JPS609729B2 - アミノ安息香酸誘導体を含有する解熱鎮痛剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（１）で表わされる化学物質、医薬
上許容されるその塩又はそのェステルを活性成分とする
解熱鎮痛剤に関するものである。

〔式中Ｒ，はァシル化単糖乃至アシル化三樵類残基夕を
示す。〕従来、制癌剤として合成化合物や抗生物質など
が用いられてきたが、これらは殺塵効果はすぐれていて
も正常細胞にも作用するため毒性が強く、副作用を呈す
る欠点があった。

そこで最近では宿０主の免疫能を高めることにより制鹿
効果を発揮する種々の起源の多糖体が注目されるように
なつた。本発明老等はすでに担子菌由来多糖よりなる制
癌剤を開発し社会に提供して来たが、この制癌剤の構造
並びに活性の研究中にアミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノ
シド、アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−アラピノシド、アミノ
安息香酸−Ｎ−Ｄ−キシロシド「アミノ安息香酸−Ｎ−
Ｄ−グルコシドもアミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラクトシ
ド、アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−ラムノシドが有用な種々
の生理活性を有することを見出した。しかし、これらの
物質は長時間にわたって薬効を維持する点において必ら
ずしも十分でない。

そこで更に研究を重ねた結果低毒性でかつ薬効の高い上
記一般式（１）で示される化合物が有効であることを見
出し、本発明を完成したものである。一般式（１）で示
される化合物医薬上許容されるその塩又はそのェステル
（以下、“本物質”と略称する）は簡単な構造でありな
がら、極めて低毒性であり且つ抗菌活性かないので腸内
菌叢燈乱などの心配がなく〜長期投与が可能である。ま
た変異原性や細胞性及び体液性免疫にも影響を与えず、
したがって健康な人に対する催奇形性やアレルギー反応
などの危険もなく、極めて安全な薬剤である。加えて本
物質はいずれも解熱鎮痛作用を有しており、解熱鎮痛剤
として有用である。本発明のアミノ安息香酸議導体の塩
とは前記式（１）中の−ＣＯＯ日基の水素原子子をアル
カリ金属、アルカリ士金属、アルミニウム金属で置換し
たものである。アルカリ金属ならびにアルカリ士金属と
しては薬剤として許容されるものであればいずれのもの
でもよく、通常はＮａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａなどが好ましく
、特にＮａが好ましい。又〜本発明のアミノ安息香酸誘
導体のェステルとは、前記式（１）中の−ＣＯＯ日基の
水素原子をアルキル基で置換したものであり、アルキル
基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル基等が好
ましい。Ｒ，はアシル化単糖乃至アシル化三糠類残基を
示す。

ここでアシル化糖類残基とは糖類の分子中のＯＨ基（た
だし１個のＯＨは除かれている）の日をァシル基で置換
したもので、ここでアシル基はアセチル、プロピオニル
、ブチリル、バレリル、ベンゾィル、フェニルアセチル
基等を示す。又ここでいう単糖類はテトロース、ベント
−ス、ヘキソース、ヘプトース、又これらのデオキシ糖
、アミノ糖、その他の糖を意味し、また二糖、三糖類は
前記単糖類の結合したホモ多糖又はへテロ多糖類からな
るものである。これらの糖はＤ又はＬ体もしくはＱ−ア
ノマー又は８−アノマーの形またはアノマーの混合物の
形であることが出来る。

したがって本物質もＱ又は３もしくはこれらの混合アノ
マーであることが出来る。ここでいう糖について１例を
示すと次のようなものがあげられる。

ペントースとしてはＤ−リボース、Ｄ−キシロ−ス、Ｄ
又はＬ−アラビノース、Ｌ又はＤ−キシルロース、Ｄー
リブロース。

へキソースとしてはＤ又はＬ−ガラクトース、Ｄーグル
コース、Ｄ−マンノース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ソル
ボース、Ｄータガトース。

へプトースとしてはＤ−マンノヘプチユロース、Ｄーセ
ドヘフ。

チユロース。二糖類としてはマルトース、セロビオース
、ラクトース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、
メリビオース、イソマルトース、マンノビオース、キシ
ロビオース「サツカロース。

三糖類としてはマンノトリオース、キシロトリオースト
ゲンチオトリオース、マルトトリオース。

アミノ糖としてはグルコサミン、ガラクトサミン、Ｎー
アセチル−Ｄーグルコサミン、Ｄ−Ｎ−アセチルームラ
ミン酸。

デオキシ糖としては２ーデオキシ−Ｄ−リボース「６−
デオキシーガラクトース、６−デオキシーマンノース。

その他の糖としてはＤ−グルクロン酸、Ｌ−グロン酸。
本物質は下記のごとき方法によって製造し得る。糠又は
アミノ安息香酸もしくはそのェステル１〜１０夕を溶媒
（例えば水、アルコール（例えばメタノ−ル、エタノー
ル）、アセトン、クロロホルム、ピリジン、ニトロメタ
ン、ＤＭ『、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ）２〜２０
０地中、触媒の存在又は非存在下に２０００〜２０００
０、好ましくは５０００〜１５０００で時間は１０分〜
４鞠時間、好ましくは３０分〜２４時間反応させる。こ
こで触媒は酢酸又はその塩、塩酸、塩化アンモン等が好
ましく、上記量に対し０．１〜５夕加える。二糠類ある
いは三糖類を用いての結合反応の場合は塩化アンモンは
必らずしも適当でなく有効な触媒は酢酸である。

