JPS609714B2 - ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３・４−ジヒドロカルボスチリル議導体
に関する。

本発明の化合物は文献末敷の新規化合物であり、一般式
〔式中Ｒ，はアシル基、アルカンスルホニル基、置換基
を有することのあるカルバモィル基又はアルコキシカル
ボニル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルコキシ基又は低級アルキル基を示す。

〕で表わされる。上記式中Ｒ，におけるアシル基として
は炭素数１〜１０のアシル基を挙げることができ、具体
的にはアセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリ
ル、ヘキサノィル等のアルカノィル基、シクロベンチル
カルボニル、シクロヘフ。

チルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等のシクロ
アルカノィル基、クロトノイル等のァルケノイル基、ベ
ンゾイル、クロロベンゾイル、オキシベンゾイル、ニト
ロベンゾイル、３・４・５−トリメトキシベンゾイル、
３・４−メチレンジオキシベンゾイル、フエナセチル、
Ｂ一フエニルプロピオニル等の置換もしくは非置換アロ
ィル基等が例示できる。アルカンカルホニル基としては
炭素数１〜６のアルカンスルホニル基を、挙げることが
でき、より具体的にはメタンスルホニル、ェタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、等が挙
げられる。置換基を有することのあるカルバモィル基と
しては、代表的にはカルバモィル基の他〆チルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル
等のアルキルカルバモィル基、メチルエチルカルバモィ
ル、ジェチルカルバモィル、ジプロピルカルバモィル等
のジアルキルカルバモィル基、ベンジルカルバモイル等
のアルアルキルカルバモィル基、フェニルカルバモイル
等のアリールカルバモィル基、Ｎ−Ｎーベンジルメチル
カルバモィル基等を例示できる。アルコキシカルボニル
基としては炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を挙
げることができ、具体的にはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルポニル、ブトキシカルボニル等を例示できる。ま
た上記式中Ｒ２におけるハロゲン原子としては塩素原子
、臭素原子、ヨウ素原子、弗素原子等を例示でき、低級
ァルコキシ基としてはメトキシ、ェトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、にｒｔーブトキシ等の炭
素数１〜４のアルコキシ基を例示でき、低級アルキル基
としてはメチル、ェチ、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基を
例示できる。本発明の化合物は優れた８−アドレナリン
作働阻害作用、降圧作用、血管拡張作用等を有し「不整
脈、狭心症等の心臓病薬、抗高血圧薬等として有用であ
る。

本発明の代表的な化合物を以下に掲げる。

０８−アセチルアミノ−５−〔２−ヒドロキシ山３一（
４−ｏメトキシフエニルピベラジノ）〕プロポキシ−３
・４ージヒドロカルボスチリルｏ８ープロピオニルアミ
ノ一５−〔２ーヒドロキシ−３一（４−ｍ−トリルピベ
ラジノ）〕プロポキシ−３・４ージヒドロカルポスチリ
ルｏ５−〔２ーヒドロキシ−３−（４一ｏートリルピベ
ラジノ）〕プロポキシ−８ーウレイドー３・４ージヒド
ロカルボスチリルｏ８ーエトキシカルボニルアミノ−５
−〔２−ヒドロキシ−３一（４一ｏーメトキシフエニル
ピべラジノ）〕プロポキシー３・４−ジヒドロカルボス
チリル０８ーメタンスルホニルアミノ−５−〔２−ヒド
ロキシー３一（４−ｏ−トリルピベラジノ）〕プロポキ
シ−３・４ージヒドロカルボスチリルｏ８ーイソブチリ
ルアミノ一５−〔２−ヒドロキシ−３一（４一ｐーメト
キシフエニルピベラジ／）〕プロポキシ−３・４ージヒ
ドロカルボスチリル０８−アセチルアミノー５−〔２ー
ヒドロキシー３−（４−ｐーフロモフエニルピベラジノ
）〕プロポキシ−３・４ージヒドロカルボスチリルｏ８
ーブトキシカルボニルアミノ−５一〔２ーヒドロキシ−
３−（４−ｍーメトキシフエニルピべラジノ）〕ープロ
ポキシー３・４ージヒドロカルボスチリルｏ８−シクロ
ヘキシルカルボニルアミノ−５−〔２−ヒドロキシー３
−（４−ｏートリルピベラジ／）〕プロポキシー３０４
ージヒドロカルボスチリル０８ークロトノイルアミノ−
５−〔２−ヒドロキシー３−（４−ｍークロロフエニル
ピベラジノ）〕プロポキシ−３・４ージヒドロカルボス
チリルｏ８一Ｎーメチルカルバモイルアミノ−５−〔２
ーヒド。

