JPH0351697B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0351697B2 JPH0351697B2 JP62308805A JP30880587A JPH0351697B2 JP H0351697 B2 JPH0351697 B2 JP H0351697B2 JP 62308805 A JP62308805 A JP 62308805A JP 30880587 A JP30880587 A JP 30880587A JP H0351697 B2 JPH0351697 B2 JP H0351697B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- demethoxy
- formula
- mixture
- racemic
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride Chemical compound C1C=CCC2C(=O)OC(=O)C21 KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- RHHDMTSHWRREPK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 RHHDMTSHWRREPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ILUAAIDVFMVTAU-UHFFFAOYSA-N cyclohex-4-ene-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=CCC1C(O)=O ILUAAIDVFMVTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- GDGDDTIYKPCVEG-NIQDUIQNSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9-dihydroxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 GDGDDTIYKPCVEG-NIQDUIQNSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1 FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Natural products C1=CC=C2C(C)=CC=C(C)C2=C1 APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJWMBOHIOZRQFO-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-6-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C1CCC(C(=O)C)CC1=C2O PJWMBOHIOZRQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- -1 trifluoroacetoxy group Chemical group 0.000 description 3
- BTLXPCBPYBNQNR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyanthraquinone Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O BTLXPCBPYBNQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=C(C(C)=O)CC1C(O)=O QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKXOEGJJIENQL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CCC(C(C)=O)CC1C(O)=O DVKXOEGJJIENQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=CCC1C(O)=O MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYQVZMIPIXEHX-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9-dihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C=C2CC(O)(C(=O)CO)C1 QAYQVZMIPIXEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- JXPRTQDYHBAEAM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-2-(1,4-dimethoxynaphthalene-2-carbonyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(C(C)=O)CCC1C(=O)C1=CC(OC)=C(C=CC=C2)C2=C1OC JXPRTQDYHBAEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中、R1基およびR2基の一方は水素であり、