この場合アミノ安息香酸（塩、低級アルキルェステルを
含む）２〜６夕、糖１〜１０夕、溶媒２〜２００の‘に
対し酢酸１〜２の‘の割合で使用する場合が最も好まし
い結果を示した。酢酸の使用量がこの範囲以下では収率
が低下しこれ以上では生成物の増加がみられなかった。

上記反応後冷却し、そのままか、あるいは濃縮して反応
生成物の結晶を析出させ、櫨別後、水、メタノール、ア
セトン、エーテル等で洗浄する。さらに再結晶化を行な
い、得られる生成物を乾燥有機溶媒例えばベンゼン、ア
セトン、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、ＤＭＳ
○、クロロホルム、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の中でァシル化剤
、酸塩化物、例えば塩化アセチル、塩化プロピオル、塩
化プチリル、塩化ペンゾイル、塩化フェニルアセチル又
は酸無水物例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪
酸、無水吉草酸、無水安息香酸等を加え反応させる。得
られる反応液を氷水中に添加して水不溶物を採取する。
この採取した固型物を再結晶して本物質を得る。反応条
件の１例を示すとアミノ安息香酸またはそのェステルと
糖の結合体１夕を有機溶媒５．０〜２０のと、酸無水物
又は酸塩化物２多〜２０夕と−７０〜１００ｏｏ好まし
〈は一２０００〜５０００で反応させる。この反応生成
物を冷却し氷水に加え固型物を採取する。この固型物を
アルコール、エーテルその他の溶媒中で再結晶化して本
物質を得る。又本物質は次の方法によって得られる。

アシル化糖〔ただし１個のＯＨ基はフリーであるか又は
Ｂｒ、ＣＩ等のハロゲンで置換したもの）とアミノ安息
香酸又はそのェステルを有機溶媒例えばピリジン、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＳ○、ＤＭ『、ニトロメタン、クロロホルム「
ジオキサン、アセトン、アルコール中にて−７０〜１８
０００、好ましくは−２０〜５０００にて１分〜１６８
時間、好ましくは１．０〜２４時間反応させ、該反応生
成物から本物質を得る。以上の製法により得られた本物
質例についての物理化学的特性を下記表１に示す。

また赤外線吸収スペクトルを第１〜１９図に示す。なお
、表１における分析方法は次の通りである。○ｌ 融
点 柳本徴量融点測定荘贋を用いて測定した。

‘２１ 元素分析 柳本ＣＨＮコーダ‐ＭＴ２趣こより
測定した。

‘３１ ＵＶ 日立ＥＰＳ−３Ｔ型自記分光光度計
により、測定した。

‘４１ １Ｒ 日本分光ＤＳ−７０１０型によりＫ
Ｂｒ法で測定した。

尚、図面番号は表１の試料Ｎｏ．と一致する。

表・本物質の物理的特性 次に本物質の毒性学的特性を示す。

ｔｌ｝ 急性毒性 ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて強制経口投与による急
性毒性を調べた。

本物質は蒸溜水に熔解又は懸濁し、これを胃ゾンデを用
いて所定の量に調整して与えた。投与後中毒症状の観察
を続け、７日目までの経時的死亡率からＬＤ５。

値を求めた。生存例、死亡例とも解剖して所見を得た。
ＬＤ則値はリッチフイールド・ウイルコクソン（Ｌｉｔ
ｃｈｆｊｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）図計算法により求
めた。結果を表２に示す。いずれもＬＤ５。値は大きく
、低毒性物質であり極めて安全性の高い薬剤であるとい
える。表 ２ 本物質の急性毒性 ‘２） 抗菌活性 本物質を５０％ジメチルスルフオキシド水溶液に溶解し
て２倍稀釈系列を作成し、この稀釈液を９倍量の加温溶
解した寒天塔地に混和し、ベトリ皿に注いで平板とした
。

培地にはハートィンヒュージョン寒天（細菌）及びサブ
ロー寒天（真菌）を用い、前培養した試験菌を塗抹接種
後細菌は３７０で２０〜２４ｒ真菌は２５００で３〜７
日間それぞれ培養して生育の有無を調べた。被検菌とし
ては次の各菌種を使用した。