キシー３−（４一ｏーエトキシフエニルピベラジノ）〕
プロポキシー３・４−ジヒドロカルボスチリルｏ８一Ｎ
・Ｎージエチルカルノゞモイルアミノ−５−〔２ーヒド
ロキシー３一（４一ｏ−トリルピベラジノ）〕プロポキ
シー３・４−ジヒドロカルボスチリル０５一〔２−ヒド
ロキシー３一（４一ｐーヨードフエニルピベラジノ）〕
プロポキシー８一（３・４・５ートリメトキシベンゾイ
ルアミノ）−３・４ージヒドロカルボスチリルｏ５−〔
２ーヒドロキシ−３−（４一ｏ−エチルフエニルピベラ
ジノ）〕プロポキシ−８−ｐ−ニトロベンゾイルアミノ
ー３１４ージヒドロカルポスチリル０５一〔２ーヒドロ
キシ−３一（４−ｏ−スチリルピベラジノ）〕プロポキ
シ−８−ウレイド−３・４ージヒドロカルボスチリルｏ
８一Ｎ−ペンジルカルバモイルアミノ「５−〔２ーヒド
ロキシー３−（４一ｐーエトキシフエニルピベラジノ）
〕−プロポキシー３１４一ジヒドロカルボスチリルｏ８
一（３・４ーメチレンジオキシ）ペンゾイルアミノー５
一〔２−ヒドロキシ−３一（４−フエニルピベラジノ）
〕プロポキシー３・４−ジヒドロカルボスチリル０８ー
ヘキサノイルアミノ−５−〔２−ヒドロキシ−３一（４
−ｐ−ブトキシフエニルピベラジノ）〕プロポキシー３
・４ージヒドロカルボスチリル０８ーアセチルアミノー
５一〔２−ヒドロキシー３−（４一ｐ−メトキシフエニ
ルピベラジノ）〕プロポキシ−３・４−ジヒドロカルボ
スチリルｏ５一〔２ｎヒドロキシー３−（４一ｏ−メト
キシフエニルピベラジノ）〕プロポキシ−８ーウレイド
−３・４ージヒドロカルボスチリルｏ８ーシクロヘキシ
ルカルポニルアミノー５−〔２−ヒドロキシー３一（４
ーフエニルピベラジノ）〕プロポキシー３・４ージヒド
ロカルボスチリル０５−〔２ーヒドロキシー３−（４−
フエニルピベラジノ）〕プロポキシー８ーウレイド−３
・４−ジヒドロカルポスチリルｏ５一〔２−ヒドロキシ
ー３一（４一ｏ−クロロフエニルピベラジノ）〕プロポ
キシー８−ウレイドー３・４ージヒドロカルボスチリル
ｏ８ーベンゾイルアミノ−５一〔２ーヒドロキシ−３−
（４−ｐ−イソプロポキシフエニルピベラジノ）〕プロ
ポキシー３・４ージヒドｏ力ルボスチリルｏ８一ｐーク
ロロベンゾイルアミノー５一〔２ーヒドロキシ−３一（
４一ｐーメチルフヱニルピベラジノ）〕プロポキシ−３
１４ージヒドロカルボスチリル０８一ｍーヒドロキシベ
ンゾイルアミノ−５−〔２ーヒドロキシー３一（４一ｐ
ーメトキシフエニルピベラジノ）〕プロポキシー３・４
ージヒドロカルボスチリル０８−フエナセチルアミノー
５一〔２−ヒドロキシー３一（４−ｐーフロロフエニル
ピベラジノ）〕プロポキシー３・４−ジヒドロカルボス
