JPS61100527A - フイルム形成性の医薬用被覆剤水性分散液およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、固体医薬用の被覆−および結合剤より成るフ
ィルム形成性の水性分散液、およびこの分散液を製造す
るだめの、粉末状被覆剤を水相中に撹拌することにより
分散する方法に関する。

本発明による分散液は、医薬剤形の被覆、医薬有効成分
粉末の造粒および医薬用フィルムの製造に使用される。

従来の技術 西ドイツ国特許公開明細書第３２０８７９Ｍ号（欧州特
許出願筒８８９１５号）からは、酸性または塩基性基を
含有する粉末状の乳化重合体を、酸性または塩基性基の
わずかな部分が塩基または酸により塩の形に変換される
水相中に再乳化することにより製造された、医薬剤形用
の被覆剤水性分散液が公知である。この場合、はじめの
ラテックス粒子が解離され、かつ表面の塩形成により水
和されかつ安定に分散される。

酸性または塩基性基を被覆剤中に含有することにより、
これから製造された医薬被覆の胃液中の溶解度および透
過度がそのｐＨ価に依存する。

このようなｐＨ価依存性は、医薬の目的とする効力に応
じ有利であるかまたは不利なことがある。

包囲する水性媒体のｐＨ価と無関係な、溶解有効成分の
透過度を有する医薬用被覆は、西ドイツ国特許明細書第
１６１７７５１号による糖衣用ラッカーから製造される
。このラッカーは、第４アンモニウム塩基を有する共重
合体を含有し、かつアルコール、ケトンまたはエステル
のような有機溶剤に溶解されている。第４アンモニウム
基を含有することにより、このような重合体を乳化重合
により製造しかつこれから再分散可能な粉末を形成する
ことは不可能である。

発明が解決しようとする問題点 医薬を被覆するため、包囲する媒体のｐＨ価と無関係な
拡数透過性を有する非水溶性被覆を有する、乾燥した際
にフィルム形成性の被覆剤水性分散液を使用すべきであ
る。

本発明によれはこの課題は、水相７０〜８５重量％およ
びその中に分散された、ラジカル重合性のモノエチレン
性不飽和第４アンモニウム化合物５〜２０チ（共重合体
の重量に対する）および非水溶性単独重合体形成性の最
低１種の非イオン性モノエチレン性不飽和重合性コモノ
マー９５〜７０チ（共重合体の重量に対する）および場
合により、前記モノマーと共重合可能な不飽和コモノマ
ー２０％以下（共重合体の重量に対する）より成る、水
膨潤性であるが非水溶性の共重合体３０〜１５重量　％
を含有するフィルム形成性の医薬用被覆剤水性分散液に
より解決される。

さらに本発明は、乾燥せる際にフィルムを形成する、医
薬用の被０剤分散液を、粉末状の被覆剤を水相中に撹拌
下に高められた温度で分散することにより製造するに当
シ、ラジカル重合性のモノエチレン性不飽和第４アンモ
ニウム化合物および、非水溶性単独重合体形成性のラジ
カル重合性非イオン性モノエチレン性不飽和コモノマー
より成る水膨潤性であるが非水溶性の粉末状共重合体を
水相中に分散することを特徴とする方法に関する。

この新たな被糧剤分散液は、揮発性の可燃性成分を含有
せず、かつ従って火災または爆発の危険なしにおよび水
蒸気以外の排気汚染なしに、同じ共重合体の有機溶液か
ら形成された被覆と等価である透明フィルムに乾燥され
ることかできる。このフィルムは、生理学的範囲内で生
じる全てのｐＨ価で水に不溶であるが、水およびその中
に溶解せる薬学的有効成分が拡散透過することが可能で
ある程度に膨潤性である。膨潤性と同じく、拡散透過性
は、有効成分自体の溶解性または拡散性がｐＨ価で変動
するのでなければｐＨ価と無関係である。ｐＨ価と無関
係な透過性は、１方で、強塩基の塩として全ての生理学
的ｐＨ範囲内で完全に解離する第４アンモニウム塩基、
他方で、そのｐＨと関連する解離がｐＨと関連する拡散
透過性をもたらす他のイオン基の不在に帰因する。