緑膿菌（ＰｓｅＭｏｍｏｎａｓａｅｒ増ｌｎｏｓａｌＡ
Ｍ１５１４）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ
ＩＦＯ１２７３４）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕＳ２０蛇）枯草菌（母ｃｉｌｌ
ｕｓｓ肋ｔｍｓｌＡＭ Ｉ０６９）パン酵母（Ｓａｃｃ
ｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｊａｅｌＡＭ４２０
７）カンジダ酵母（Ｃａｎｄｊ舷 ａｌｂｉｃａｎｓ
ＡＴＣＣ７５２）白鷹菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙ■ｎ ｍ
ｅｎｔａｇｏｐｈｙにＳＩＦ０６１２４）黒かび（船ｐ
ｅｒｇｌｌｕｓｎｌ繋ｒｌＡＭ３００１）その結果、本
物質はいずれの菌に対しても１雌′の‘の濃度で生育阻
止を示さなかった。

｛３’ 変異原性まずＲｅｃ−ａｓｓａｙによる検討を
行なった。

すなわち、組換修復欠損株（Ｂａｄ１１雌ｓ肋ｔｉｌｉ
ｓＭ４５）と組換修復保持株（Ｂ．ｓ肋ｔｉｌｉｓ日１
７）の２株をＢ−０寒天培地（肉エキス１０夕、ポリべ
プトン１０夕、ＮａＣ１５夕、寒天１５夕、蒸溜水ｌｏ
ｏ０の‘、ｐＨ７．０）上に出発点が互いに接触しない
ように画線した。本物質をジメチルスルフオキシドに溶
解し、その０．０５の【を直径８側の円形炉紙に吸収さ
せた後、直ちに画線の開始点をおおうように静遣し、３
７ｑ０１晩培養して生育阻止城の長さを測定した。陰性
対照としてカナマイシン、陽・性対照としてマィトマィ
シンＣを用いた。Ｒｅｃ−ａｓｓａｙの結果を表３に示
す。

本物質はいずれも高濃度で作用させても変異原性を示さ
ず、安全性の高い薬剤であることが知られた。表 ３
Ｒｅｃ−Ａｓｓａｙ【４ー 遅延型皮内反応 本物質の細胞性免疫への影響を知るためにＩＣＲ−ＪＣ
Ｌマウスを用いてヒツジ赤血球を抗原とする足蹄反応（
Ｆｏｏｔｐａｄｒｅａｃｔｉｏｎ）を行なつた。

ヒツジ赤血球を生理食塩水に１０％量懸濁せしめ、この
液０．２の‘を尾静脈より注入して１次感作を行ない、
さらに７日後にヒツジ赤血球の４０％量懸濁液０．０５
の‘を足疎に注射して２次感作を行ない翌日足源厚の測
定を行なった。

文物質は１次感作の日を中心に２５０雌／ｋ９を腹腔内
へ連日５回投与した。その結果、本物費投与群の足跡厚
の増加は対照（非投与）群と比較して何ら有意差は認め
なかつた。

■ 抗体産生能 本物質の体液性免疫への影響を知るために、ＩＣＲ−Ｊ
ＣＬマウスに対し、ヒツジ赤血球の１０％量懸濁液０．
２のＺを尾静脈より注入して感作し、感作後７日目に採
血して赤血球凝集反応により抗体産生能を測定した。

なお本物質は感作日を中心にして２５０の９／ｋ９を連
日５回腹腔内へ投与した。結果は、本物質投与群と対照
群の凝集価に何ら有意差はみられなかった。

次に本物質の薬理学的特性を述べる。

｛１） 解熱、鎮痛作用 ｛１｝ 鎮痛作用 機械的刺激法（圧刺激法） 高木、亀山らの圧刺激装置（夏目製作所 製）を用いた。

彼験動物は６週齢のＩＣＲ系マウス（字、日本クレア■
より購入）を用い、マウスの尾根部に圧を加え、客痛闘
値が５０〜８仇肋Ｈｇを示すものを選び１群１０匹とし
た。試料経口投与後、経時的に測定を行い、被験動物が
仮性逃避反応を示した時点までの圧を所要時間（秒）に
より鎮痛効果を判定した。

化学的刺激法 ＩＣＲ系マウス、５〜６週令（千日本クレア■より購入
）マウスを１群１０匹とし、Ｋｏｓｔｅｒｅｔａｌ（ｉ
９５９）の方法に準拠して試料を経口投与後３印ｈｉｎ
後に０．６％酢酸溶液を０．１の【／１０タマゥス体重
当り腹腔内在射し、さらにｌｍｈｉｎ後より皿ｈｉｎ間
マウスにおきるＷｒｉ比ｉｎｇ数を計数し、次式により
対照群に対する抑制率（％）を求めた。