チリルｏ８ープロピルスルホニルアミノー５一〔２ーヒ
ドロキシ−３一（４一ｍーメトキシフエニルピべラジノ
）〕プロポキシー３・４−ジヒドロカルボスチリル０８
一Ｎ−メチル一Ｎ−エチルカルバモイルアミノー５一〔
２ーヒドロキシ−３一（４−ｏーメトキシフエニルピベ
ラジノ）〕ブロポキシー３・４ージヒドロカルポスチリ
ルｏ７ーアセチルアミノー５一〔２−ヒドロキシ−３一
（４一ｏ−メトキシフエニルピベラジノ）〕プロポキシ
ー３・４ージヒドロカルボスチリルｏ７ープロピオニル
アミノ一５−〔２−ヒドロキシー３一（４一ｍートリル
ピベラジノ）〕プロポキシー３・４ージヒドロカルボス
チリルｏ５−〔２−ヒドロキシー３−（４−ｏートリル
ピベラジノ）〕プロポキシー７ーウレイドー３・４ージ
ヒドロカルボスチリルｏ７ーエトキシカルボニルアミノ
−５一〔２−ヒドロキシ−３−（４一ｏーメトキシフエ
ニルピべラジノ）〕プロポキシ−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル０７−メタンスルホニルアミノー５−〔２ー
ヒドロキシー３−（４一ｏ−トリルピベラジノ）〕プロ
ポキシー３・４ージヒドロカルボスチリルｏ６−アセチ
ルアミノー５一〔２−ヒドロキシー３一（４一ｐーメト
キシフエニルピベラジ／）〕プロポキシー３・４−ジヒ
ドロカルポスチリルｏ５一〔２ーヒドロキシ−３−（４
−ｏーメトキシフエニルピベラジ／）〕プロポキシ−６
ーウレイド−３・４ージヒドロカルボスチリルｏ６ーシ
クロヘキシルカルボニルアミノー５−〔２ーヒドロキシ
ー３−（４ーフエニルピベラジノ）〕プロポキシー３・
４ージヒドロカルボスチリルｏ５一〔２ーヒドロキシ−
３一（４−フエニルピベラジノ）〕プロポキシ−６−ウ
レイド−３・４−ジヒドロカルボスチリルｏ５−〔２ー
ヒドロキシ−３−（４−ｏ−クロロフエニルピベラジノ
）〕プロポキシー６ーウレイド−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル本発明の化合物は種々の方法で製造すること
ができるが、例えば公知の８−アミノー５ーヒドロキシ
−３０４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を出発原料と
し、これを常法に従いアシル化、アルカンスルホニル化
、カルバモイル化又はアルコキシカルボニル化して下記
一般式（ロ）で表わされる化合物を得、この化合物を下
記反応式■、■又は■に従いェピハロゲノヒドリン及び
次いで下記一般式（Ｖ）で表わされるピベラジン誘導体
と反応させることにより製造し得る。