そしてもう一方はヒドロキシ基を表す）を有する
アントラサイクリノンの製法に関するものであ
る。 本発明のアントラサイクリノン（）は一般式
（） （式中、R1基およびR2基の一方は水素であり、
そしてもう一方はヒドロキシ基であり、R3，R4
およびR5は相互に独立してそれぞれ水素または
ヒドロキシ基でありそしてＸは水素またはトリフ
ルオルアセチル基であるがただしR4とR5とが同
時にはヒドロキシ基を意味せずそしてさらにR3
がヒドロキシ基である場合はＸは水素である）の
アントラサイクリングリコシドの中間体として有
用である。 上記アントラサイクリングリコシド抗生物質は
(a)一般式 （式中、R1およびR2は前記した意味を有する）
のヒドロキシ−アントラキノン発色団系を有する
新規な四環式アグリコンと(b)一般式 （式中、Ｙはハロゲン好ましくは塩素原子を意
味しそしてR6およびR7は相互に独立してそれぞ
れ水素またはトリフルオルアセトキシ基を表わす
がただし同時にはトリフルオルアセトキシ基を意
味しない）の保護されたハロゲン糖との縮合生成
物である。 式のアントラサイクリノンを製造するための
反応式を以下に掲げる。 この反応順序の実際上の出発物質は無水１，
２，３，６−テトラヒドロフタル酸(1)および１，
４−ジメトキシナフタリン(5)である。化合物(1)を
一般式ROH（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル
またはアリールを意味する）のアルコールで処理
すると相当するモノエステル(2)が得られる。これ
を塩化アセチルを用いるフリーデル−クラフツ反
応そして次に穏和なアルカリ処理にかけると相当
するα，β−不飽和ケトン(3)が得られる。アシル
化は局部特異的な進行をしてＣ−４−アセチル誘
導体のみを生ずる。化合物(3)を接触還元すると四
環式発色団合成に際しての重要化合物である酸(4)
を定量的に生ずる。この酸(4)を直ちに無水トリフ
ルオル酢酸およびトリフルオル酢酸の存在下に
１，４−ジメトキシナフタリンと反応させること
により両異性体(6)の混合物に変換する。この混合
物(6)のベンジル性カルボニル官能基を接触還元し
そして次に室温で硫酸と処理すると四環式異性体
(7)の混合物が得られる。この混合物(7)を80℃で硫
酸と処理すると新規なアントラサイクリノン(8)お
よび(9)の混合物が得られる。ヒドロキシル基を導
入して化合物(10)および(11)を取得することはそれ自
体既知の方法により遂行される。この方法は実際
上ケトン(8)および(9)の相当するヒドロキシケトン
(10)および(11)への酸化に相当し、これらは代表的な
20−ケトステロイドと共に使用される〔(i)KO−
tBu／O2、DMF、−20℃、(ii)（EtO）3P、DMF、
−20℃、「J.Org.Chem.」第33巻第3294頁（1968
年）または(i)Ac2O、HClO4、(ii)ｍ−クロル過安
息香酸、「Ｊ，Chem.Soc.」第4547頁（1961年）
参照〕。 終りに化合物(10)および(11)中への７−ヒドロキシ
ル基の導入はベンジル性ブロム化および続いての
ソルボリシス（溶媒和）により達成される
〔「Can.J.Chem.」第51巻第446頁（1973年）参
照〕。光学分割は偏光性分割剤を使用するジアス
テレオ異性体誘導体への慣用の変換法により実施
され〔「Stereochemistry of Carbon
Compounds」（McGraw Hill社1962年版）第４
章参照〕そして（＋）−４−デメトキシ−６−デ
オキシダウノマイシノン（、R1＝OH、R2＝
Ｈ）および（＋）−４−デメトキシ−11−デオキ
シダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）が
得られる。 ラセミ体アントラサイクリノンはトリフルオ
ルメタンスルホン酸銀の存在下に保護されたハロ
ゲン糖である１−クロル−Ｎ，Ｏ−ジトリフルオ
ルアセチルダウノスアミン（、Ｙ＝Cl、R6＝
CF3COO、R7＝Ｈ）、１−クロル−Ｎ，Ｏ−ジト
リフルオルアセチル−４−エピ−ダウノスアミン
（、Ｙ＝Cl、R6＝Ｈ、R7＝CF3COO）および１
−クロル−２−トリフルオルアセチル−４−デオ
キシ−ダウノスアミン（、Ｙ＝Cl、F6＝R7＝
Ｈ）と縮合でき、そこで米国特許第4107423号明
細書記載の方法により容易に分離されうる保護さ
れたアントラサイクリン−α−グリコキシド