（１−Ｔ／Ｃ）×１００＝１．Ｒ．（％）Ｔ：投与群の
平均Ｗｒｉ比ｉｎｇ数 Ｃ：対照群の平均Ｗｒｉ比ｉｎｇ数 結果を表４に示す。

表 ４ 本物賃の鎮痛作用 投与量 １０００の夕／Ｋ？ ｐ・ｏ．（対照＝０）■
解熱作用Ｗｉｎにｒｅｔ．ａｌ．（１９６１）の方法
に準じ、１群６匹の６週齢の呑竜ラット（辛、東京実験
動物■より購入）に２０％ビール酵母懸濁液を皮下投与
し、１餌時間絶食後、試料を経口投与し直腸温を測定し
、試料の作用最大時における対照発熱ラット体温に対す
る発熱抑制率を次式より求めた。

暑三毒×・ｏｏ＝１‐Ｒ‐（％） Ｔ ：投与群の平均体温（３９．１℃） Ｃ，：対照発熱ラットの平均体温 Ｃ２：対照無処置ラットの平均体温（３７．５午０）結
果は表５に示す。

この結果から本物質は解熱鎮痛剤として有用であること
がわかる。

表 ５ 本物質の解熱作用投与量 １０００燐／＆ ｐ
．ｏ． 本物質は急性毒性も少なく又他の副作用も少ないので動
物更に人用の医薬として有用である。

医薬としては解熱鎮痛剤として人用に用いられる。次に
本物質の製剤化について述べる。

本物質は解熱鎮痛剤として使用する場合、疾患の種類及
び症状に応じて薬効を得るのに都合のよい形状で使用で
き、そきて単独または製薬上許容し得る希釈剤及び他の
薬剤との混合物として使用できる。

本物質は投薬単位形で提供することができる。

有効薬量の有効成分が含有され、その形態としては経口
用として散剤、顎粒剤、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、丸剤、懸濁剤、液剤、乳剤などである。非
経口用として注射液のアンプル「ビン形態などをとり得
る。又座剤の形態もとり得る。希釈剤として固体、液体
、半固体状のものでよく、例えば次のほのがあげられる
。すなわち、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩解
剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保存
料、溶解補助剤、溶剤等などである。具体的な例として
あげると乳糖、しよ糖、ソルビット、マンニット「でん
粉、沈降性炭酸カルシウム、重質酸化マグネシウム、夕
ルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、セルロース又はその誘導体、アミロベタチン、ポ
リビニルアルコール、ゼラチン、水、生理食塩水、ェタ
ノル、グリセリン、プロピレングリコール、カカオ脂「
ラウリン脂、ワセリン、パラフィン、高級アルコール
等である。本発明の解熱鎮痛剤は既知のいかなる方法で
も製造し得る。

本発明において用いられる組成物中の活性成分は一般に
０．０１％からｌｏ肌ｔ％好ましくは０．０５％から８
ｍｗｔ％含まれる。本発明の解熱鎮痛剤は人間及び動物
に経口的または非経口的に投与されるが経口投与が好ま
しい。

経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射
投与（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴）、直腸投与
などを含む。本発明の解熱鎮痛剤の投与量は動物か人間
により、また年令、個人差、病状などに影響されるので
場合によっては下記範囲外量を投与する場合も生ずるが
、一般に人間を対象とする場合、本物質の経口投与量は
体重ｌｋ９、１日当り０．１〜５００の９、好ましくは
０．５〜２００の９、非経口的投与量は同じく、０．０
１〜２００の９、好ましくは０．１〜１００の９を１回
〜４回に分けて投与する。以下、本発明物質の製剤化例
並びに製造例を示し本発明をより詳細に説明する。

下記例中の部は重量を示す。製剤化例 １ を均一に混合して粉末または細粒状として３５０仏以下
の散剤とする。

またこの散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした
。製剤化例 ２ を均一に加温混合混和後、破砕造粒して乾燥、節別後類
粒１４１０仏〜１７７仏の大きさの剤とする。

製剤化例 ３例２におけるｐ−アミノ安息香酸エチルェ
ステル−Ｎ−○−アセチル−Ｄ−マンノシツドのかわり
にｐ−アミノ安息香酸ブチルェステルーＮ−○−アセチ
ル−Ｌ−ラムノシッドを用いて同様の方法で頚粒剤を作
り、この顎粒剤９６部にステアリン酸カルシウム４部を
加えて圧縮成形して直径１仇舷の錠剤とする。

製剤化例 ４ 製剤化例２の方法で得られた類粒の９碇鋼こ結晶セルロ
ース１碇部とステアリン酸カルシウム３部を加え圧縮成
形して直径８肋の錠剤とし、これにシロップゼラチン、
沈降性炭酸カルシウムの混合懸濁液を加えて糖衣錠とす
る。

製造例 １ ｏ−アミノ安息香酸−Ｎ−○ーアセチルーＤ−リボシッ
ドの製造法ｏ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−リボシツド１
．５夕を１０汎‘の乾燥ピリジンに分散させ１０の‘の
無水酢酸を加え溶解するまで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に壇拝しつつ添加、アセチル化物
は水不熔性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率１２．８％であった。