但し上記反応式中Ｒ，及びＲ２は上記と同様の意味を有
し、Ｘはハロゲン原子を示すものとする。

一般式（ロ）で表わされる５ーヒドロキシ−３・４ージ
ヒドロカルボスチリル誘導体とェピハロゲノヒドリンと
の反応は、適当な塩基性化合物たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムェトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化
ナトリウム、金属ナトリウム、金属カリウム等の無機塩
基性化合物あるいはピベリジン、ピリジン、トリェチル
アミン等の有機塩基性化合物等の存在下、無溶媒または
メタノール、エタノール、ィソプロパノール等の低級ア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケ
トン類、エーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルェン、キシレンの芳香族炭化水素類及び水等を
溶媒として実施でき、なかでも溶媒としてメタノール、
エタノール等を用いるのが有利である。ェピハロゲノヒ
ドリンとしては塩素原子、臭素原子または沃素原子等の
ハロゲン原子を有する化合物がいずれも用いられ、これ
らのェピハロゲノヒドリンは一般式（０）の５ーヒドロ
キシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体に対して
通常等モルないし過剰量好ましくは５〜１び音モル量用
い得る。

反応は０〜１５０００で進行するが、一般には５０〜１
００ｏｏで行なうのがよい。ェピハロゲノビドリンは上
記反応式■で示される如く一般式（ロ）の化合物と反応
し通常該化合物に（２・３ーェポキシ）プロポキシ基お
よび３ーハロゲノ−２一ヒドロキシプロポキシ基を与え
、一般に反応生成物は、之等の混合物として得られる。
本発明化合物はかくして得られる反応生成物（ｍ）＋（
Ｗ）を特に分離精製することなく混合物のまま引き続き
反応式■に従い一般式（Ｖ）で表わされるピベラジン誘
導体と反応させるか、又は上記反応生成物に、一般に用
いられる精製法例えば分別再結晶法、カラムクロマトグ
ラフィー等を適用して２・３ーェポキシプロポキシ基を
有する化合物（ｍ）又は３ーハロゲノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ基を有する化合物（Ｗ）を分離精製し、これ
を上記反応式■又は■の如く引き続き一般式（Ｖ）で表
わされるピベラジン誘導体と反応させることにより製造
できる。用いられるピベラジン誘導体としては具体的に
は、フェニルピベラジン、ｍークロロフエニルピベラジ
ン、ｐーメトキシフエニルピベラジン、ｏ−メトキシフ
エニルピベラジン、ｏートリルピベラジン、ｍーメトキ
シフエニルピベラジン、ｍートリルピベラジン、ｏーク
ロロフエニルピベラジン、ｐークロロフエニルピベラジ
ン、ｐ−トリルピベラジン、ｏーエチルフエニルピベラ
ジン、ｐーブロモフエニルピベラジン、ｏースチリルピ
ベラジン、ｐ−ヨードピベラジン、ｐ−ヱトキシフエニ
ルピベラジン、ｍ−プロピルオキシピベラジン、ｐープ
ロピルフエニルピベラジン等を例示できる。上記反応生
成物と一般式（Ｖ）のピベラジン譲導体との反応は無溶
媒でも行なわれるが、たとえばジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルェン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素のほか水、ジメチルホルムアミド
等さらに好ましくはメタノール、エタノール等の極性溶
媒中で行なうのがよい。

アミン類は上記反応生成物に対して過剰量用いられるが
、一般には約６〜８倍モル量を用いるのがよい。本反応
は特に加熱することなく進行するが、好ましくは約５０
〜８０００で行なうのがよい。かくして一般式（１）で
表わされる本発明の３・４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体が収得される。

談議導体は之を酸付加塩とするに当っては常法に従い薬
理的に許容される酸例えば塩酸、硫酸、りん酸、臭化水
素酸等の無機酸、しゆう酸、マレィン酸、フマール酸、
りんご酸「酒石酸、〈えん酸、安息香酸等の有機酸と反
応させればよい。尚本発明の３・４−ジヒドロカルポス
チリル議導体は、光学異性体を包含するものであり、ま
た該譲導体からカルボスチリル骨格の３・４一位の水素
を脱水素して、真性のカルボスチリル議導体とすること
ができ、また１位に低級アルキ基、アラルキル基等の置
換基を導入することができる。

以下に本発明を更に詳細に説明するために参考例及び実
施例を挙げる。参考例 １ ８−アミノー５ーヒドロキシー３・４ージヒドロカルボ
スチリル塩酸塩１０．７夕を水３００の‘に溶解し、シ
アン酸カリ４．０６９を水１００の‘に溶解した溶液を
５０２０で櫨拝しながら加える。

同温度で１時間鷹拝した後析出した結晶を炉取し水１そ
で洗浄の後、メタノールで洗浄して無色無定形結晶の融
点２０９．０〜２１１．２００の５ーヒドロキシー８ー
ウレイドー３・４−ジヒドロカルボスチリルを８．７５
タ得る。参考例 ２ ８ーアミノ−５−ヒドロキシー３１４ージヒドロカルボ
スチリル塩酸塩１０．７夕を１０％カセィソーダ水溶液
２００の‘に溶解し室温下縄拝しながらクロル炭酸エチ
ル５．４夕を加え３０ｏｏで１時間燈梓する。