7S：9Sおよび7R：9Rの混合物が得られる。 Ｏ−トリフルオルアセチル基はもしそれが存在
する場合はメタノールで処理することにより除去
されてアントラサイクリングリコシド（Ｘ＝
COCF3、R3＝Ｈ）を生ずる。穏和なアルカリ加
水分解によりＮ−トリフルオルアセチル基が除去
されてダウノルビシン誘導体（Ｘ＝R3＝Ｈ）
が得られ、これは米国特許第3803124号明細書記
載の方法により14−ブロム化およびぎ酸ナトリウ
ムでの処理により相当するドキソルビシン誘導体
（Ｘ＝Ｈ、R3＝OH）に変換されうる。 上記した方法は本発明の範囲内に相当する。 本発明はまたは本発明によるアントラサイクリ
ングリコシドを薬学的に受容されうる希釈剤また
は担体と混合して包含する薬学的組成物にも関す
る。 以下の実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが本発明はそれらに限定されるものではない。 実施例 １ １，２，３，６−テトラヒドロフタル酸モノメ
チルエステル（２、Ｒ＝CH3）の調製 メチレンジクロリド200mlおよびメタノール300
mlからなりそしてｐ−トルエンスルホン酸１ｇを
含有する混合物中の無水１，２，３，６−テトラ
ヒドロフタルル酸(1)50ｇ（0.329モル）の溶液を
４時間還流させた。次に溶媒を減圧下に蒸発除去
しそして残留物をクロロホルム中に溶解させ、水
洗しそして蒸発乾固させると標記化合物56ｇ（収
量83％）が得られ、これを石油エーテル（60℃）
から再結晶した。融点85℃、薄層クロマトグラフ
イー（以下「TLC」と略記する）〔メルク社製
F254シリカゲルプレート使用、クロロホルム／ア
セトン溶媒系（容量比２：１）〕のRf＝0.28。 実施例 ２ ４−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
フタル酸モノメチルエステル（３、Ｒ＝CH3）
の調製 無水メチレンジクロリド1.5中の無水三塩化
アルミニウム85ｇ（0.64モル）の懸濁液中に塩化
アセチル75ml（１モル）を窒素気流下に撹拌しつ
つ−５℃で滴加した。続いて無水メチレンジクロ
リド750ml中の実施例１で調製された化合物40ｇ
（0.217モル）を２時間かかつて添加した。反応混
合物を−５℃で６時間そして次に室温で一夜放置
した。氷１Kgを添加した後有機相を分離し、水洗
しそして蒸発乾固させた。残留物をメタノール
500ml中に溶解して炭酸カリウム50ｇと室温で５
時間処理した。過した後溶媒を蒸発除去しそし
て残留物を水に溶解してクロロホルムで洗つた。
このアルカリ性杉溶液をPH３に調整しそしてクロ
ロホルムを用いて反覆して抽出を行つた。溶媒を
蒸発除去することにより得られた残留物をシリカ
ゲルカラム上クロロホルム／アセトン溶媒系（容
量比95：５）を用いてクロマトグラフイー処理す
ることにより精製した。標記化合物28ｇ（総収量
57％）が得られ、これをジエチルエーテル／石油
エーテルから再結晶した。融点94〜96℃。TLC
〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、クロロ
ホルム／アセトン溶媒系（容量比２：１）〕のRf
＝0.22。 IR（KBr）：1660cm-1（α，β−不飽和ケトンのＣ
＝Ｏ）、1690cm-1（酸のＣ＝Ｏ）、1720cm-1（エ
ステルのＣ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）：δ2.33（ｓ、3H、COCＨ 3）、2.55
〜〜2.95（ｍ、4H、ＣＨ 2−C′＝CH−ＣＨ 2）、
3.00〜3.30（ｍ、2H、CH3OCOCＨ、HOCOC
Ｈ）、3.70（ｓ、3H、COOCＨ 3）、6.91（ｍ、
1H、ＣＨ＝）、9.81（ｓ、1H、COOＨ）。 EI−MS：ｍ／e226（M+）；ｍ／e208（M+−
H2O）、ｍ／e195（M+−OCH3）；ｍ／e180
（M+−H2O−CO）、ｍ／e121（M+−H2O−
CO−COOCH3）。 実施例 ３ ４−アセチル−パーヒドロフタル酸モノメチル
エステル（４、Ｒ＝CH3）の調整 エタノール120ml中の実施例２で調製された化
合物4.6ｇの溶液を室温および１バールで10％パ
ラジウム／活性炭触媒0.6ｇの存在下に水素添加
した。溶媒を蒸発除去すると標記化合物が定量的
収率で得られた。 IR（フイルム）：1680cm-1（酸のCO）、1710cm-1（ケ
トンのCO）、1730cm-1（エステルのCO）。 NMR（CDCl3）：δ1.5〜2.6（ｍ、8H）、2.18（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.28（ｍ、1H）、3.70（ｓ、
3H、OCＨ 3）、8.53（広巾ｓ、1H、COOH）。 実施例 ４ １，４−ジメトキシ−３−（2′−メトキシカル
ボニル−4′−アセチル−シクロヘキシルカルボ
ニル）−ナフタリンおよび１，４−ジメトキシ
−３−（2′−メトキシカルボニル−5′−アセチ
ル−シクロヘキシルカルボニル）−ナフタリン