製造例 ２ ｏーアミノ安息香酸メチルェステル−Ｎ−○ーアセチル
−Ｄーマンノシッドの製造法ｏ−アミノ安息香酸メチル
ェステル−Ｎ−Ｄ−マンノシッド１．０夕を５のとの乾
燥ピリジンに分散させ５．０叫の無水酢酸を加え溶解す
るまで縄拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に燭拝しつつ添加「アセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率は６９．０％であった。又、ｏ−アミノ安息香
酸メチルェステル１．０夕を５羽の乾燥ピリジンに分散
させ２・３・４１６−テトラ−○ーアセチル−Ｄ−マン
ノシルフロマィド３夕を加え５０ｑ０で２時間反応させ
る。

該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥して収率７
０％でｏーアミノ安息香酸メチルェステル−Ｎ−○ーア
セチル−Ｄ−マンノシッドを得る。製造例 ３ｏ−アミ
ノ安息香酸メチルェステル−Ｎ−○−アセチル−Ｄ−グ
ルコシッドの製造法ｏーアミノ安息香酸メチルェステル
−Ｎ−Ｄ−グルコシッド１．０夕を５．０の‘の乾燥ピ
リジンに分散させ５．０の‘の無水酢酸を加え溶解する
まで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に損拝しつつ添加、アセチル化物
は水不溶一性の固形物として分離される。分離されたア
セチル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、
少量の石油エーテルを添加「放置すると結晶の析出をみ
る。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を
得る。収率７１．６％であった。又ｏーアミノ安息香酸
メチルヱステル１．０夕を５の‘の乾燥ピリジンに分散
させ２・３１４４６−テトラ−○−アセチル−Ｄ−グル
コシルフロマイド３夕加え５０００で２時間反応させる
。

該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥して収率４
３％でｏ−アミノ安息香酸〆；１１１チルェステル−Ｎ
−○−アセチル−Ｄ−グルコシッドを得る。

製造例 ４ｏ−アミノ安息香酸エチルェステル−Ｎ−○
−アセチルーＤ−マンノシツドの製造法ｏ−アミノ安息
香酸エチルェステル−Ｎ−Ｄ−マンノシッド１．０夕を
５．０私の乾燥ピリジンに分散させ５．０羽の無水酢酸
を加え溶解するまで損拝する。

反応液はそのま放置しアセチル化を行う。アセチル化終
了後反応液を氷水中に凝辞しつつ添加、ァセチル化物は
水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセチ
ル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少量
の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。
同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る
。収率５７．８％であった。製造例 ５ ｏーアミノ安息香酸エチルヱステルーＮ−○ーアセチル
−Ｌ−ラムノシツドの製造法ｏーアミノ安息香酸エチル
ェステルーＮ−Ｌ−ラムノシッド３．０夕を１５の【の
乾燥ピリジンに分散させ１５私の無水酢酸を加え溶解す
るまで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に鷹拝しつつ添加「ァセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エタノールに溶解、少量の石
油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。同様
の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収
率７５．２％であった。製造例 ６ ｏ−アミノ安息香酸ブチルェステル−Ｎ−０−アセチル
−Ｄ−グルコシツドの製造法ｏ−アミノ安息香酸ブチル
ェステルーＮ一Ｄ−グルコシッド３．０夕を１５の【の
乾燥ピリジンに分散させ１５机‘の無水酢酸を加え溶解
するまで縄拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に蝿拝しつつ添加、アセチル化物
は水不漆性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチル工−テルに溶解、少量
の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。
同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る
。収率３０．５％であった。又ｏ−アミノ安息香酸ブチ
ルェステル１．０夕を５Ｍの乾燥ピリジンに分散させ２
・３・４・６−テトラ−ｏ−アセチルーＤ−グルコシル
クロライド３夕を加え５０００で２時間反応させる。

該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥して収率３
５％でｏーアミノ安息香酸ブチルェステルーＮ−○−ア
セチル−Ｄーグルコシッドを得る。製造例 ７ｐ−アミ
ノ安息香酸−Ｎ−○−プロピオニル−２ーデオキシーＤ
ーリボシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−２−デ
オキシ−Ｄ−リボシッド３．０夕を１５の‘の乾燥ピリ
ジンに分散させ１５の‘の無水プロピオン酸を加え溶解
するまで損拝する。

反応液はそのまま放置し冷却する。アシル化終了後反液
を氷水中に櫨拝しつつ添加、水不濠性の固形物として分
離する。分離物を再度水で洗浄後エチルアルコールに溶
解、少量の石油ェ−テルを添加、放置すると結晶の析出
をみる。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結
晶を得る。収率１８．０％であった。