反応終了後氷冷下塩酸酸性とし、析出する結晶を炉取し
水洗の後乾燥する。乾燥結晶をエタノールから再結晶し
て無色針状結晶の融点２８３．８〜２８４．６００の８
ーエトキシカルボニルアミノー５−ヒドロキシ−３・４
ージヒドロカルボスチリルを７．９５＃得る。参考例
３ ８−アミノ−５ーヒドロキシー３・４ージヒドロカルボ
スチリル５．０夕を酢酸３０叫に懸濁し酢酸ソーダ４．
０夕を加え、磯投下メタンスルホニルクロリド３．５夕
を加え７時間加熱還流する。

反応終了後水１００似を加えて減圧下で濃縮乾固する。
残澄を水２００肌に加え凝拝し結晶を炉取する。水洗の
後〆タノールから再結晶して融点２６９．４〜２６９．
８℃の無色無定形結晶の５−ヒドロキシ−８−メタンス
ルホニルアミノ−、３・４−ジヒドロカルボスチリルを
３．８９夕を得る。参考例 ４ ８ーアミノー５−ヒドロキシｍ３・４ージヒドロカルボ
スチリル１０．７夕を１０％カセィソーダ水溶液に溶解
し、室温下激しく鷹拝しながら無水酢酸を６．１夕を加
え１時間５０ｑｏで鯛拝を続ける。

反応終了後、氷冷し、塩酸酸性とすることにより析出す
る結晶を炉取し水洗の後乾燥する。エタノールから再結
晶して融点２８４〜２８６．０ｑｏの無色針状結晶の８
ーアセチルアミノー５ーヒドロキシ３・４ージヒドロカ
ルボスチリルを８．６タ得る。参考例 ５ ８−アミノ−５−ヒドロキシ−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル１０．７夕をピリジン１００の‘に溶解させ、
室温下激しく燭拝しながらシクロヘキシルカルポニルク
ロライド１０．０夕を加え、３０分５０００で蝿拝する
。

析出した結晶を炉取しエタノールにて洗浄し乾燥する。
乾燥酪宕晶を１０％カセィソーダ水溶液２００の‘に溶
解し脱色炭を加えて鷹群後炉遇し、炉液を氷冷下塩酸酸
性とし析出する結晶を炉敬し、水洗の後乾燥する。メタ
ノールから再結晶して融点３０４．２〜３０４．８００
の無色無定形結晶の８−シクロヘキシルカルボニルアミ
ノー５−ヒドロキシ−３・４ージヒドロカルボスチリル
を６．６タ得る。参考例 ６ ５−ヒドロキシー８ーウレイド−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル８．００夕をメタノール５０舷に懸濁しェピ
クロルヒドリン５０叫、ピベラジン２の‘を加え２時間
加熱還流する。

反応終了後放冷し析出結晶を炉取する。メタノール洗浄
の後、クロロホルムーメタノール混合溶媒から再結晶し
て融点２２５〜２３０ｑｏ（分解）の無色無定形結晶の
５−（３−クロロ−２ーヒドロキシ）プロポキシ−８ー
ウレイドー３・４−ジヒドロカルポスチリルを８．３６
夕を得る。参考例 ７ ８ーアセチルアミノー５ーヒドロキシ−３・４ージヒド
ロカルボスチリル８・０夕を１００泌のエピクロルヒド
リンに懸濁し、ピベリジン１泌を加えて、６０ｑｏで２
時間燈拝する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し氷冷下エーテルを加えて
結晶化させる。結晶を炉取し冷エタノールで洗浄の後、
エタノールから再結晶して、融点１５８．０〜１６０．
４℃の無色無定形結晶の８ーアセチルアミノ−５一（３
ークロロ−２ーヒドロキシ）プロポキシー３．４ージヒ
ドロカルボスチリルを６．０１タ得る。実施例 １５一
（３−クロロ−２ーヒドロキシ）プロポキシー８−ウレ
イドー３・４−ジヒドロカルボスチリル２．０夕をメタ
ノール１００の【に懸濁し、１−ｐ−メトキシフェニル
ピベラジン２．０夕を加え４時間還流する。

