JPS61106590A - アントラサイクリングリコシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アントラサイクリングリコシド、及びその製
造方法並びにそれを含む薬学的組成物に間する。

本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシ基を表わし、Ｘは
水素原子又はトリフルオロアセチル基を表わす） で示されるアントラサイクリングリコシドを提供するも
のであり、更にはその薬学的に許容できる酸付加塩を提
供するものである。

アントラサイクリングリコシドＣＩ）は、本発明に従っ
て、トリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に、ｌ−
ヒドロキシ−４−デメトキシ−１１−デオキシダウノマ
イシノン（ＩＩ）： をｌ−クロロ−Ｎ、Ｏ−ジ（トリフルオロアセチル）−
タウノサミンと縮合し、０−トリフルオロアセチル基を
加メタノール分解で除去し、場合によってトドリフルオ
ロアセチル基を穏和なアルカリ性加水分解で除去し、つ
いで場合によって、得られたダウ／にビシ７ＦＪ導体【
式（Ｉ）中：　Ｒ−Ｈ、Ｘ−Ｈ又はｃｏｃＦ３を表わす
］を臭素化し、ついで得られた１４−プロ七誘導体をギ
酸ナトリウム水溶液で処理することを特徴とする方法に
より、製造することができる。

ラセミ体のアントラサイクリノン（ＩＩ）の縮合は、米
国特許第４，１０７，３２３号明細書に記載された方法
に従い保護されたアントラサイクリンα−グリコシド７
Ｓ、！１５と７Ｒ、９Ｒの容易に分離可能な混合物とを
与える。臭素化及びギ酸ナトリウム処理は、米国特許第
３，８０３，１２４号明細書に記載の方法により行われ
る。

ｌ−ヒドロキシ−４−デメトキシ−■−デオキシーダウ
ノマイシン（ｎ）は、新規なアントラサイクリノンであ
り、それを得るために２つの合成経路が開発されている
。それらの経路を次の反応図Ａ及びＢに示す０反応図Ａ
に記載のものは、公知の化合物（英国特許第８４１５７
５４号明細書を参照されたい）のアントラサイクリノン
（ＩＩ）と６．７−シオキシカルミノマイシノン（Ｉ４
）との両者を与える経路を示し、反応図Ｂに記載のもの
は、アントラサイクリノン（ｎ）のみを与える経路を示
す０両経路は、４環のＣ及びＯ環の前駆体である２−リ
チオ−１，４，５−）リメトキシーナフタリン（６）に
対する求核的攻撃に基づくか、あるいは＾及びＢ環の前
駆体であるシクロヘキセン誘導体のエステルカルボニル
基に基づいている。

ｒｉ４１の合成経路においては、シス１，２−ジメトキ
シカルボニル−４−７セチルシクロヘキセン（Ｉ）［ニ
スーペンコ（Ｓ、　Ｐｅｎｃｏ）等のヘーロ　　　ルズ
０伽ユ見りじユＬυＵユ、昌、２１（Ｉ９８４）を参照
されたい］をｐ−ニトロフェノールのモノエステルのレ
ジオケミカル（ｒｅｇｉｏｃｈｅｓｉｃａｌ）混合物（
３）に変換する。ｐ−ニトリフェニルエステルは６とカ
ップリング反応のために必要である。

（６）と（Ｉ）の反応によりほんの微量のカップリング
生成物が得られるが、新規エステル（４）を用いる同じ
反応では約５０％の収率で７を墜え、かつｐ−ニトロフ
ェニルエステルを攻撃する。第２の合成経路においては
、トランス１．２−ジメトキシカルボニル−４−エチリ
デン−シクロヘキセン１６を重要な中間体δ−ラクトン
（２０）に変換し、レジオケミカル法で６とカップリン
グして２１を与える（エステルカルボニル基を専ら攻撃
する）。

・“１ Ｌｊ− Ｌｉ （バ）（Ｉすｌ　　　　　　（Ｊ電１ （ｘＭｌ　　　　　　　　　（↓０１ （ＩＩ）　　　　　　　Ｃ）　Ｑｔｌ−ここに、反応図
Ａを更に詳述する。化合物１を希アルカリで加水分解し
てレジオケミカルの混合物として対応するモノエステル
２を得る。これをｐ−ニトロフェノール及びΩＣＣＩで
処理して化合物３を得る。ついでエチレングリコール及
びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムによりカルボニ
ルの保護を行って４を得る。公知の３−ブロモ誘導体（
５）［バーバー（８ａｒｂｓｒ）、　ｘイチ・ラボポー
ト（Ｈ，Ｒａｐａｐａｒｔ）　、ジ　イ・オルガ・ケム
ｊ、Ｏｒ。