製造例 ８ ｐーアミノ安息香酸−Ｎ−○−ブチリル−Ｌ−アラビノ
シツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌーアラビノ
シッド２．０夕を１０の上の乾燥ピリジンに分散させ１
０の‘の無水酪酸を加え溶解するまで損拝する。

反応液はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に燈拝しつつ添加、アシル化物は水不
溶性の固形物として分離される。分離されたアシル化物
は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少量の石油
エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の
方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率
１２．０％であった。

製造例 ９ ｍ−アミノ安息香酸−Ｎ−○−アセチル−Ｄ−マンノシ
ッドの製造法ｍーアミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシッ
ド１。

０夕を５の‘の乾燥ピリジンに分散させ５の‘の無水酢
酸を加え溶解するまで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に蝿拝しつつ添加、アセチル化物
は水不顔性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率１０．５％であった。

製造例 １０ ｐーアミノ安息香酸−Ｎ−○ーアセチル−Ｄ−グルコシ
ッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄーグルコシツ
ド３．０夕を１５私の乾燥ピリジンに分散させ１５羽の
無水酢酸を加え溶解するまで櫨拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に蝿拝しつつ添加、アセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同機の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率２５．３％であった。

又ｐ−アミノ安息香酸１．０夕を５の‘の乾燥ピリジン
に分散させ２０３・４・６−テトラ一〇ーアセチル−Ｄ
−グルコシルフロマイド３夕を加え５０℃で２時間反応
させる。

該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥して収率２
６．０％でｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−○ーアセチルーＤ
−グルコシッドを得る。

製造例 １１ ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−○−ペンゾィル−Ｄ−ガラク
トシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラク
トシッド３．０夕を１５肌の乾燥ピリジンに分散させ１
５の‘の無水安息香酸を加え溶解するまで櫨拝する。

反応液はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に欄拝しつつ添加、アシル化物は水不
溶性の固形物として分離される。分離されたアシル化物
は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少量の石油
エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の
方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率
２３．１％であった。

製造例 １２ ｐーァミノ安息香酸−Ｎ−○ーアセチル−Ｄ−キシロシ
ッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−キシロシッ
ド３．０夕を１５のとの乾燥ピリジンに分散させ１５の
‘の無水酢酸を加え溶解するまで櫨拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に蝿拝しつつ添加、アセチル化物
は水不熔性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率４３．９％であった。

製造例 １３ ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−○−アセチル−Ｌ−ラムノシ
ツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−ラムノシッ
ド３．０夕を１５叫の乾燥ピリジンに分散させ１５机上
の無水酢酸を加え溶解するまで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に燈拝しつつ添加、ァセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率１９．３％であった。

製造例 １４ ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−○−バレリル−Ｌ−フコシッ
ドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌーフコシッド２
．０夕を１０の‘の乾燥ピリジンに分散させ１０叫の無
水青草酸を加え溶解するまで凝拝する。

反応液はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に櫨拝しつつ添加、アシル化物は水不
溶性の固形物として分離される。分離されたアシル化物
は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少量の石油
エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の
方法で数回再結をくり返すとｔ針状の結晶を得る。収率
１６４３％であった。

製造例 １５ ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−○−ペンソーィルーＤ−フラ
クトシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄーフラ
クトシツド１．０夕を５の‘の乾燥ピリジンに分散させ
５机上の塩化ペンゾイルを加え溶解するまで檀枠する。

反応液はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に糟拝しつつ添加、アシル化物は水不
溶‘性の固形物として分離される。分離されたアシル化
物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解Ｌ少量の石
油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。同様
の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収
率１２．１％であった。

製造例 １６ ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−０−フヱニルアセチル−Ｌ−
ソルボシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌーソ
ルボシツド２．０夕を１０の‘の乾燥ピリジンに分散さ
せ１０ｗ‘の塩化フェニルアセチルを加え溶解するまで
蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に健梓しつつ添加、アシル化物は水不
落性の固形物として分離される。分離されたアシル化物
は再度水で洗浄後溶解の再結晶をくり返すと、針状の結
晶を得る。収率８．９％であった。製造例 １７ ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−０−アセチルーセロビオシッ
ドの製造法ｐーアミノ安息香酸−Ｎーセロビオシツド１
．０夕を５のＺの乾燥ピリジンに分散させ５私の無水酢
酸を加え溶解するまで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に燈拝しつつ添加、アセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率１９．７％であった。

製造例 １８ ｐーアミノ安息香酸−Ｎ−○−アセチルーマルトシッド
の製造法ｐーアミノ安息香酸−Ｎーマルトシツド２．０
夕を１０の‘の乾燥ピリジンに分散させ１０の‘の無水
酢酸を加え溶解するまで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に灘拝しつつ添加、アセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに熔解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率８．０％であった。