従ってこの新たな分散液は、包囲された有効成分が消化
管の通過に際しそれぞれの範囲内で存在するｐＨ価と無
関係に同じ拡散速度で遊離され、かつ完全に浸出せる後
に分触せずに排泄される薬理学的な遅延調剤を製造する
のに適当である。このようなポリマ一層は、錠剤、糖衣
錠、カプセルまたは有効成分粒子に被包形成するか、顆
粒またはこれから圧縮により製造されるベース錠剤のマ
トリクスを形成するか、あるいはまた有効成分をポリマ
ーフィルム中に埋封して含有することができる。抜枠は
、厚さ１０〜５０μｍを有しかつ場合により１つの層を
多層被覆で形成してもよい。薄膜層、被覆された医薬剤
形または顆粒の製造は、他の公知の水性被捌剤分散液で
使用するのと同じ方法で行なわれることができる。しば
しば分散液は、使用される前に、充填剤または顔料、例
えばメルクまたは酸化チタン、可塑剤および場合により
香味添加物で変性される。

殊に有利なのは、異なる第４アンモニウム基含、有率を
有する２釉の分散液を混合することにより、それぞれ所
望の透過度および従って放出。

速度を、たんに２つの成分を使用した際に得られる限界
値間に調節することができるという被粉用分散液の加工
法である。すでに共重合体構造中のわずかな差が明白な
放出速度差を生じるので、混合により広範囲の遅延効果
が得られる。

従って例えば、エチルアクリレート、メチルメタクリレ
ートおよびメタクリロキシエチル−トリメチルアンモニ
ウムクロリドの重量比３０／３５／１０より成る共重合
体より成る被懐が、測定目的で拡散セルの紙製薄膜に施
こされた場合、５時間以内にフェニルプロパツールアミ
ン１０．５部が拡散透過するとともに、同じモノマー成
分の重量比６５／１５１５を有する共重合体のその他は
同じ被覆が同じ条件下に前記有効成分の１．２部にすぎ
ない拡散を生じる。２つの分散液の混合が、同じ試験条
件で、２つの極値間にある拡散率を生じる。第１図の図
表は、５時間以内の拡散曲線を示す。この図表は、拡散
速度の良好な調節性のほか、またそれぞれ選択てれた組
成の拡散層における十分に直線的な拡散速度をも明示す
る。医薬剤形上の被覆は同じ方法で挙動する。

拡散特性にとって、第４アンモニウム七ツマ−の種類お
よびとシわけ分量が決定的に重要である。例えば、重合
性の第４アンモニウム化合物としてＮ−ビニル−ピリジ
ニウム塩が挙げられる。有利なのが、アクリル−または
メタクリル酸の第４アミノアルキルエステルまたはアミ
ノアルキルアミｒである。これらは、一般式：〔式中、
Ｒが水素原子またはメチル基、Ａが酸素原子またはＮＨ
基、Ｂが直鎖または分枝鎖状、場合により脂環式の、と
くにＣ原子数２〜８を有するアルキル基、Ｒ％　Ｒ２お
よびＲ３が同じかまたは異なるアルキル−またはアルア
ルキル基、とくにＣｉ子数１〜４を有する低級アルキル
基中基はベンジル基を表わすか、または場合によりＲ工
およびＲ２が第４Ｎ原子と一緒になってピペリジニウム
−またはモルホリニウム基を形成し、Ｘ″″が等価の、
有利に無機の酸陰イオン、とくにクロリＰ１サルフェー
トまたはメトサルフェートである〕に相応する。