（６、FR＝CH3）の調整 無水トリフルオル酢酸50mlおよびトリフルオル
酢酸25ml中の１，４−ジメトキシナフタリン3.2
ｇ（0.017モル）および実施例３で調製された化
合物4.0ｇ（0.017モル）の溶液を24時間還流させ
た。減圧下に溶媒を蒸発させたのちに得られた残
留物をクロロホルム中に溶解させそして飽和重炭
酸ナトリウム水溶液次いで水で洗つた。溶媒を蒸
発させた後に得られた残留物をシリカゲルカラム
上でクロロホルムを溶離溶媒として使用して精製
した。標記異性体化合物の混合物3.5ｇが得られ
た。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.3。 FD−MS：ｍ／e398（M+）。 IR（フイルム）：1660cm-1（α，β−不飽和ケトン
のCO）、1710cm-1（ケトンのCO）、1720cm-1
（エステルのCO） NMR（CDCl3）：δ1.5〜2.3（ｍ、8H）、2.18（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.67（ｓ、3H、COOCＨ 3）、
3.65（ｍ、1H）、4.00〜4.02（２個のｓ、OCＨ
３）、7.01（ｓ、1H）、7.5〜8.5（ｍ、4H）。 実施例 ５ ６，6α，７，８，９，10，10α，11−オクタヒ
ドロ−５，12−ジメトキシ−11−オキソ−８−
アセチル−ナフタセンおよび６，6α，７，８，
９，10，10α，11−オクタヒドロ−５，12−ジ
メトキシ−11−オキソ−９−アセチル−ナフタ
セン(7)の調製 エタノール40mlおよび濃塩酸0.2ml中の実施例
４で調製された異性体化合物の混合物0.45ｇ
（1.1ミリモル）の溶液を室温で触媒としての５％
パラジウム／活性炭0.3ｇの存在下に水素添加し
た。触媒を去しそして溶液を減圧下に蒸発乾固
させた。残留物を濃硫酸10ml中に溶解させた。20
分間の放置後、反応混合物を冷水中に注入しそし
て次にクロロホルムで抽出した。飽和重炭酸ナト
リウム水溶液そして次に水で洗つた有機相を蒸発
乾固させ、そして残留物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフイー処理し、クロロホルムで溶離
して精製した。標記異性体化合物の混合物0.2ｇ
が得られた。 TLC〔メルク社製シリカゲルプレートF254、クロ
ロホルムアセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.33。 EI−MS：ｍ／e353（M+）、ｍ／e337（Ｍ−CH3）、
ｍ／e43（CH3CO+）。 IR（KBr）：1680cm-1（α，β−不飽和ケトンのＣ
＝Ｏ）、1705cm-1（ケトンのＣ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）：δ1.8〜2.8（ｍ、8H）、2.28（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.2〜3.8（ｍ、3H）、3.95
（ｓ、3H、OCＨ 3）、4.05（ｓ、3H、OCH3）、
7.4〜8.4（ｍ、4H）。 実施例 ６ ５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロ−５，
12−ジオキソ−11−ヒドロキシ−９−アセチル
−ナフタセン(8)および５，７，８，９，10，12
−ヘキサヒドロ−５，12−ジオキソ−６−ヒド
ロキシ−９−アセチル−ナフタセン(9)の調製 濃硫酸５ml中の実施例５で調製された異性体化
合物の混合物0.05ｇの溶液を80℃に１時間加熱し
た。この反応混合物を冷水中に注入しそしてクロ
ロホルムで抽出した。飽和重炭酸ナトリウム水溶
液そして次に水で洗つた有機相を減圧下に少量と
なるまで濃縮しそしてシリカゲルウカラム上でク
ロマトグラフイー処理し、クロロホルムで溶離し
た。標記異性体化合物の（１：１）混合物が得ら
れた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム、アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.5。 EI−MS：ｍ／e320（M+）、227（M+−CH3CO）、
259（M+−CH3CO−H2O）、43（CH3CO+）。 IR（KBr）：1625cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1670cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1710cm-1
（ケトンＣ＝Ｏ）、2940cm-1（結合された
OH）。 NMR（CDCl3）：δ1.8〜2.3（ｍ、3H）、2.30（ｓ、
3H、COCＨ 3）、2.6〜3.1（ｍ、4H）、7.4〜8.4
（ｍ、5H）、11.71および11.75（２個のｓ、