製造例 １９ ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−○−プロピオニル−サツカロ
シッドの製造法ｐーアミノ安息香酸−Ｎ−サッカロシッ
ド１．０夕を１０泌の乾燥ピリジンに分散させ１０の【
の無水プロピオン酸を加え溶解するまで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に蝿拝しつつ添加、アシル化物は水不
綾性の固形物として分離される。分離されたアシル化物
は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少量の石油
エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の
方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率
１４．１％であった。

製造例 ２０ ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−○−フェニルアセチルーラク
トシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−ラクトシッ
ド２．０夕を１５の‘の乾燥ピリジンに分散させ１５の
‘の塩化フェニルアセチルを加え溶解するまで鷹拝する
。

反応液はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に損拝しつつ添加、アシル化物は水不
落・性の固形物として分離される。分離されたアシル化
物は再度水で洗浄後の同再結晶をくり返すと、針状の結
晶を得る。収率９．９％であった。

製造例 ２１ ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−○−バレリルーマルトトリオ
シツドの製造法ｐーアミノ安息香酸−Ｎーマルトトリオ
シツド１．０夕を１０の‘の乾燥ピリジンに分散させ１
０の【の塩化バレリルを加え溶解するまで縄拝する。

反応液はそのまま放置しァシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に鷹拝しつつ添加、アシル化物は水不
溶性の固形物として分離される。分離されたアシル化物
は再度水で洗浄後数回の再結晶をくり返すと、針状の結
晶を得る。収率１８．９％であった。

製造例 ２２ ｐ−アミノ安息香酸メチルェステル−Ｎ−○−アセチル
ーＤーマンノシツドの製造法ｐーアミノ安息香酸メチル
ェステル−Ｎ−Ｄ−マンノシッド１．０夕を５．０の‘
の乾燥ピリジンに分散させ５．０の‘の無水酢酸を加え
溶解するまで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に燈拝しつつ添加、アセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率６３．３％であった。又ｐ−アミノ安息香酸メ
チルヱステルｉ．０夕を５叫の乾燥ピリジンに分散させ
２・３■４・６−テトラ−○ーアセチルーＤーマンノー
ス３９を加え１００００で３時間反応させる。

該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥して収率６
３．０％のｐ−アミノ安息香酸メチルェステル−Ｎ−○
−アセチル−Ｄーマンノシツドを得る。

製造例 ２３ ｐ−アミノ安息香酸メチルェステル−Ｎ−○−アセチル
−Ｄ−グルコシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸メチル
ェステルーＮ−Ｄ−グルコシッド３．０夕を１５の‘の
乾燥ピリジンに分散させ１軌【の無水酢酸を加え溶解す
るまで損拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に燭拝しつつ添加、アセチル化物
は水不濠性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに熔解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率５２．７％であった。製造例 ２４ ｐーアミノ安息香酸メチルェステルーＮ−○−アセチル
−Ｄ−キシロシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸メチル
ェステルーＮ−Ｄ−キシロシッド３．０夕を１５の（の
乾燥ピリジンに分散させ１５叫の無水酢酸を加え溶解す
るまで櫨拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に縄拝しつつ添加、アセチル化物
は水不熔性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の喧晶を得
る。収率４０．５％であった。製造例 ２５ ｐ−アミノ安息香酸メチルヱステル−Ｎ−○−アセチル
−Ｌ−ラムノシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸メチル
ェステル−Ｎ−Ｌ−ラムノンシッド１．０夕を５．０机
上の乾燥ピリジンに分散させ５．０舷の無水酢酸を加え
溶解するまで濃梓する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に燭拝しつつ添加、アセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに熔解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率４２．２％であった。製造例 ２６ ｐーアミノ安息香酸メチルェステルーＮＯーアセチルー
セロビオシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸メチルェス
テルーＮーセロビオシッド２．０夕を１０ｗ‘の乾燥ピ
リジンに分散させ１０の‘の無水酢酸を加え溶解するま
で鷹拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に燈拝しつつ添加、アセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに熔解、少
量の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる
。同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得
る。収率３８．０％であった。製造例 ２７ ｐ−アミノ安息香酸メチルェステル−Ｎ−○−アセチル
−Ｌ−ラムノシッドの製造法ｐーアミノ安息香酸メチル
ェステル−Ｎ−Ｌ−ラムノシッド３．０夕を１５Ｍの乾
燥ピリジンに分散させ１５榊の無水酢酸を加え熔解すぐ
まで鷹拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に縄拝しつつ添加、アセチル化物
は水不瀞性の固形物として分離される。分離されたァセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルエーテルに溶解、少量
の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。
同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る
。収率５９．４％であった。製造例 ２８ ｐーアミノ安息香酸プロピルェテル−Ｎ−○ーアセチル
−Ｌーグルコシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸プロピ
ルェステル−Ｎ−Ｌ−グルコシッド３．０夕を１５机上
の乾燥ピリジンに分散させ１５のとの無水酢酸を加え溶
解するまで擬伴する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。ァセチル化
終了後反応液を氷水中に涜拝しつつ添加、アセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルエーテルに溶解、少量
の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。
同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る
。収率１９．６％であった。製造例 ２９ ｐ−アミ／安息香酸プロピルェステル−Ｎ−ＯＺ−ァセ
チル−Ｌーラムノシッドの製造法ｐーアミノ安息香酸プ
ロピルェステル−Ｎ−Ｌーラムノシッド３．０夕を１５
の‘の乾燥ピリジンに分散させ１５舷【の無水酢酸を加
え溶解するまで糟拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。ァセチル化
終了後反応液を氷水中に燈拝しつつ添加、ァセチル化物
は水不潟性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルエーテルに溶解、少量
の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。
同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る
。収率４９．２％であった。製造例 ３０ ｐーアミノ安息香酸ブチルェステルーＮ−○ーアセチル
−Ｌーラムノシッドの製造法ｐ−アミノ安息香酸プチル
ェステルーＮ−Ｌ−ラムノシッド３．０夕を１５机【の
乾燥ピリジンに分散させ１５の‘の無水酢酸を加え熔解
するまで蝿拝する。