ａ■」、口、２１５３（Ｉ１１７９）を参照されたい］
から得られた３−リチオ−１，４，５−トリメトキシナ
フタリン（６）と化合物４とのカップリング反応により
化合物（７）を得る。二重結合を、脱ケタール化し、触
媒を除去して、化合物（８）を得る。ベンジル性カルボ
ニル基をピリジン：ボラン錯体を用いてトルフルオロ酢
酸中、還元し、同時に脂肪族ケト基を第２アルコールに
還元する。エステルを対応する融に加水分解して、化合
物（９）を与え、これはさらに無水トルフルオロ酢酸及
びトルフルオロ酢酸で処理することにより四環系（ｌＯ
）に変換される。このアルコールをトリエチルアミン：
三酩化イオウ錯体で酸化して対応するケトン（Ｉ１）を
得これはざらに三塩化アルミニウムによる酸化デメチル
化を介してアントラキノン（Ｉ２）に変換される。トヒ
ドロキシ基の導入をエノール酢酸の形成、エポキシ化、
ついで塩基性加水分解によって達成し、シリカゲルクロ
マトグラフィーで容易に分離される（±）ｌ−ヒドロキ
シ−４−デメトキシ−７，１１−ジデオキシダウノマイ
シノン（Ｉ３）及び（±）４−デメチル−４１，？−ジ
デオキシダウノマイシノン（Ｉ４）を得′る。最後に、
ベンジル性臭素化、次いでソルボリシスにより７−ヒド
ロキシ基の導入を行う。

あるいはまた、反応ｒｇ：ｉＢに従い、化合物（Ｉ６）
を酸性過マンガン酸で酸化して、立体化−常温合物とし
てのα−ヒドロキシケトンを得これはさらにｐ−）ルエ
ンスルホン酸及びトルエンで還流下処理されて、γ−ラ
クトン（Ｉ７）及びδ−ｊ：　　　　　ラクトン（ＩＢ
）の混合物を与える。ラクトン・； （Ｉ８）をシリカゲルで分離した後、水素化ホウ素ナト
リウム拒持アルミナで処理してアルコール（Ｉ９）を得
る。アルコールをテトラヒドロピラニルエーテルとして
保護した後、得られた化合物（２０）をリチウム塩（６
）とレジオケミカル法でカップリング化して（２１）を
得これはさらに図Ａにすでに記載された過程に従ってア
ントラサイクリノン（■）に変換される。

アントラサイクリノングリコシドＣＩ）は、制ガン性を
有し、それ故１本発明は、さらに、アントラサイクリン
グリコシド（ｌ又は薬学的に許容できるその塩と薬学的
に許容できる希釈剤もしくは担体との混合物からなる薬
学組成物を提供するものである。

本発明を次の例により説明する。

（■）（図＾） ａ）ｚ 水４００ｔＪＬと　１規定水酸化ナトリウム水溶液２２
０１見を化合物（Ｉ）　３５ｇ（０，１＋ｓモル）のメ
タノール８８０ｓｉ溶液に加えた。溶液を室温で２時間
攪拌し、ついで！規定塩厳で中和した。メタノールを蒸
発し、ついで水溶液をｐＨ８とした。未反応の出発物質
を酢酸エチルで抽出した。溶液を　１規定塩酸でｐＨ３
に酸性化し、ついで酢酸エチルで抽出して油状の（２）
（収率：９４％）３１ｇを得た。

にＳ　：　ｍ／ｅ　２２ｆｉ　（Ｎ”）ＩＲ（フィルム
）　　：　１７３０　、１７００　、１ｆ１８０ａｍ−
鳳’Ｈ４ＭＲ（８Ｇ）ＩＨｚ、　ＣＤＣｌ３．δ）：２
．３３（＊、　Ｃ０ＣＨ５）。

２．５５−２．９５（ｍ、１１：Ｈ２−Ｃ＝ＣＩ−０８
２）　、３．０Ｏ−３，３０（ｍ。

）１０ＣＯＣＨ，Ｃｌ３０ＧＯＣＩ（）、並びに３．８
７及び３．７０（２ｇ、８８．Ｃ００ＣＨ３）、８．８
０（ｍ、　０Ｈ−Ｃ）、１０．４（ｇ。

ｃｏｏｎ）。

ｂ）３゜ ０００１　２８．３３ｇ（（Ｉ，１３７モル）の無水テ
トラＬドロフラン１５０ｍＡ冷溶液を、化合物（２）３
１ｇ（０，１３７モル）及びｐ−ニトロフェノールｌｌ
１ｇ（０，，１，３７モル）の無水テトラヒドロフラン
２００腸！溶液に０℃で消却した。混合物を０℃で２時
間、ついで室温で１晩放置した。　０Ｃｔｌを濾過し、
減圧下、溶媒を除去し、残液を酢酸エチルに溶かした。

溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。ついで、それを無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発乾固した。粗物質をキーゼルゲル（ｋｉｓ
ｓｓｌｇｓｌ）上でクロマトグラフィーにかけ、油状の
化合物（３）３５ｇ（収率ニア３％）を得た。

ＮＳ　：　−／＠　　３４７　（Ｍ”）ｆｉｌ（フィル
ム）　　：　１７３０．１８８０ｃ鵬→’Ｈ−ＮＮＲ（
８０ＭＨｚ、　Ｃ［ＩＣｌ３．δ）’：２．３０及び２
．３３（２ｇ、ａｌｌ、ＣＤＣｌ３）、２．５５−２．
１１５（ｓ、ＣＨ２Ｃ−ＣＭ−１１：８２）。