この種化合物の例として、アクリル−およびメタクリロ
キシ−トリメチルアンモニウム−クロリドおよび一メト
サルフェート、ベンジルジメチルアンモニウムメチル−
メタクリレート−クロｌＪｌ’Ｎジエチルメチルアンそ
ニウムエチル−アクリレート−および−メタクリレート
−メトサルフェート、Ｎ−）リメチルアンモニウムゾロ
ビルーメタクリルアミドークロリドおよびＮ−トリメチ
ルアンモニウム−２，２−ジメチル−プロピル−１−メ
タクリレート−クロリドが挙げられる。

一般に、共重合体の構造におけるこれらモノマーの分量
が５〜２０重ｆ％である。わずかな分量は、十分な拡散
透過度がもはや得られない。

大きい分量は、共重合体を水溶性とする。有利な含有率
が５〜１０重ｔＳである。有利にこれら七ツマ−の弁葉
は、微粉末状の重合体が純水中で膨潤により水１０〜１
００、有利に２０〜８０重量％を吸収するように定めら
れる。混合のため、例えば、１方が水１０〜４０、およ
び他方が５０〜８０重量％を吸収する２種の共重合体が
使用されることができる。

と夛わけ、非水溶性の単独重合体形成性の非イオン性コ
モノマーとして、アクリル−およびメタクリル酸のアル
キルエステル、スチロールおよびその同族体、ビニルエ
ステルおよびビニルクロリドが挙げられる。非イオン性
モノマーとは、イオン基、例えばアルカリ金楓カルボキ
シレート−、アルカリ金属スルホネート−または第６ア
ンモニウム基を分子中に含有しないものだけでなく、塩
基ないしは酸とともに不飽和酸およびアミンのような基
を形成することが不可能であるものを表わす。アルキル
基中のＣ原子数１〜８を有するアクリル−およびメタク
リル酸アルキルエステルが有利である。

被覆フィルムの硬度および伸び率、および分散液からの
フィルム形成が可能である最低温度が、これらモノマー
成分により著るしく左右される。アクリル酸のエステル
により、フィルム硬度が低減され、その弾性および伸び
率が高められ、かつフィルム形成温度が降下される。ア
クリルエステル、またはメタクリル酸の高級アルキルエ
ステルは、これらが唯一の非イオン性コモノマーとして
使用された場合、少くとも軟質にすぎかつ粘着性のフィ
ルムを生じるので、有利にこれらを、自体硬質の単独重
合体を形成するモノマー、例えばスチレンおよび、メタ
クリル酸の低級アルキルエステルと組合せて使用する。

後者のエステルは、たんに少くとも硬質にすぎるフィル
ムおよび高すぎるフィルム形成温度を生じる。高級アル
キル基（Ｃ原子数４以上）またはアリール基は、疎水性
に作用しかつそれによυ膨潤性および拡散透過性を低減
させる。従って、このような基を有するコモノマーは、
せいぜいこのような効果を目的とする場合に共用される
。

本発明による分散液またはこれから製造された抜機の有
利な特性は、たんに、前記２つのモノマー成分、すなわ
ち第４アンモニウム−および非イオン性モノマーを使用
して得られる、しかしながら大ていの場合、他のモノマ
ーも、本発明の目的を損なうことなく共重合体の形成に
与からせることができる。とシわけイオン性のモノマー
は、前述の意味で、共重合体の１〜２重＊Ｓの分量をで
きるだけ上廻ってはならない。

場合により、わずかな量のイオン性モノマー、例えばア
クリル−またはメタクリル酸または、第４級化せるモノ
マーをベースとするアミノモノーー％、出発モノーーの
不純分として除去するのが困難でおる。水溶性の非イオ
ン性コモノマー、例えばアクリル−またはメタクリルア
ミｒ１　ビニルぎロリＰ　ｙまたは、アクリル−または
メタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルが、膨潤−
および拡散挙動に検知可能に作用することができるが、
但しこの挙動のｐＨ非依存性に影響しない。このモノマ
ーの分量は、共重合体の最高２０％に制限されるが、有
利に１０−以下または５−以下でさえある。ヒドロキシ
ルアルキルエステルは、しばしば不利であることが明白
であシ、かつ有利に完全に回避される。