反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセチル化
終了後反応液を氷水中に櫨拝しつつ添加、アセチル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離されたアセ
チル化物は再度水で洗浄後エチルエーテルに熔解、少量
の石油エーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。
同様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る
。収率７０．２％であった。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第１９図は本発明に係る下記各アミノ安息香
酸誘導体の赤外線収スペクトルを示す。 第１図〜ｏ−ァミノ安息香酸メチルェステル−Ｎ−○−
アセチルーＤーマンノシッド、第２図〜ｏーアミノ安息
香酸メチルェステルーＮ−○−アセチル−Ｄーグルコシ
ツド、第３図〜ｏーアミノ安息香酸エチルェステルーＮ
−○−アセチルーＤ−マンノシッド、第４図〜ｏーアミ
ノ安息香酸エチルエステルｈＮ−○ーアセチル−Ｌ−ラ
ムノシツド、第５図〜ｏーアミノ安息香酸ブチルヱステ
ル−Ｎ−○ーアセチルーＤ−グルコシツド、第６図〜ｍ
ーアミノ安息香酸−Ｎーアセチル−Ｄーマソノシッド、
第７図〜ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−○ーアセチルーＤー
グルコシッド、第８図〜ｐーアミノ安息香酸−Ｎ−○ー
アセチル−Ｄ−キシロシッド、第９図〜ｐーアミノ安息
香酸−Ｎ−○ーアセチルーＬ−ラムノシッド、第１０図
〜ｐーアミノ安息香酸−Ｎ−○ーアセチル−セロビオシ
ッド、第１１図〜ｐ−アミノ安息香酸メチルェステル−
Ｎ−０ーアセチルー○ーマンノシツド、第１２図〜ｐ−
アミノ安息香酸メチルェステル−Ｎ−０ーアセチル−Ｄ
−グルコシッド、第１３図〜ｐーアミノ安息香酸メチル
ェステル−Ｎ−○ーアセチル−Ｄーキシロシッド、第１
４図〜ｐ−アミノ安息香酸メチルェステルーＮ−○ーァ
セチルーＬーラムノシッド、第１５図〜ｐ−アミノ安息
香酸メチルエステルーＮ−○一アセチルーセロビオシッ
ド、第１６図〜ｐーアミノ安息香酸エチルェステル−Ｎ
−○−アセチル−Ｌ−ラムノシッド、第１７図〜ｐーア
ミノ安息香酸プロピルェステルーＮ−○−アセチル−Ｄ
−グルコシッド、第１８図〜ｐーアミノ安息香酸プロピ
ルェステルーＮ−○ーアセチル−Ｌ−ラムノシッド、第
１９図〜ｐーアミノ安息香酸ブチルェステル−Ｎ−○ー
アセチルーＬーラムノシツド。数ｌ図 ※２欧 繁３図 ※４図 滋５図 繁６図 繁７図 鰭８囚 鰭９囚 鰭１０函 ※川囚 ※！２囚 ※ｌ３図 豹１４図 翁ｌ５図 亀１６翼 蟹ｌ７風 ※ｌ８図 ※１９函

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアシル化された単糖類乃至三糖類残基
   を示す）で表わされるアミノ安息香酸誘導体、医薬上許
   容されるその塩又はそのエステルの少なくとも１種を活
   性成分として含有する解熱鎮痛剤。 ２ アシル化はアセチル化である特許請求の範囲第１項
   記載の解熱鎮痛剤。 ３ 単糖類乃至三糖類残基は、ラムノシツド、キシロシ
   ツド、マンノシツド、グルコシツド又はセロビオシツド
   である特許請求の範囲第１項記載の解熱鎮痛剤。 ４ 前記エステルが、メチル、エチル、プロピル又はブ
   チルエステルである特許請求の範囲第１項記載の解熱鎮
   痛剤。