３．００−３．３０（腸、ＩＩ：８３０ＧＯＣＭ０．０
２Ｎ−Ｐｈ−０１１：ＯＣＭ）。

３．７０及び３．７３（２ｇ、８Ｈ，ＧＯＯＣＨ３）　
、８．ｆｌＯ（ｓ、０Ｈ−Ｃ）　。

７．２７（ｄ、芳昏族のプロトン）　、８．２７（ｄ、
芳昏族のプロトン）。

ｃ）４ エチレングリコール５０層見及びｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウム塩３５ｇ（Ｉ４ミリモル）を、化合物（
３）３５嘉（０，１モル）の無水ベン４フ４５０ｍ見溶
液に加えた。溶液をディーンスターク（Ｄｅａｎ−５ｔ
ａｒｋ）装置を用いて１８時間還流した０反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、水洗し、ついで無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、キーゼルゲル上
でクロマトグチフィーにかけ、油状の化合物（４）　３
１．３ｇ（収率：８Ｇ％）を得た。

ＭＳ：　ａｌｅ　［１（）ｌ”） ＩＲ（７イ　ルム）　　：　　１７３０ｃ腸°１１８−
ＮＮＲ（８０ＭＨｚ、　（ＤＣ＋３．δ）：なかんず１
．５゜（ｓ、Ｃ）１３−Ｃ）、３．７５（ｓ、０）＋３
０（０）、３．８（ｓ、　０ＣＨ２−Ｃ）１２０）、５
．９３（ｍ、ＣＭ−Ｃ）、７．２７（ｄ、　２芳香族プ
ロトン）、８．２７（ｄ、　　２芳香族プロトン）。

ｄ）７ ｎ−ブチルリチウム　１０７ミリモルの無水テトラヒド
ロフラン３００ｓｊｌ溶液に窒素圧下、−７８℃で側管
付滴下ロート（ａ　ｄｏｕｂｌｅ　ｅｎｄｅｄ　ｎｓ＊
ｄｌ＠）を介して加えた。５分間放置後、生成したリチ
ウム塩（６）を、化合物（４）　２４．３ｇ（８２，３
ミリモル）の）、ｌ：　　　　　無水テトラヒドロフラ
ン２山見溶液に同じ方法で加えた。１時間後、−７８℃
で反応混合物を酢酸でクエンチし、ついで溶媒を’Ｌｉ
ＬＥ除去した。残液を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗い、ついで無水硫酸で乾燥し
、ついで溶媒を減圧下除去した。キーゼルゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ、化合物（７）　１０．５７ｇ　
（収率：４７％）を得た。

Ｍｓ：　ａｌｅ　４７Ｇ　（Ｍ”） ＩＲ（フィルム）　　：　１７３０　、１８８０ｃ＋＊
−’１８４ＭＲ（６０ＭＨｚ、　００Ｇ＋３．δ）：な
かでも１．４５（ｓ、Ｃ）１３−（：）、３．８３−４
．０８（ｍ、１６Ｈ）、５．８８（ｍ、ＣＨ−Ｃ）。

６．１１−８．４（曽、４Ｈ）。

り８ 化合物（７）　ＩＯ，５７ｇ（２２，５ミリモル）のメ
タノール８００ｍ１と　ｌ規定側１ｔＪＬ溶液を減圧下
、蒸発した。残液をジエチルエーテルに溶かした。溶液
を側和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、ついで無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下、除去した。メ
タノール２５０麿ｉｋ溶かした後、粗物質を１０重量％
のパラジウム相持カーボン１．５Ｊｌ　　　　　　　’
の存在下、室温でかつ大気圧下、水素化した。触奴を枦
去し、ついでメタノールを蒸発して油状の化合物（８）
　８．７８ｇ（収率：８１％）を得た。

ＭＳ：　ａｌｅ　４２８　（Ｎ”） ＩＲ（フィルム）　　：　１７３０．１７１０．１６８
０ｃ脂帽’Ｈ−ＮＮＲ（８０）ＬＨｚ、　ＣｒＪＣＩ３
．δ）：なかでも２．２０（ａ、Ｃ０ＣＨ５）、３．７
−４．０５（ｍ、１２１１）、８．１ｌ−７，８５（ｍ
、４Ｈ）ｆ）９ ピリジン：ボラン錯体８．？ｓＪＬを化合物（８）８．
７８ｇ（２０，５ミリモル）のトリフルオロ酢酸！ＯＯ
履！溶液に、攪拌下かつ窒素雰囲気下１消却し、−１０
℃に冷却した。室温に２時間放置後、溶媒を減圧下、除
去した。　４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８０　ａｎを加
え、ついで混合物を７０℃に暖め、完全に溶かした。冷
却後、ＰＨを　１規定塩酸で４とした。形成した沈殿物
を酢酸エチルで抽出した。溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ついで溶媒を蒸発して化合物（９）７．８ｇ（
収率：９３％）を得た。

ＭＳ：　　ａｌｅ　　４０２　　（Ｍ”）ＩＲ（０８Ｇ
＋３）：３４５０　、　１７００ｃｍ’’Ｈ−ＮＭＲ（
８０ＭＨｚ、　ＣｒＪＣＩ３．δ）：なかでも１．２３
（ｄ、Ｊ＝　４Ｈｚ、ＣＨ３−（Ｈ）　、３．８（ｓ、
０（Ｉ３）　、３．８３（ｓ。