同じく、架橋を生じる種々のエチレン性不飽和モノマー
は、わずかな量でも共用されるべきではない。

共重合体の製造が本発明の目的ではなく、かつこれに適
当な任意の方法で行なわれてよい。

最も簡単なのが、モノマー混合物中に溶解されたラジカ
ル形成性重合開始剤の存在における塊状重合である。ま
た、有機溶剤中で溶液−または沈殿重合を実施し、かつ
生じた重合体を溶剤と分離してもよい。いずれにせよ重
要な９のは、共重合体が微粉末の形で得られることであ
り、このことが塊状重合の場合は粉砕により、溶液−ま
た社沈殿重合の場合は噴霧乾燥により達成されることが
できる。粉末粒子は、内短目巾２００μｍを有する篩を
通過するような粒径を有しなければならない。２０〜５
０μｍを下廻る粒径が使用可能であるが、粉塵化傾向の
ためあまシ有利でない。

一般に、粉末状の共重合体を水中に分散しただけでは、
まだ安定なフィルム形成性分散液が得られない。意外に
も、高められた温度で長時間攪拌した場合、その粒径が
使用した粉末粒子。

の粒径を十分に下廻る自己乳化性の粒子が生じる。その
平均粒径（重量平均）が、１〜５０μｍの範囲内にあシ
、かつとくに１０〜２０μｍである。共重合体の安定な
分散を得るため、粉末粒子を攪拌によυ懸濁状態に維持
しかつ沈殿を阻止すれば十分である。このためには、常
用の攪拌容器中の低〜中程度の攪拌速度で十分である。

撹拌は、分散液を放置した際に沈殿物がもはや生じなく
なるまで継続される。一般に、完全な乳化を達成するた
め、攪拌時間は最低１５分、有利に２０分以上、例えば
３０〜３０分を必要とする。乳化剤の添加は不必要であ
る。長い攪拌時間または大きい攪拌速度は、せいぜい徐
々に増大する発泡により限界に突当る。

分散は、すでにはじめに共重合体の可塑剤が添加された
場合に促進される。共重合体の重量に対し１０〜２０チ
の可重剤量は、分散工程において有効でさえあ勺、かつ
被覆を形成する際のフィルム形成能を改善する。可塑剤
として、共重合体と相容性であり、生理学的に危険がな
く、一般Ｋ１００Ｏを下廻る分子量を有する非性 揮発への添加物が適当である。一般に、液状の、または
無定形凝固性で易溶触性の物質、例えば、ホリエチレン
クリコール、低級アルコールのクエン酸エステル、楯ア
ルコールの脂肪酸エステルまたはそのオキシエチル化生
成物、それらのうち（場合によジオキシエチル化された
）ソルビタンモノオレエートが最も公知の代表例で６る
。

可塑剤添加せずにまず４０または５０℃でフィルム形成
性である分散液は、可塑剤添加によりすでに０〜２０℃
で透明かつ均質な被覆に加工されることができる。

分散の・際に所要の温度は、重合体硬度に依存しかつ硬
度の増大とともに高い温度が選択される必要がある。一
般に、５０〜１００℃、有利に３０〜８０℃の温度が適
当である。粉末量対水相量の比は、十分にフィルム形成
性の分散液が得られるように調節される。工業的コーチ
ング法の条件下のフィルム形成性は、分散液の固　　　
　　□体含有率に依存する。固体含有率が低すぎる場合
、均質なフィルムが形成されないか、または過度に長い
乾燥時間を必要とする。一般ニ、十分なフィルム形成能
は、共重合体の分量１５〜４０重貴チおよび従って水相
８５〜３０重量％の場合である。

