒を急速冷却すること、またはｆｅｌ固体固
体心中晶性阻害剤を使用することから選ばれたものであ
る、特許請求の範囲第７項記載の方法。 （９）活性化法が［ａｌ触媒溶液を急速蒸発させること
である、特許請求の範囲第８項記載の方法。 （１０）急速蒸発を噴霧乾燥で行なう、特許請求の範囲
第９項記載の方法。 （Ｕ） ジペプチドの実質的に非結晶性または無定形成
分を有する固体のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−
ヒスチジン）マたはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−ヒスチジン）ジペプチド触媒を生成させることからな
る、高エナンシオマー選択性シアノヒドリン化触媒を製
造する方法。 （功 生成が、（ａｌ所望により不純物または結晶性阻
害剤の存在下に触媒溶液を急速蒸発させること、ｆｂｌ
不充分な溶媒中で希釈することにより溶液から触媒を急
速沈殿させること、ｔｅｌ触媒溶液を凍結乾燥すること
、（ｄ）所望により不純物または結晶性阻害剤の存在下
に溶融触媒を急速冷却すること、またはｔｅｌ固体固体
心中晶性阻害剤を使用することから選ばれた方法による
ものである、特許請求の範囲第１１項記載の方法。 （１３）活性化法がｆａｌ触媒溶液を急速蒸発させるこ
とである、特許請求の範囲第１２項記載の方法。 （１４）急速蒸発を噴霧乾燥で行なう、特許請求の範囲
第１３項記載の方法。 （１５）ジペプチドの実質的に非結晶性または無定形成
分を有する固体のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−
ヒスチジン）マたはシクロ（Ｌ−７ｘニルアラニル−Ｌ
−ヒスチジン）ジペプチド触媒を生成させることからな
る、シアノヒドリン化触媒のエナンシオマー選択性を増
加する方法。 （１６）生成が、ｆａｌ所望により不純物または結晶性
阻害剤の存在下に触媒溶液を急速蒸発させること、ｆｂ
ｌ不充分な溶媒中で希釈することにより溶液から触媒を
急速沈殿させること、（Ｃ１触媒溶液を凍結乾燥するこ
と、ｆｄｌ所望により不純物または結晶性阻害剤の存在
下に溶融触媒を急速冷却すること、または［ｅｌ固体化
中に結晶性阻害剤を使用することから選ばれた方法によ
るものである、特許請求の範囲第１５項記載の方法。 （１７）活性化法が（ａｌ触媒溶液を急速蒸発させるこ
とである、特許請求の範囲第１６項記載の方法。 （１８）急速蒸発を噴霧乾燥で行なう、特許請求の範囲
第１７項記載の方法。 （１９）実質的に非結晶性または無定形成分を有すル固
体のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）
またはシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジン
）ジペプチド触媒の存在下にシアノヒドリン化を行なう
ことからなる、高エナンシオマー選択性のアルデヒドお
よびケトンのシアノヒドリン化方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/535,500 US4554102A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Cyanohydrination catalyst comprising non-crystalline or amorphous dipeptide |
| US535500 | 1983-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6097052A true JPS6097052A (ja) | 1985-05-30 |
| JPH0575460B2 JPH0575460B2 (ja) | 1993-10-20 |
Family
ID=24134504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59201406A Granted JPS6097052A (ja) | 1983-09-26 | 1984-09-25 | シアノヒドリン化触媒 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4554102A (ja) |
| EP (1) | EP0135691B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6097052A (ja) |
| AT (1) | ATE46828T1 (ja) |
| AU (1) | AU586807B2 (ja) |
| BR (1) | BR8404816A (ja) |
| CA (1) | CA1248091A (ja) |
| DD (1) | DD226487A5 (ja) |
| DE (1) | DE3479966D1 (ja) |
| DK (1) | DK458584A (ja) |
| ES (1) | ES8702434A1 (ja) |
| FI (1) | FI842964L (ja) |
| GR (1) | GR82179B (ja) |
| IL (1) | IL72078A (ja) |
| NO (1) | NO842581L (ja) |
| NZ (1) | NZ208324A (ja) |
| PH (1) | PH22437A (ja) |
| PL (1) | PL249735A1 (ja) |
| PT (1) | PT78930B (ja) |
| ZA (1) | ZA844692B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU576322B2 (en) * | 1983-07-22 | 1988-08-25 | Ici Australia Limited | Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols |
| US4806538A (en) * | 1984-11-02 | 1989-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
| US4611077A (en) * | 1985-06-26 | 1986-09-09 | Shell Oil Company | Increasing enantiomeric selectivity in chiral cyanohydrination |
| US4611076A (en) * | 1985-06-26 | 1986-09-09 | Shell Oil Company | Chiral cyanohydrination process |
| DE3701383A1 (de) * | 1987-01-20 | 1988-07-28 | Degussa | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven cyanhydrinen |
| US5187296A (en) * | 1988-12-07 | 1993-02-16 | Bromine Compounds Limited | Cyanohydrination process |
| IL88618A (en) * | 1988-12-07 | 1993-02-21 | Bromine Compounds Ltd | Chiral cyanohydrination of m-phenoxybenzaldehyde over polymer-supported cyclo (phenylalanyl- histidine) |
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| JP2007116337A (ja) * | 2005-10-19 | 2007-05-10 | Oki Electric Ind Co Ltd | アナログ・ディジタル変換器 |
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| JP2010278952A (ja) * | 2009-06-01 | 2010-12-09 | Mitsumi Electric Co Ltd | 逐次比較型ａｄ変換回路及び半導体集積回路 |
| WO2012157155A1 (ja) * | 2011-05-16 | 2012-11-22 | パナソニック株式会社 | 参照電圧安定化回路およびそれを備えた集積回路 |
| JP2013052116A (ja) * | 2011-09-05 | 2013-03-21 | Hamamatsu Univ School Of Medicine | 自閉症診断支援方法およびシステム並びに自閉症診断支援装置 |
| JP2013223713A (ja) * | 2012-03-21 | 2013-10-31 | Hamamatsu Univ School Of Medicine | 自閉症診断支援方法およびシステム並びに自閉症診断支援装置 |
| JP2014018484A (ja) * | 2012-07-19 | 2014-02-03 | Jvc Kenwood Corp | 診断支援装置および診断支援方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| NZ206106A (en) * | 1982-11-22 | 1987-10-30 | Shell Oil Co | Processes for the preparation of optically active cyanomethyl esters of alpha-chiral carboxylic acids and optionally substituted s-alpha-cyano-3-phenoxybenzyl alcohol |
| AU576322B2 (en) * | 1983-07-22 | 1988-08-25 | Ici Australia Limited | Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols |
-
1983
- 1983-09-26 US US06/535,500 patent/US4554102A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
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