ＱＣＨ３ン、３Ｊ７（ｇ、０ＣＨ３）、８．５（ｓ、１
）１）、７．１−８．４（麿、３Ｈ）。

ｇ）　　　　　　　　ｔ　　。

化合物（９）　７．１７ｇ（Ｉ７，８ミリモル）を０℃
でトリフルオロ酢酸無水物５４■皇及びトリフルオロ酢
酸２７■皇を用いて２時間処理した。酢酸エチル及び水
で希釈した溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和した。

有機層をブラインで洗い、ついで無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下除去した。粗物質をメタノール
２３０１見でナトリウムメトキシド４ｇの存在下、室温
で３時間処理した。それを、ついでｌ規定塩酸で中和し
、水で希釈し、ついで酢酸エチルで抽出した。有ａ層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、ついで無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。蒸発して得られた残液をキーゼルゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけ、化合物（Ｉ０）３．
８２ｇ（収率：５３％）を得た。

ＭＳ：　ｓ／ｓ　３８４　（Ｎ”） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０．１８８０ｃｍ−’’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＤＩ：、１３．δ）：なかでも
１．２３（ｄ、Ｊ＝　４Ｈｚ、（Ｈ−ＣＨ３）、３．８
０（ｓ、０ＣＨ３）、３．９３（ｓ。

０ＣＨ３）、４．００（ｓ、０ＣＨ３）、６．９−８．
００（ｍ、３Ｈ）。

ｈ）　　　　　　　　ｌ　ｌ　　　の　　゛トリエチル
アミン：三酸化イオウ錯体８．８２ｇ（３７，７ミリモ
ル）のジメチルスルホ溶液を室温で攪拌下，化合物（　
ｌ　Ｏ　）　３．ｆｉ２ｇ（９．４２ミリモル）のジメ
チルスルホキシド リエチルアミン　１３■４１　（９４．２　ミリモル）
溶液に加えた．　１時間後．　ｐｉ（を　１規定塩酸で
３とし、ついで溶液をさらに３０分放置した．反応混合
物を水４００ｍｊＬに注ぎ，ついで酢酸エチルで抽出゛
した．有機相を　１規定塩酸，飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液，ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い，つい
で無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を蒸発して除去
し，化合物（　１　１　）　３．５７ｇ（収率：８７％
）を得た。

１、、　　　　　　　　　ＭＳ：　ａｌｅ　３８２　（
Ｎ”）ＩＲ（に８ｒ）：１７１０　、　　１６８０ｃｍ
−’’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，　ＣＯＣＨ３，δ）：
なかでも２．３８（ｓ，ＣＯＣＨ３）、３．８（ｓ，０
（：Ｈ３）、３．９３（ｇ，ＯＣＨ３）。

４、００（ｓ，ＯＣＨ３）、８．９−８．００（ｍ，３
Ｈ）　−ｉ）　　　　　　　　ｌ　　２ 化合物（　１　１　）　３．５７ｇ（９．３４ミリモル
）をニトロベンゼン７０ｍｆＬに溶かした．三塩化アル
ミニウム８、５ｇを加え、ついで混合物を７０’Ｏで３
時間放置した．反応混合物を飽和シュウ酸水溶液に注ぎ
，ついでジクロロメタンで抽出した．有４１暦を水洗し
，ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を蒸発し
て得た残液をキーゼルゲル上でクロマトグラフィーにか
け、化合物（　１　２　）　１．５５ｇ（収率：４８％
）を得た。

Ｍ’Ｊ：　ａｌｅ　３３Ｂ　（Ｍ”） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４０　、　１７１０　、　１８７
０　、　１８２５ｃｍ−’’）Ｉ　−ＮＭＲ（８ＯＮ）
Ｉｚ．　ＣＯＣＨ３．　８　）：ナカテモ２．３５（ｓ
，（：ＯＣＨ３）、７．３０−７．８３（ｍ，４８）、
１２．７０（ｓ，ＯＨ）。

１３、１０（ｓ，ＯＨ）。

見　）　ラセ　ミ　　　　　　　　ｌ　３　　　　び　
　ｌ　４化合物（　１　２　）　１．５ｇ（４．５ミリ
モル）の四塩化炭素３２厘文，無水酢酸１８．８ｓｉ及
び１滴の過塩素酸溶液を室温で１５時間放置した．炭酸
水素ナトリウム０．３４０ｇを加え、ついで混合物を１
０分撹拌した。

固体を！濾過して除去し．炉液を蒸発してシロップ状と
し、ジクロロメタンで希釈し，冷炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、ついで減圧下１１ｆＩｉＡした。

残液をジクロロメタン２０■見に溶かし，ついで履−ク
ロロ過安息香酸０．９ｇで５％オルトリン酸−水素二ナ
トリウム水溶液２８ｓｉの存在下、処理した．３時間室
温で放１Ｆこの相を分離し，ついで有機層を希亜硫酸ナ
トリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った
．溶媒を蒸発して除去した．残液をテトラヒドロフラン
３０＊ｉ　。