さらに大きい固体含有率を有する分散液は、粘度の増大
により製造困難であシ、かつ同じ理由から加工不良であ
る。

多量の装入液中で形成された安定な分散液を製造し、貯
蔵しまたは販売することが可能であるにせよ、加工業者
には、その都度短期間に見込まれる需要量に対し粉末状
被覆剤を自家分散するのが有利である。これにより、個
々の場合に所望の遅延効果に応じ膨潤性の異なる多数の
共重合体粉末を所要の混合比で使用し、かつ分散液に同
じ作業工程で可塑剤および他の添加剤を必要に応じ配合
することが可能である。

本発明による被覆剤分散液を使用する医薬剤形への被覆
製造は、自体公知の方法で容器中糖衣掛は法または流動
床法で行なわれる。有効成分粉末または一結晶が常法で
造粒されろう有利な用途は、１０〜５０μｍ厚の最終被
覆を、ペレットまたは、例えば硬質ゼラチンカプセル中
に充填されることのできる顆粒に製造する場合である。

また分散液を、有効成分をフィルム層中に埋封しかつこ
のフィルムを７リ一ス紙または不活性のプラスチックフ
ィルムへ施こすかまたは無支持のフィルム層を製造する
ことにより、近代的または超近代的医薬剤形の製造に使
用することができる。

分散液は、ｓｏ’ｃ以下、一般に３０℃を上廻らない温
度で加工される。有利な温度は４０℃以下、例えば２０
〜３０℃である。配合に際し、３０〜６５℃の温度にま
で粘着化しない被覆またはフィルムを製造するよう努め
るべきである。

実施例 以下に、本発明を実施例につき詳説する。

例１ 水６５０ｇをフラスコ中で撹拌下に６５℃に加熱しかつ
約１０分以内に、メチルメタクリレート３０重量部、エ
チルアクリレート３０重量部およびトリメチルアンモニ
ウムエチルメタクリレートクロリド１０重量部より成る
微粉砕された塊状重合体１５０ｇを装入した。予じめこ
のポリマー粉末を、内矩目串０．２＋＋ｓｍを有する篩
を通して篩別しておいた。攪拌速度を、粒子がフラスコ
の底面または壁面に沈殿することができないように調節
した。温度は６５〜７５℃の範囲内であった。２時間後
に、乳液状の粘稠な分散液が得られ、これを口中０−１
ｍｍを有する篩を通過させた。残渣は６ｇ以下であり、
従って分散液１００ｇにクエン酸トリエチルエステル５
ｇを可塑剤として添加した。１７℃の最低フィルム形成
温度以上で、ＰｖＣプレートに塗布した分散液から易可
剥性の透明なフィルムが得られた。

例２ 例１により製造した、乾燥固体含有率３０％を有する水
性分散液３００．Ｆに、タルク１２５１、二酸化チタン
５５１１．黄色ラッカー（Ｇｅ１ｂｌａｃｋ　）　Ｅｌ
　０４　２５１、ポリエチレングリコール３０００　２
５ｇおよび水５７０ｇより成る顔料懸濁液８００．Ｆを
混合し、かつさらに水５００ｇで希釈し、その結果総固
体含有率２０チのラッカー顔料懸濁液が得られた。

次いで、直径５０　ｃｍ　ＯＶ　Ａ　’Ａ　Ｍ　［ｔ　
衣掛ケ容器中で、温風を吹込むことにより錠剤（直径７
ｎ、高さ３．５朋、重量１４０ｍ１；’／個）を約３５
℃に前加熱し、かつ直径１．５龍のノズルを有する空気
圧噴霧ガンを使用し空気圧約１バールで微細な噴射を、
糖衣掛は容器中で回転するコアーへ向けた。噴霧速度を
、乾燥空気を連続的に吹込んだ際に２５〜３０Ｉ／分に
維持し、その場合吹込まれた温風の温度が４０〜３０℃
であった。