1H、フエノール性OH）。 UV−Vis（CHCl3）：250，267，414nm。 実施例 ７ ４−デメトキシ−６，７−ジデオキシダウノマ
イシノン(10)および４−デメトキシ−７，11−ジ
デオキシダウノマイシノン(11)の調製 実施例６に記載のようにして調製された化合物
(8)および(9)の混合物0.32ｇを無水酢酸38ml中に溶
解させそしてｐ−トルエンスルホン酸0.19ｇの存
在下に18時間還流させた。反応混合物を減圧下に
蒸発させて得られた残留物をメチレンジクロリド
40ml中に溶解させそしてｍ−クロル過安息香酸
0.258ｇで処理した。室温で２時間経過後、反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして次い
で水で洗つた。溶媒を蒸発させて得られた残留物
をアセトンおよびエタノールからなる混合物中に
に溶解させそして1n水酸化ナトリウム30mlで室
温において１時間処理した。慣用の処理をした
後、粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイー処理し、クロロホルムを用いて溶離し
た。標記化合物が純粋な形態で得られた。 化合物(10) TLC（メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.18。 EI−MS：ｍ／e336（M++）、318（Ｍ−H2O）、293
（Ｍ−CH3CO）、275（Ｍ−CH3CO−H2O）。 NMR（CDCl3）（80MHz）：δ1.95（ｍ、2H、８−
Ｈ）、2.38（ｓ、3H、COCＨ 3）、3.01（ｍ、
4H、７−Ｈ、10−Ｈ）、3.83（ｓ、1H、９−
OH）、7.64（ｓ、1H、６−Ｈ）、7.70〜8.3
（ｍ、4H、芳香族性）、13.03（ｓ、1H、11−
OH）。 IR（KBr）：1620cm-1（結合されたキノンＣ＝０）、
1665cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1705cm-1
（ケトンＣ＝Ｏ）。 UV−Vis（CHCl3）：250，267，414nm。 化合物(11) TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.15。 EI−MS：ｍ／e336（M+）。 NMR（CDCl3）（80MHz）：δ2.0（ｍ、2H、８−
Ｈ）、2.38（ｓ、3H、COCＨ 3）、2.75〜3.28
（２個のｄ，Ｊ＝17.4、Hz、2H、10−Ｈ）、
3.0（ｍ、2H、７−Ｈ）、3.75（ｓ、1H、９−
OH）、7.51（ｓ、1H、11−Ｈ）、7.7〜8.4（ｍ、
4H、芳香族性）、12.99（ｓ、1H、６−OH）。 UV−Vis（CHCl3）：250，267，414nm。 IR（KBr）：1625cm-1（結合されたキノン−CO）、
1665cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1705cm-1
（ケトンＣ＝Ｏ）。 実施例 ８ （±）−４−デメトキシ−６−デオキシ−ダウ
ノマイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）の調製 ベンゼン50ml中の実施例７に記載のようにして
調製された（±）−４−デメトキシ−６，７−ジ
デオキシ−ダウノマイシノン(10)0.5ｇの溶液をｐ
−トルエンスルホン酸0.045ｇの存在下にエチレ
ングリコール1.2mlと還流温度で４時間処理する
と相当する13−ケタール誘導体0.4ｇが得られ、
これを直接冷却した反応混合物から結晶化させ
た。この化合物を四塩化炭素250ml中に溶解しそ
して２，2′−アゾ−ビス−イソブチロニトリル
0.46ｇの存在下に四塩化炭素32ml中の臭素3.2ｇ
の溶液２mlで45℃において６時間処理した。冷却
した反応混合物を1n水酸化ナトリウム水溶液で
抽出しそして着色した水相をPH8.5に調整しそし
てクロロホルムで抽出した。少量となるまで濃縮
した有機抽出液から結晶性の４−デメトキシ−６
−デオキシ−13−ケタール−ダウノマイシノン
0.11ｇが得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、
CHCl3／（CH3）2CO溶媒系（９：1v／ｖ）〕
のRf＝0.21。 EI−MS：ｍ／e396（M+）。 NMR（CDCl3）：δ1.47（ｓ、3H、14−ＣＨ 3）、
1.53（ｓ、1H、９−OH）、2.27（ddd、2H、
８−Ｈ、Ｊ＝14.5Hz、4.5Hz、6.0Hz）、3.02
（dd、2H、10−Ｈ、Ｊ＝17.5Hz）、3.90（ｄ、
1H、７−OH、Ｊ＝10.5Hz）、4.09（ｓ、4H、
OCH2CH2O）、4.90（dd、1H、７−Ｈ、Ｊ＝
4.5、6.0Hz）、7.85、8.26（ｍ、4H、芳香族）、
7.98（ｓ、1H、６−Ｈ）、13.11（ｓ、1H、11