水　２４履見及び　１．５規定水酸化ナトリウム水溶液
１１　ｍ文の混合物に懸濁した．室温で１時間後、懸濁
液を　４規定塩酸でｐＨ４とし、ついでジクロロメタン
で抽出した，有機層を蒸発乾固し、キーゼルゲル上でク
ロマトグラフィーにかけると化合物（　１　３　）　Ｏ
．１９ｇ及び化合物（　１　４）　０．５４ｇが得られ
た．［エフ・アングルラ（Ｆ．　Ａｎｇｓｌｕｃｃｉ）
等、ジ　　・ケム拳ソ　・　ムφコミ　ン　Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ。

旺■工江旦胚」、５３０（Ｉ９８４）を参照されたい］
。

１３　　　　データ 腸．ｐ．麿２２１−２２２℃ ＬＩＶ（Ｍｌ！ＯＨ）入ｓａｗ：２２９，　２５９，　
　２９２，　　４３２ｎｍＩＲ（ＫＢｒ）：３４Ｂ５　
、　１７０５　、　１８８０　、　１８０５　、　１５
８０ｃｍ−’ＨＲ）Ｉｓ計算値：［Ｃ２ｏ１１ｅＯｓ．
勺：　３５２．０９４７（実測値：３５２、Ｈ４１） ’Ｈ−Ｎ）ＩＲ（２００ＭＨｚ．ＣＯＣＨ３．５　　）
：２．２−１．９（ｍ，２Ｍ，８−）１）。

２、　３８Ｃｓ　、（：ＯＣＨ３）　、　２　、８　１
（ｄｄ　、　Ｊ−１７．０　、　２．３Ｈｚ　、　１０
−Ｈｅｑ）　。

３、２−２．８（ｍ，？−Ｈ）Ｊ．３２（ｄ．ＪｌｌＩ
７．０Ｈｚ，１０−Ｈａ！。

３、８９（ｘ　、　９−０）１）　、　７．２１１（ｄ
ｄ　、　Ｊ−８．３　、　１．２Ｈｚ　、　ｌ’−Ｈ　
、　２−Ｈ）　。

７、５８（ｓ，ＩＩ−Ｈ）、７．８７（ｄｄ．Ｊ＝８．
３，７．５Ｈｚ．３）１）、７．８３（ｄｄ．Ｊ”７．
５，１．２Ｈｚ，４Ｈ）、Ｉ２．’８８（ｓ．ｌ−ＯＲ
）、ｌｆｆ．ＩＱ（ｓ．８−ＯＨ）。

化合物（　１　３　）　０．１５８ｇ（０．４５　ミリ
モル）のベンゼン２５■文懸濁液，エチレングリコール
２．８１見及びｐｌルエンスルホン酸２９層ｇを　１．
５時間ティーンスターク装置で還流した．反応混合物を
冷却し。

１５酸木素ナトリウム水溶液及び水で洗い．；ｉ・発乾
固した。得られたケタールをジクロロメタン７０　ａｎ
に溶かし、ついで臭素のジクロロメタン０．１９５モル
溶液２．８ｍ文でＡＩＢＮ　９９ｍｇ及び水　１３．５
−文の存在下、室温で処理した。１．５時間後、　２つ
の相を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び塩化ナトリウム水溶液で洗い、ついで溶媒を減圧下
、除去した。残渣を９０％の丁ＦＡ水溶液１、ｌ１ｍ１
で、　０℃にて、４５分間撹拌し、ついで氷／水３ｈｊ
ｌを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、炭醜水
素ナトリウム水溶液で洗い、常水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ついで減圧下、蒸発した。粗生成物をキーゼルゲル
上でクロマトグラフィーにかけると、ラセミ化合物（ｒ
ｙ）ｓｏ腸ｇ（収率：３Ｈ％）が得られた。

ｍ、ｐ、−２０９−２１０℃ ＵＶ（ＸｅＯＨ）λｗａｘ：２２８．２５Ｅ！、　２９
０．　４３２ｎｍＩＲ（Ｃ）１２０１２）　：　３４２
０，１７０５．１８８０．ｌ８２５，１８０５ｃｍ−’
ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ２０Ｈ１８０？、”］：　３８８
．０８ｉ３８（実測値：３８８．０８９１１） ・□・・□　　　１□−ＮＭＲ（２００８□２．。。。

１３．８　）：２．２０（ｄｄｊ−１４，８゜４．８Ｈ
ｚ、８−Ｈａｍ）、２．３５（ｄｄｄ、Ｊ−１４，８，
２，３，！、９Ｈｚ。

８−Ｈｅｑ）、２．４１（ｓ、ＧＯＣＨ３）、３．０１
（ｄｄ、Ｊ−１８，０，２，３Ｈ。

１Ｏ−Ｈｅｑ）、３．２８（ｄ、Ｊ−１８，０）１ｚ、
１Ｏ−Ｈａｘ）、３．８２（ｄ。

７−０Ｈ）、４．５７（ｓ、９−Ｏｆ（）、５．３５（
ｄｄｄ、Ｊ−５，０，４，８゜１．９Ｈｚ、η０，７．
３３（ｄｄ、Ｊ−８，２，１，２Ｈｚ、２−Ｈ）、７．
６６（ｓ、１ｌ−Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ寓８．２，
７．５Ｈｚ、３−１（）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５
，１．２Ｈｚ、４−Ｈ）、１２．８０（ｓ、ｌ−０Ｈ）
、１３．３３（ｓ、８−０Ｈ）。