錠剤コアーは、この作条条件で表面温度約２５００を有
した。全ての噴霧塗布が９０分以内に終了した後、さら
に約５分容器を緩慢に回転させて温風を吹込んだ。その
後に、被覆された錠剤を濾紙上に拡げ、かつ１夜中空気
中で後乾燥した。均質に着色された光沢ある被覆が得ら
れた。

これら被覆された錠剤は粉塵不含であり、かつ容易に飲
下することかできる。水、人造胃液および水性の緩衝液
中で、１０分以内にフィルム被覆の迅速な膨潤および溶
解が生じ、その結果錠剤内容物が迅速に放出された。

例６ ５００　ｍｌ丸底フラスコ中で、水６５０Ｉに差当シト
ウイーｙ　８Ｑ　（Ｔｖｒｅｅｎ■）４５ｇを混合しか
つ８０℃に加熱し、その場合透明な溶液が得られた。そ
の後に差当シ、メチルメタクリレート６５部、エチルア
クリレート３０部およびトリメチルアンモニウムエチル
メタクリレートクロリド５部より成る、粒径約１〜２順
を有する粒状顆粒の形の共重合体５０Ｉを装入した。

攪拌速度を粒子が壁面に沈着しえないように調節した。

１時間の攪拌時間後に、さらに重合体５０１１を添加し
、かつこの工程をさらに１時間の攪拌時間後に８０℃で
もう１度繰返した。次いで、この混合物をさらに引続き
５時間８０℃で攪拌しかつ１夜中徐々に放冷した。この
乳液状の分散液を、０．１ｍｍ篩を通した。残渣は５１
！以下であった。分散液の固体含分は２？チであった。

この分散液ｉ　ｏｏｙにトリエチルクエン酸エステル６
ｇを混合し、かつこれから形成された薄膜を乾燥した際
に透明であるがなお脆性のフィルムが得られた。さらに
このエステル６ｙを添加した場合、軟質のフィルムが得
られ、その場合最低フィルム形成温度が２℃でおった。

粒度分布を超遠心分離装置で測定し、平均粒例４ 水３５０ｇを、３０℃に加熱し、かつこの中に撹拌下に
クエン酸トリエチルエステル５Ｉを溶解した。次いで、
メチルメタクリレート３０重量部、エチルアクリレート
３０重量部およびトリメチルアンモニウムエチルメタク
リレートクロリド１０重量部より成る噴霧乾燥した重合
体５０ｇを攪拌混合した。９０分以内に乳液状の分散液
が生じ、このものを撹拌下室温に冷却した。

例５ 粒径＜０−２ｙのテオフィリン（Ｔｈｅｏｐｈｉｌｌｉ
ｎ　）粉末４００ｇを、第２燐酸カルシウム１３０ｇと
ともに混捏装置中で、例６により製造しかつ固体含分１
５％に希釈した分散液４００＆で均質に加湿し、かつ内
矩目串１．５朋の篩を有する造粒装置上で造粒した。引
続き乾燥装置中で１００℃で残存含水率２チ以下にまで
乾燥し、引続きもう１度１．５龍篩を通し、かつ滑剤と
してのタルク６．６ｇおよびＭｇ−ステアレート３．６
Ｉとダブルコニカルミキサ中で混合した。この粒状物を
、直径１２朋および総重量それぞれ５００■の錠剤に圧
縮成形し、その結果１錠当シ有効成分含分４００■であ
った。ＵＳＰ　ＸＸ（装置Ｎｏ、　２　）によるパール
装置（Ｐａｄｄｌｅｇｅｒ’ａｔ）中の有効成分放出試
験において、この錠剤は６時間にわたシ遅延せる有効成
分放出を示した。

例６ 有効成分としてクロル７エナミンマレエート８チを含有
する直径０．５〜１．２鶴の粒度のマイクロ糖衣錠ｉ、
ｓｋｇを、流動床装置〔西ドイツ国ビンツエン在グラッ
ト社（Ｆａ、　Ｇｌａｔｔ、　Ｂｉｎｚｅｎ。