−OH）。 IR（KBr）：1620cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1670cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）。 終りにアセトン中の塩化水素水溶液（0.25n溶
液300ml）で室温において３時間処理することに
よりケタール基の加水分解が実施された。得られ
た化合物（R1＝OH、R2＝Ｈ）の性状は次のと
おりであつた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、ク
ロロホルム／アセトン（容量比９：１）使用
のRf＝0.24。 FD−MS：ｍ／z352（M+）。 NMR（CDCl3）（270MHz）：δ2.42（ｓ、3H、COC
Ｈ3）、2.98（ｄ、1H、10−Hax、Jgen17.9Hz）、
3.13（ｄ、1H、10−He、Jgen17.9Hz）、4.07
（ｄ、７−OH、Ｊ＝10Hz）、4.46（ｓ、９−
OH）、4.93（ｍ、７−Heq、Ｊ＝10Hz D2O添
加後WH＝８Hz）、7.99（ｓ、６−Ｈ）、13.07
（ｓ、11−OH）。 実施例 ９ （±）−４−デメトキシ−11−デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）の調製 実施例７に記載のようにして調製された化合物
(11)を実施例８記載の方法により標記化合物に変換
した。化合物（R1＝Ｈ、R2＝OH）の性状を次
に示す。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルムアセトン溶媒系（９：1v／ｖ）〕の
Rf＝0.34。 NMR（CDCl3／DMSO−d6）（60MHz）：δ2.42
（ｓ、CH3CO）、3.08（ｄ、10−Hax、Jgen18
Hz）、3.28（ｄ、10−Heq、Jgen18Hz）、5.32
（ｍ、７−Heq、WH＝10Hz）、6.62（ｓ、11−
Ｈ）、13.24（ｓ、６−OH）、7.7〜8.5（ｍ、４
芳香族性プロトン）。 実施例 10 ４−デメトキシ−６−デオキシダウノルビシン
（XOO−0170）および７，９−ジエピ−４−デ
メトキシ−６−デオキシダウノビシンの調製 無水ジクロルメタン45ml中の実施例８に記載し
たようにして調製されたラセミ体４−デメトキシ
−６−デオキシダウノマイシノン（、R1＝
OH、R2＝Ｈ）0.065ｇの溶液に無水ジエチルエ
ーテル２ml中に溶解した分子ふるい（４Å、メル
ク社製品）１ｇ、２，３，６−トリデオキシ−３
−トリフルオルアセトアミド−４−Ｏ−トリフル
オルアセチル−α−Ｌ−リキソピラノシルクロリ
ド（、Ｙ＝Cl、R6＝CF3COO、R7＝Ｈ）0.079
ｇ、sym−コリジン0.029mlおよびトリフルオル
メタンスルホン酸銀0.057ｇを加えた。室温で２
時間経過後、反応混合物を過しそして0.1n塩酸
水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液おび水
で洗つた。次に溶媒を蒸発除去することにより得
られた残留物をメタノール中にとりそして室温で
30分後にはＣ−4′−Ｏ−トリフルオルアセチル基
の加水分解が終了しており、ジアステレオ異性体
Ｎ−トリフルオルアセチル−４−デメトキシ−６
−デオキシダウノルビシンと７，９−エピ−Ｎ−
トリフルオルアセチル−４−デメトキシ−６−デ
オキシダウノルビシンとの混合物が得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（４：1v／ｖ）〕
のRf＝0.16および0.13。 純粋なジアステレオ異性体はシリカゲルカラム
上でクロロホルム／アセトン溶媒系（６：1v／
ｖ）を溶離剤として使用してクロマトグラフイー
分離することにより得られた。 Ｎ−保護基の加水分解はＮ−トリフルオルアセ
チル誘導体を0.1n水酸化ナトリウム水溶液中に溶
解させることによりなされた。０℃で30分後、こ
の溶液をPH８に調整しそしてクロロホルムで抽出
した。少量となるまで溶媒を蒸発除去しそして次
にメタノール性0.1n塩化水素を添加してPHを4.5
〜５に調整すると４−デメトキシ−６−デオキシ
ダウノルビシンおよび７，９−ジエピ−４−デメ
トキシ−６−デオキシダウノルビシンがそれらの
塩酸塩の形態で得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸／水溶媒系（容
量比80：20：７：３）〕のRf＝0.26および
0.30。 FD−MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）。 実施例 11 ４−デメトキシ−4′−エピ−６−デオキシダウ
ノビシンおよび４−デメトキシ−4′−エピ−
７，９−ジエピ−６−デオキシダウノルビシン
の調製 ラセミ体４−デメトキシ−６−デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）と２，３，
６−トリデオキシ−３−トリフルオルアセトアミ
ド−４−Ｏ−トリフルオルアセチル−α−Ｌ−ア
ラビノピラノシルクロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝
Ｈ、R7＝CF3COO）とを実施例10記載の方法に
相当してカツプリング反応させると４−デメトキ
シ−4′−エピ−６−デオキシ−Ｎ−トリフルオル
アセチルダウノビシンおよび相当する７，９−ジ
エピ誘導体が得られた。穏和なアルカリ処理を行
うことによりＮ−トリフルオルアセチル基が勘加
水分解されて４−デメトキシ−4′−エピ−６−デ
オキシ−ダウノルビシンおよび４−デメトキシ−
4′−エピ−７，９−ジエピ−６−デオキシダウノ
ルビシンが得られ、これらをその塩酸塩として単
離した。 実施例 12 ４−デメトキシ−4′，６−ジデオキシダウノル
ビシンおよび４−デメトキシ−4′，６−ジデオ
キシ−７，９−ジエピダウノビシンの調製 ラセミ体４−デメトキシ−６−デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）と２，３，
４，６−テトラデオキシ−３−トリフルオルアセ
トアミド−Ｌ−スレオ−ピラノシルクロリド
（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝Ｈ）とを実施例10記載の
方法に相当してカツプリング反応させると４−デ
メトキシ−4′，6′−ジデオキシ−Ｎ−トリフルオ
ルアセチルダウノルビシンおよび相当する７，９
−ジエピ誘導体が得られ、穏和なアルカリ処理を
行うことによりＮ−トリフルオルアセチル基が加
水分解されて４−デメトキシ−4′，６−ジデオキ
シダウノルビシンおよび４−デメトキシ−4′，６
−ジデオキシ−７，９−ジエピダウノルビシンが
得られ、これらをその塩酸塩として単離した。 実施例 13 ４−デメトキシ−６−デオキシ−ドキソルビシ
ンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例10記載の方法により
調製された４−デメトキシ−６−デオキシ−ダウ
ノルビシンを使用することにより標記化合物が塩
酸塩の形態で単離された。 実施例 14 ４−デメトキシ−4′−エピ−６−デオキシドキ
ソルビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例11記載の方法により
調製された４−デメトキシ−4′−エピ−６−デオ
キシダウノルビシンを使用することにより標記化
合物が塩酸塩の形態で単離された。 実施例 15 ４−デメトキシ−4′，６−ジデオキシ−ドキソ
ルビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして実施例12記載の方法により調製された４−
デメトキシ−4′，６−ジデオキシダウノルビシン
を出発物質として使用することにより標記化合物
が塩酸塩の形態で単離された。 実施例 16 ４−デメトキシ−4′−エピ−11−デオキシダウ
ノルビシン（XOO−0161）および４−デメト
キシ−4′，７，９−トリエピ−11−デオキシダ
ウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン100ml中の実施例９に記載
のようにして調製されたラセミ体４−デメトキシ
−11−デオキシダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、
R2＝OH）0.7ｇの溶液中に分子ふるい（４Å、
メルク社製品）６ｇ、２，３，６−トリデオキシ
−３−トリフルオルアセトアミド−４−Ｏ−トリ
フルオルアセチル−α−Ｌ−アラビノピラノシル
クロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝Ｈ、R7＝CF3COO）
0.785ｇ、sym−コリジン0.26mlおよびトリフルオ
ルメタンスルホン酸銀0.515ｇを無水ジエチルエ
ーテル25ml中に溶解させて添加した。室温で20分
間経過後、反応混合物を過しそして0.1n塩酸水
溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水
で洗つた。溶媒を蒸発除去することにより得られ
た残留物を一夜メタノール中にとつた。メタノー
ルを蒸発除去した後にジアステレオ異性体Ｎ−ト
リフルオルアセチル−４−デメトキシ−4′−エピ
−11−デオキシダウノルビシンとＮ−トリフルオ
ルアセチル−４−デメトキシ−4′，７，９−トリ
エピ−ダウノルビシンとの混合物が得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール溶媒系（４：1v／
ｖ）〕のRf＝0.13および0.16。 純粋なジアステレオ異性体はシリカゲルカラム
上クロロホルム／アセトン（97：3v／ｖ）容媒
系を使用してクロマトグラフイー分離することに
より得られた。Ｎ−トリフルオルアセチル−４−
デメトキシ−4′−エピ−11−デオキシダウノルビ
シン（0.34ｇ）（融点208〜210℃）およびＮ−ト
リフルオルアセチル−４−デメトキシ−4′，７，