過インガン酸カリウム２３ｇを溶かした水１１５■文及
び７セトン５７５鵞文を激しく攪拌下、室温で、化合物
（Ｉ６）　２３ｇ（Ｉ００ミリモル）の７七トン８００
ｍＡ　、水７０ｍ１及び酢酸　１４１文溶液に消却した
。　１時間後、亜硝酸ナトリウム１１．５ｇ　、　ｌｌ
Ｉ硫酸硫酸２交 加えた．褐色の沈殿物を枦去した．無色の溶液を水で希
釈し，ついで酢酸エチルで抽出した．有機相を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗い，ついで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した．溶剤を減圧下除去すると、生成物すなわ
ちα−ヒドロキシケトンの立体異性体混合物２５ｇが得
られた．生成物をトルエン４５０ｍ１に溶かし，ついで
ディーンスターク装置でｐ−）ルエンスルホン＃１．５
ｇの存在下，還流した．４時間後、溶液を冷却し、つい
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った．溶液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで溶媒を減圧下、除去し
た．キーゼルゲル上でクロマトグラフィーにかけ，化合
物（Ｉ７）９ｇ（収率：３８％）及び化合物（Ｉ８）８
ｇ（収率：２４％）を得た。

１８　　　　−一 層．ｐ．　８２−８３℃ ＭＳ：　ａｌｅ　　２２８　　（Ｍ”）ＩＲ（ＫＢｒ）
：１７８０　、　１７３０　、　１７１０ａ（”’Ｈ−
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３，δ）：１．ｌｌ−
２．８（ｇ，５）１）。

２、３３（ｓ，ＧＯ（Ｈ３）、２．８−３．３（ｍ，３
Ｍ）、３．７（ｓ。

ｃｏｏｃｎ３〕。

ｂ）　　　　　１９　　　＋ 化合物（　１　８　）　０．２２６ｇ（Ｉミリモル）の
テトラヒドロフラン３ｍＪ１溶液を水素化ホウ素ナトリ
ウム１、５ｇ４１！持酸化アルミニウムのテトラヒドロ
フラン４、５ｓＪＬ溶液に撹拌下，室温で加えた．１５
分後、固体を枦去し、ついで数回テトラヒドロフランで
洗った．溶媒を減圧下に除去すると、立体異性体混合物
（２種の生成物ｌ：１）として化合物（Ｉ９）０、１９
ｇ（収率：８３％）が得られた。

ＭＳ：　ａｌｅ　２２８　（Ｍ”） ＩＲ（フィルム）　　：　１７８０．　１７４０ｃｍ−
’’）ｌ−ＭＭＲ（Ｃ１１１Ｇ１３．２００１１１１ｚ
，δ）：１．１Ｂ，１．１９（２ｄ。

Ｊ＝　８．７）１ｚ，８Ｈ．Ｃ）１３−ＯＨ）、１．５
−２．３（鵬，１２１１．３−ＣＨ２。

５−ＣＩ（２．８−ＧＯ２）、２．９−３．１（２ｇ，
８Ｈ，Ｃ００ＧＨ３）、３．８？。

３、８８（２ｑ．２Ｈ．Ｊ＝　８．７，リ−ＣＨ５）、
ｃ）　　　　　２０　　　　ｒ 化合物（　１　９　）　０．５８ｇ（２．５　ミリモル
）、ジヒドロピラン０．３１５ｇ及びｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム０．０８２ｇのジクロロメタン　１
７層見溶液を室温に４時間放置した．飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗った後，生成物をキーゼルゲル上でクロマ
トグラフィーにかけて精製すると、立体異性体混合物（
４種の生成物１：ｌ：ｌ：ｌ）として化合物（２０）ｏ
、５７ｇ（収率ニア３％）が得られた。

ＭＳ　：■／ｅ　３１２　（Ｍ”） ＩＲ（フィルム）　　：　１７ｆｌｏ　、　１７４Ｇｃ
＋＋＋″Ｉ’）Ｉ−ＮＭＲ（００Ｇ１３，２００ＭＨｚ
、δ）：１．Ｉ−１，３（４ｄ、Ｊ＝８．５）１ｚ、１
２）１ｊｌ：Ｉ（３−（Ｈ）山４−２．５（ｓ、４８Ｈ
，３−ＣＨ２゜５−（：Ｈ２，８Ｊｌ；）１２，２°−
ＣＩ（２、３°−Ｃ）１２．４°−Ｃ）＋２）、２．９
−３．１（ｍ、８Ｈ，１−ＣＨ，２−ｆｌ：）ｌ）、３
．４−４．０（ｍ、１２Ｈ，（：Ｉ（−（：）１３．５
’−ＣＨ２）　、３．７２（ｇ、＋２）１．ｃＯＯｃＨ
３）　、４．７２（ｓｒ。