ＢＲＤ　）のユ＝グ２ット（Ｕｎｉｇｌａｔｔ　）　）
中で５０℃の温風気流中で流動床化し、かつノズル直径
１．０龍を有する空気圧噴霧ガンを使用し１．８バール
の噴霧圧力で、例６により製造した固体含分３０チを有
する分散液５００．！ｉｉ’、）ＩＪエチルクエン酸エ
ステル３０１Ｉ、メルク７５ｇおよび希釈剤としての水
７００Ｉよυ成る混合物を８０分以内に噴霧した。出発
ペレットの重量に対しラッカー分量８チに相応する、前
記配合物の８０チを施した後サンプルを取出し、かつ同
じく１０％の総ラッカー塗布後に、ＵＳＰ　ＸＸ。

Ａｐｐ、　２によるパドル装置中で試験した。この場合
、遅延された連続的有効成分放出が以下の価で得られた
ニ ラツカ−塗布率８’！６　１時＋’４−　７．５９６　
　　ｐＨ１，５２時間−２８，５％　　ｐＨ２，１ ３時間−５５％　　　ｐＨ５，５ ４時間−７６％　　ｐＨ６，５ ５時間−８４チ　　ｐＨ６，７ ６時間−９２％　　ｐＨ６，，８ ラツ力−塗布率１０％１時間−１，５％　ｐＨ１，５２
時間−８，０チ　　ｐＨ２，１ ３時間−１９，５％　　ｐＨ５，５ ４Ｗｆ間−６９．５チ　ｐＨ６，５ ６時間−５９％　　ｐＨ６，７ ６時間−７１％　　ｐＨ６，８ 溶媒として、ＢＰによる人工胃液および人工腸液より成
る混合物を使用し、その場合時間の経過とともに増大す
る前記ｐＨ価が得られた。

例７ 例１および３によりｇ造したそれぞれ固体含分３０％を
有する分散液から、比８：２．６：４．５：５．４：６
および２：８の混合物を製造した。さらに、未混合の分
散液を試験した。差当シ、約１５μｍの紙７リースを水
で加湿し、過剰量の液体をヅムローラで圧搾した。引続
き、このように前処理したこの紙に、２０μｍ厚のフィ
ルム層が形成される程度の量の分散液を施こした。完全
に乾燥した後、この被覆された紙を、サルトリウムーリ
ソープションスモデル（８ａｒｔｏｒｉｕｓ　−Ｒｅｓ
ｏｒｐｔｉｏｎｓｍｏｄｅｌｌｇ　）　８　Ｍｌ　６７
５０型の寸法１２　ｃｍ２の拡散セルへ張付け、塗料側
からフェニルプロパツールアミン・ＭＣＩの３６％水溶
液で、および他の面から等強度の燐酸塩緩衝剤〔バーが
一ス・ハンドブーツ（Ｗａｇｅｒｓ　Ｈａｎｄｂｕｃｈ
　）■、エルグ・バンド・アイ−ｘス（Ｅｒｇ、　Ｂｄ
、　１．８．　）　１２５頁）　ｐＨ６，０で洗浄した
。次いで、分光測光法により２６２　ｎｍで拡散透過す
る有効成分量を時間的に追跡し、かつそれぞれ１，２，
３．４および５時間後の測定点を２つの分散液の混合比
との関連において第１図の図表へ記入した。例３１Ｃよ
り製造した分散液は極めてわずかな透過度を有するフィ
ルムを生じるとともに、例１により製造した分散液より
成るフィルムは極めて大きい透過度を示すことが明、白
である。種々の混合物の結果がこれら２つの極値間にア
シ、その結果、放出速度を治療条件に適合させるため、
このような図表を使用し特定の有効成分に有利な混合比
を決めることができる。