反応終了後氷冷し析出する結晶を炉取し「水洗の後冷メ
タノールで洗浄の後乾燥する。乾燥した結晶を希塩酸に
溶解する。不溶部を炉別した後、エタノールを倍量加え
１時間還流し、不落部を炉８Ｕし、活性炭にて脱色し放
冷する。析出する結晶を炉取し、水−エタノール（１：
２）混合溶媒にて洗浄し乾燥することによって、融点２
１７〜２２０．０ｑｏ（分解）の無色無定形結晶の５−
〔２−ヒドロキシー３一（４一ｐーメトキシフエニルピ
ベラジノ）〕プロポキシ−８ーウレイドー３１４−ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩０．７２夕を得る。実施例
２ ８ｍアセチルアミノ−５−（３ークロロ−２ーヒドロキ
シ）プロポキシー３・４ージヒドロカルボスチリル２．
０夕をメタノール１００の‘に懸濁し、１一ｏーメトキ
シフエニルピベラジン２．０私を加え５時間還流した。

反応終了後放冷し析出する結晶を炉取し冷エタノールで
洗浄の後、塩酸飽和エタノール１００の‘に加え１時間
還流する。不溶部を炉８Ｕした後活性炭にて脱色し、減
圧下濃縮乾固する。残笹をエタノールーメタノール（１
三１）混合溶媒５０の‘から再結晶して融点２１５〜２
１８．０ｑｏ（分解）の無色無定形結晶の８−アセチル
アミノー５−〔２−ヒドロキシー３一（４−ｏ−メトキ
シフエニルピベラジノ）〕プロポキシ−３・４ージヒド
ロカルポスチリル塩酸塩０．９２夕を得る。実施例 ３
５−（３ークロロ−２ーヒドロキシ）プロポキシ−８ー
ウレイドー３・４ージヒドロカルボスチリル３．０夕と
１一ｏ−トリルピベラジン３．０夕をアセトニトリルー
メタノール（２：１）混合溶媒１００の‘に溶解させ５
時間還流する。反応終了後減圧下で濃縮乾固し、残溝を
希塩酸５０泌に溶解し放冷する。析出結晶を炉分りした
後、炉液を減圧下で１０の‘まで濃縮する。エタノール
を白濁するまで加え、加熱溶解した後脱色し放冷する。
析出する結晶を炉取し、エタノールで洗浄の後乾燥して
融点２２８〜２３２．０ｏｏの無色無定形結晶の５一〔
２−ヒドロキシ−３一（４一ｏ−トリルピベラジノ）〕
プロポキシー８ーウレイドー３・４ージヒドロカルボス
チリル塩酸塩１．３３夕を得る。実施例 ４ ５一（３−クロロー２ーヒドロキシ）プロポキシー８ー
ウレイド−３・４ージヒドロカルボスチリル３．０夕と
１−ｏ−メトキシフエニルピベラジン４．０夕をアセト
ニトリルーメタノール（２：１）混合溶媒中８時間加熱
還流する。

反応終了後減圧下に濃縮乾固し、残澄をエーテル２００
叫に加え激しく蝿拝した後放置し析出する結晶を炉取し
、エーテルで洗浄する。結晶をエタノールに溶解し煮沸
した後、不溶部を炉別し、氷冷する。氷冷下塩酸ガスを
吹き込み、析出する結晶を炉取し、袷メタノールで洗浄
の後乾燥するこによって無色ピラミッド状の結晶として
融点２１１〜２１３．０℃（分解）の５一〔２ーヒドロ
キシ−３−（４−ｏーメトキシフエニルピベラジノ）〕
プロポキシー８ーウレイド−３・４−ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩２．８０夕を得る。実施例 ５ ５−（３ークロロ−２ーヒドロキシ）プロポキシ−８ー
ウレイドー３・４ージヒドロカルボスチリル３．０９を
メタノール１００の‘に懸濁し１−ｍ−クロロフェニル
ピベラジン塩酸塩３．０夕、炭酸ナトリウム３．０夕を
加え８時間加熱還流する。