４）１．１’−Ｈ）。

ｄ）２１ 一７８℃に冷却された３−ブロモ−１，４，５−トリメ
トキシナフタリン０．５８ｇ（Ｉ，９５ミ一ノモル）の
無水テトラヒドロフラン５１１Ｌ溶液をｎ−ブチルリチ
ウム１．８＊Ｒ（２，１４ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン８ｍｌ溶液に消却した。５分間放置後、形成したリ
チオ誘導体を、−７８℃に冷却された化合物（２０）　
０．５３ｇ（Ｉ，７７ミリモル）のテトラヒドロフ１、
：　　　　　　ラン８■愛溶液に加えた。３０分後、溶
液が酸性にな・１す るまで反応を酢酸でクエンチした。溶液をジクロロメタ
ンでｌｆｉ訳し、ついで水洗した。シリカゲルカラムク
ロー２トゲラフイーにかけ、化合物（２１）　０．５２
ｇ（収率：５９％）をジアステレオマー混合物（４種の
生成物１：ｌ：１：１）として得た。

ＮＳ：■／＠４１１８　　（Ｍ”） ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　　：　１７５０．１６７０ｃｍ→
１）１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨｚ、δ）：１
．１−１．３（４ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２１Ｃ１１３
−ＣＨ）、１．５−２．４（ｍ、４８Ｈ，３−０Ｍ２゜
５−（：Ｈ２，［１−ＣＨ２，２−ＣＨ２，３°−Ｃ）
１２．４’−ＣＨ２）、２．８−３．１（ｓ、８Ｈ，１
−ＣＨ，２−ＣＨ）　、３．７４！、３．９Ｂ、４．０
３（ｘ。

３［ＩＨ，４’−０（ｌＩ３．８”−０ＣＲ３，５−〇
Ｇ）１３）、３．．５−４．３（腸、１２Ｈ，（Ｈ−Ｃ
）１３．５’−ＣＨ２）、４．７−４．８（■、４Ｈ１
１°−ＩＩ）、８．８ｆｌ（４ｊ、４Ｈ，？”−Ｈ）、
８．１１８（ｄ、Ｊ＝１．７）１ｚ。

４Ｈ，３”−Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ−２，７Ｈｚ、４
Ｈ，２−−Ｈ）、？、８８（ｄ、Ｊ＝２．７）１ｇ、４
Ｈ，１”−Ｈ）ン　（Ｉ　　：　　Ｒ−Ｈ，Ｘ−ＧＯＣ
Ｆ３）１−ヒドロキシ−４−デメトキシ−１！−デオキ
シ−ダウノマイシノンＩＩ　ｅｏｍｇ（０，１８ミリモ
ル）をジクロロメタン８０ｍ１に溶かした。１−クロロ
−に、０−ジ（トリフルオロアセチル （０．４ミリモル）の無水ジクロロメタン４ｓＭ溶液を
前記の溶液に１５℃で加え、ひき続きトリフルオロメタ
ンスルホン酸銀８０■ｇ（０．３ミリモル）の無水ジエ
チルエーテル４ｉ＋ｌ溶液に加えた．２０分後，　ｓｙ
ｓ”コリジンを加え，ついで反応混合物をさらに２０分
間放置した．飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，つ
いで撹拌を３０分間続けた．２相を分離し。

ついで有機層を水洗し，無水硫醸ナトリウムで乾燥した
．溶媒を蒸去して得られた残液をメタノール６０歳旦に
懸濁し，ついで１晩４℃に保持した。

未反応物■（　４０ｍｇ回収）の濾過後、炉液をキーゼ
ルゲル上でクロマトグラフィーにかけると、標記化合物
（７Ｓ，９Ｓ５■８と７Ｒ，ＳＲ　５■８）が得られた
。

Ｈ’；：　　ｍ／ｅ　　５９４　　（Ｍ”）ＵＶ（Ｍｅ
Ｏ）１）入ｍａｔ：２Ｇ１１１．２２８，２５８，２９
０，４３４ｎｍｃ．ｎ．：　　Δ　ε　２３１ｎｓ＋ｓ
ｉ．３３，Δ　ｔ　　２１１Ｇａｍ−−１．７８。

’Ｈ−Ｎ）ＩＲ（２００ＭＨｚ，（：００＋３，δ　）
：２．ｌ−１．８（ｍ，２°０８２）。

２、１４（ｄｄ，Ｊｍ１４．５，４．１）１ｚ．８−Ｈ
ａｔ）、２．３５（ｄｄｄ。

Ｊ−１４．５，２．１，１．９）１ｚ，８−Ｈｅｑ）、
２．３１１（ｓ，（：ＯＣＨ３）。

３、１１（ｄｄ．ＪＪ８．０．１．９Ｈｚ，１Ｇ−）１
ａ＋ｉ）、３．２８（ｄ，Ｊ−１１１、０Ｈｚ，１Ｇａ
ｍ−Ｈ）、３．７−３．ｆｌ（ｍ，４°−１１）、４．
３−４．１（■，３°ーＨ）、４．２８（ｓ，９−ＯＨ
）、４．２ｆｌ（ｍ．５°−１（）、５．２８（ｄｄ，
Ｊａ４．ｌ，２．１Ｈｚ，？−Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ
ｍ３．４Ｈｚ。