例８ クロルフェナミンマレエートの１（ｌ水溶液１０．９と
、例６により製造した、固体含分２７チを有する分散液
とを混合し、かつさらにまた可堕剤としてのトリエチル
クエン酸エステル６ｇを添加した。次いで紙に、例７に
記載せると同じく、約１１５μｍ厚のフィルムが得られ
るような量の分散液を塗布した。このものを、例７と類
似にサルトリウスーリソーゾションスモデル中で有効成
分放出を試験したが、但しその場合フィルム面だけを緩
衝液で洗浄した。有効成分が、７２時間を上廻るそれ以
内に遅延してフィルムから放出された。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明によるわ々の組成の分散液から形成さ
れたフィルムを拡散透過する有効成分の量を時間的に追
跡し、これを分散液組成との関連において示す図表であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水相７０〜８５重量％およびその中に分散された、
   ラジカル重合性のモノエチレン性不飽和第４アンモニウ
   ム化合物５〜２０％（共重合体の重量に対する）および
   非水溶性単独重合体形成性の最低１種の非イオン性モノ
   エチレン性不飽和重合性コモノマー９５〜７０％（共重
   合体の重量に対する）および場合により、前記モノマー
   と共重合可能な不飽和コモノマー２０％以下（共重合体
   の重量に対する）より成る、水膨潤性であるが非水溶性
   の共重合体３０〜１５重量％を含有するフィルム形成性
   の医薬用被覆剤水性分散液。 ２、乾燥せる際にフィルムを形成する、医薬用の被覆剤
   分散液を、粉末状の被覆剤を水相中に撹拌下に高められ
   た温度で分散することにより製造するに当り、ラジカル
   重合性のモノエチレン、性不飽和第４アンモニウム化合
   物および、非水溶性単独重合体形成性のラジカル重合性
   非イオン性モノエチレン性不飽和コモノマーより成る水
   膨潤性であるが非水溶性の粉末状共重合体を水相中に分
   散することを特徴とするフィルム形成性の医薬用被覆剤
   水性分散液の製造法。 ３、ａ）第４アンモニウム化合物５〜２０重量％および ｂ）非水溶性単独重合体形成性コモノマー ９５〜７０重量％ から形成された共重合体を使用することを特徴とする、
   特許請求の範囲第２項記載のフィルム形成性の医薬用被
   覆剤水性分散液の製造法。 ４、その第４アンモニウム化合物としての形成に、アク
   リル−またはメタクリル酸の第４アミノアルキルエステ
   ルまたは第４アミノアルキルアミドが与かることを特徴
   とする、特許請求の範囲第２項または第３項のいずれか
   に記載のフィルム形成性の医薬用被覆剤水性分散液の製
   造法。 ５、粒径が２００μｍを上廻らない粉末状共重合体を使
   用することを特徴とする、特許請求の範囲第２項から第
   ４項までのいずれか１項に記載のフィルム形成性の医薬
   用被覆剤水性分散液の製造法。 ６、水性分散液１００重量部を製造するため、粉末状共
   重合体１５〜３０重量部および水相８５〜７０重量部を
   使用することを特徴とする、特許請求の範囲第２項から
   第５項までのいずれか１項に記載のフィルム形成性の医
   薬用被覆剤水性分散液の製造法。 ７、分散液を製造するため最低１５分撹拌することを特
   徴とする、特許請求の範囲第２項から第６項までのいず
   れか１項に記載のフィルム形成性の医薬用被覆剤水性分
   散液の製造法。 ８、分散液を、５０〜１００℃の温度で撹拌することに
   より製造することを特徴とする、特許請求の範囲第２項
   から第７項までのいずれか１項に記載のフィルム形成性
   の医薬用被覆剤水性分散液の製造法。 ９　分散液の製造中またはその後に非水溶性の充填剤ま
   たは顔料を添加することを特徴とする、特許請求の範囲
   第２項から第８項までのいずれか１項に記載のフィルム
   形成性の医薬用被覆剤水性分散液の製造法。