反応終了後放冷し析出結晶を炉取する。無機物を水洗に
て除いた後、エタノールで洗浄して乾燥する。乾・嫁結
晶を５０％ヱタノール１５０の‘に加え、塩酸を加え酸
性とした後、加熱還流し溶解させる。不溶部を炉別した
後脱色し放冷する。析出結晶を炉取し、氷冷水で洗浄の
後、乾燥して融点２２０〜２２２．５℃（分解）の無色
無定形結晶の５一〔２ーヒドロキシー３一（４−ｍーク
ロロフヱニルピベラジノ）〕プロポキシ−８ーウレイド
−３０４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩０．８６夕を
得る。実施例 ６５一（３−クロロー２ーヒドロキシ）
ブロポキシ−８ーウレイドー３・４−ジヒドロカルボス
チリル１．５夕をメタノール２０の｛に懸濁し１ーフェ
ニルピベラジン５肌を加えて８時間加熱還流する。

反応終了後減圧下にて濃縮乾固し残澄にメタノール５０
ｍ‘を加えて熔解し、氷冷下結晶化させる。結晶を炉取
し、冷メタノールにて洗浄の後、ＩＮ−塩酸５０机に溶
解させ不溶部を炉則する。脱色した後エタノールを白濁
するまで加え、加熱し溶解させた後、放冷し結晶化させ
ることによって融点１９６〜１９８．０ｏｏ（分解）の
無色無定形結晶の５一〔２ーヒドロキシー３−（４ーフ
ヱニルピベラジノ）〕プロポキシー８−ウレイド−３０
４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩０．５４夕を得る。
実施例 ７８ーヱトキシカルボニルアミノ−５ーヒドロ
キシー３１４ージヒドロカルボスチリル５．０夕をメタ
ノール５０の‘に懸濁しェピクロルヒドリン５０の‘を
加え、ピベリジン３滴を触媒として添加し８時間加熱還
流する。

反応終了後、減圧下にて濃縮乾固する。残澄に少量のエ
タノール及び１−ｏーメトキシフェニルピベジラン４夕
を加え８時間加熱還流する。反応終了後大過乗りのエー
テルに激しく渡洋しながら加え放置する。上澄みを除き
、沈澱物をエーテルにて洗浄の後乾燥する。乾燥固型物
を希塩酸５０の‘に加熱溶解し不熔部を炉別する。炉液
を減圧下濃縮乾間し、残澄をエタノールから再結晶する
ことによって融点２１８．０〜２２１。ｏｑｏ（分解）
の８−エトキシカルボニルアミノー５−〔２−ヒドロキ
シー３一（４一ｏ−〆トキシフエニルピべラジノ）〕プ
ロポキシー３１４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩を無
色無定形結晶として１．６夕を得る。実施例 ８ ５−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルアミノ−３・４
−ジヒドロカルボスチリル５．０夕をメタノール５０泌
に懸濁しェピクロロヒドリン５０の‘、ピべｌｊジン１
の‘を加え、８時間加熱還流する。

反応終了後減圧下にて濃縮乾固する。残澄をメタノール
１００汎仏こ溶解し、１−ｏ−トリルピベラジン塩酸塩
５．０夕、炭酸カリウム５．０夕を加え８時間加熱還流
した後減圧下濃縮乾固する。残燈を水洗した後Ｌ希塩酸
を加えて溶解し「不溶部を炉則する。炉液を活性炭処理
し、減圧下で濃縮乾固する。残澄をエタノールから再結
晶して融点２０６〜２０９．０ｏｏ（分解）の無色無定
形結晶として５−〔２ーヒドロキシー３一（４一ｏ−ト
リルピベラジノ）〕プロポキシー８−メタンスルホニル
アミノー３０４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩０９３
夕を得る。実施例 ９８−シクロヘキシルカルボニルア
ミノー５一（３−クロロー２−ヒドロキシ）プロポキシ
ー３・４−ジヒドロカルボスチリル３．０夕をメタノー
ル５０地に溶解し、１−フェニルピベラジン８夕を加え
て、５時間加熱還流する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はアシル基、アルカンスルホニル基、置換
   基を有することのあるカルバモイル基又はアルコキシカ
   ルボニル基を示し、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、
   低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す。 〕で表わされる３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
   及びその酸付加塩。