１’−Ｈ）、１１．８４（ｂｙ，ＮＨＣＯＣＦ３）、７
．３３（ｄ，Ｊｓ８．２Ｈｚ。

２−Ｈ）、７．８８ＣＢ，１１−［（）、？．７３（ｄ
，Ｊ−７．５）１ｚ，３−Ｈ）。

１２、５８（ｓ，ｌ−ＯＲ）、１３．３２（ｓ，８−０
）１）造 ０、１規定水酸化ナトリウム水溶液　ｌＯｌ見を７Ｓ。

＋１９Ｉ−ヒドロキシ−４−デメトキシ−１１−デオキ
シートトリプルオロアセチルーダウノルビシン８Ｂの７
七トン２１見溶液に，窒素下、０℃で加えた．０℃で２
時間攪拌後、ｐＨを４．５に下げ、ついで中和生成物を
ジクロロメタンで抽出した．酸性水層をｐ）１８．５と
し、ついでジクロロメタンで抽出した。

有機溶液を少容量とし、ついで数滴のメタノール性塩化
水素で処理した．生成物をジエチルエーテルを加えて沈
殿させた。−過後、！！Ａ記化合物４自８を得た。

ＭＳ（Ｆ、Ｄ）　　：　ａｌｅ　　４９８　　（Ｍ”）
Ｕｌｌ（ＮｅＯＨ）λｓａｇ：２２Ｂ、２５８，２９０
，４３２ｍｍＨＰＬＣ（カラムＲＰ８１０ｐ　　（２５
Ｘ０．４ｃｍ）、波長２５４ｎｍ、溶離剤は８５／３５
マハの緩衝溶液混合物である。　　（０，０２５にＫＨ
２ＰＯ４で調製した。

Ｈ３ＰＯ４でｐＨ４とした。）及びＣＨ３ＣＮ　、溶離
速度２１７分） Ｒｔ−８，０２゜ Ｒｆ（スタトクロム（Ｓｔａｔａｃｒｏｍ）上のＴＬＣ
：溶離剤　　ジクａａメタン：メタノール：＃醸：水　
８０：２０ニア：３容量）３０．４４’Ｈ−ＮＭＲ（２
００ＭＨｚ、ｄ４−Ｄ）１５０．６）：なかでも１．１
８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＣＨ３）　、Ｌ、Ｓ−１，７
（ａ、２°−Ｈｅｑ）、１．８−１．９（ｍ、２°−１
１ａｍ）、２．１−２．３（＋ｓ、８−Ｈ）、２．２３
（ｘ。

Ｃ０ＣＨ５）、３．０２−３．１Ｔ（ｑＡＢ、ＪＪ８．
ＯＨｚ、１Ｏ−Ｈ）。

４．１３（ｑ　ｂｒｏａｄ、Ｊｌｌ［１，８，２Ｈｚ、
５°−Ｈ）、５．０２（ｍ。

？−Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、ｌ’−Ｈ）
、５．４０（ｂｒ、４°−１１１゜ １□０旧、５．５６（ｓ、１ｌ−０１（）　、７．４０
（ｄｄ、Ｊｓ？、５，２．０Ｈｚ。

３−Ｈ）、？、５８（ｓ、！＋−Ｈ）、７．９−７．８
（ｍ、４−Ｈ，２−）１）。

米国特許第３，８０３，１２４号＃ＩＩＩＩ書に記載さ
れた方法に従い、かつ出発物質として例４に従って製造
されたｌ−ヒドロキシ−４−デメトキシ−１１−デオキ
シダウノルビシンを用いて、櫟記化合物を塩酸塩として
単離した。

□

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシ基を表わし、Ｘは
   水素原子又はトリフルオロアセチル基を表わす） で示されるアントラサイクリングリコシド又はかかるア
   ントラサイクリングリコシドの薬学的に許容できる酸付
   加塩。 ２、１−ヒドロキシ−４−デメトキシ−１１−デオキシ
   −Ｎ−トリフルオロアセチル−ダウノルビシン。 ３、１−ヒドロキシ−４−デメトキシ−１１−デオキシ
   −ダウノルビシン。 ４、１−ヒドロキシ−４−デメトキシ−１１−デオキシ
   −Ｎ−トリフルオロアセチル−ドキソルビシン。 ５、１−ヒドロキシ−４−デメトキシ−１１−デオキシ
   ドキソルビシン。 ６、（±）１−ヒドロキシ−４−デメトキシ−１１−デ
   オキシ−ダウノマイシノン。 ７、トリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に（±）
   １−ヒドロキシ−４−デメトキシ−１１−デオキシ−ダ
   ウノマイシノンを１−クロロ−Ｎ，Ｏ−ジ（トリフルオ
   ロアセチル）−ダウノサミンと縮合し、０−トリフルオ
   ロアセチル基を加メタノール分解によって除去し、シリ
   カゲルカラム上で所望の７Ｓ，９Ｓ−Ｎ−トリフルオロ
   アセチル−α−グリコシドをそのジアステレオマーの７
   Ｒ，９Ｒ誘導体から分離し、場合によりＮ−トリフルオ
   ロアセチル基を穏和なアルカリ性加水分解によって除去
   し、ついで場合により得られたダウノルビシン誘導体（
   Ｉ：Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ又はＣＯＣＦ＿３）を臭素化し、つ
   いで得られた１４−ブロモ誘導体をギ酸ナトリウム水溶
   液で処理することを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載のアントラサイクリングリコシドの製造方法。 ８、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記
   載のアントラサイクリングリコシド又はかかるアントラ
   サイクリングリコシドの薬学的に許容できる酸付加塩と
   薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体とを混合してな
   ることを特徴とする薬学的組成物。