９−トリエピ−11−デオキシダウノルビシン（融
点198〜200℃）。 Ｎ−トリフルオルアセチル−４−デメトキシ−
4′−エピ−11−デオキシダウノルビシン３ｇをア
セトン25mlおよび0.2n水酸化ナトリウム水溶液25
ml中に溶解させた。室温で30分経過後、反応混合
物を塩酸でPH3.5に調整しそして不純物を除去す
るためにクロロホルムで抽出した。次に水溶液を
PH８に調整しそしてクロロホルムで抽出した。少
量となるまで溶媒を蒸発させ次にメタノール性塩
化水素を添加しそしてジエチルエーテルを用いて
沈殿させると４−デメトキシ−4′−エピ−11−デ
オキシダウノルビシンが塩酸塩として得られた。
収量0.23ｇ、融点175〜176℃。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸溶媒系（容量比
40：10：１）〕のRf＝0.22。 FD−MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）。 NMR（D2O）（60MHz）：δ1.35（ｄ、5′−CH3）、
2.42（ｓ、９−COCH3）、2.90（ｓ、10−
CH2）、3.2〜3.6（ｍ、3′−Ｈ、4′−Ｈ）、4.05
（ｍ、5′−Ｈ）、5.25（広巾ｓ、1′−Ｈ、WH＝
６Hz）、6.96（ｓ、11−Ｈ）、7.76（ｓ、広巾、
４個の芳香族性プロトン）。 もう一方のジアステレオ異性体のＮ−トリフル
オルアセチル基を同じ方法で加水分解すると４−
デメトキシ−4′，７，９−トリエピ−11−デオキ
シダウノルビシンが得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、同
じ溶媒系を使用）のRf＝0.24。 実施例 17 ４−デメトキシ−11−デオキシダウノルビシン
（XOO−0169）および４−デメトキシ−７，９
−ジエピ−11−デオキシダウノルビシンの調製 ラセミ体４−デメトキシ−11−デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）0.100ｇお
よび２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオ
ルアセチルアミド−４−Ｏ−トリフルオルアセチ
ル−α−Ｌ−リキソピラノシルクロリド（、Ｙ
＝Cl、R6＝CF3COO、R7＝Ｈ）0.11ｇを実施例16
に記載の方法を用いてカツプリング反応させると
４−デメトキシ−11−デオキシ−Ｎ−トリフルオ
ルアセチルダウノルビシン（Rf＝0.24）および相
当する７，９−ジエピ誘導体が得られた。穏和な
アルカリ処理を行うことによりＮ−トリフルオル
アセチル基が加水分解されて４−デメトキシ−11
−デオキシダウノルビシンが塩酸塩として得られ
〔融点194〜195℃、TLC Rf＝0.17（クロロホル
ム／メタノール／酢酸＝容量比40：10：１）、FD
−MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）〕として得ら
れ、そして４−デメトキシ−７，９−ジエピ−11
−デオキシダウノルビシンが塩酸塩として得られ
た。 実施例 18 ４−デメトキシ−4′，11−ジデオキシダウノル
ビシンおよび４−デメトキシ−4′，11−ジデオ
キシ−７，９−ジエピダウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン50ml中の実施例９記載の方
法により調製されたラセミ体４−デメトキシ−11
−デオキシダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、R2
＝OH）0.35ｇを２，３，４，６−テトラデオキ
シ−３−トリフルオルアセチルアミド−Ｌ−スレ
オピラノシルクロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝
Ｈ）0.245ｇと実施例16記載の方法によりカツプ
リング反応させ、次にシリカゲルカラム上溶離剤
としてトルエン／アセトン（96：4v／ｖ）溶媒
系を用いてクロマトグラフイー分離することによ
り４−デメトキシ−4′，11−ジデオキシ−Ｎ−ト
リフルオルアセチルダウノルビシン〔0.170ｇ、
TLC（メルク社製F254シリカゲルプレート、トル
エン／アセトン溶媒系＝４：1v／ｖ）のRf＝
0.53〕および４−デメトキシ−4′，11−ジデオキ
シ−７，９−ジエピ−Ｎ−トリフルオルアセチル
ダウノルビシン〔0.2ｇ、TLC（メルク社製F254シ
リカゲルプレート、トルエン／アセトン溶媒系＝
４：1v／ｖ）のRf＝0.53〕が得られた。穏和なア
ルカリ処理するとＮ−トリフルオルアセチル基が
加水分解された４−デメトキシ−4′，11−ジデオ
キシダウノルビシンが得られ、これを塩酸塩とし
て単離した。融点155〜156℃、TLC（クロロホル
ム／メタノール／酢酸／水＝容量比80：20：７：
３）のRf＝0.40、FD−MS：ｍ／z466（MH+）、
465（M+）。 実施例 19 ４−デメトキシ−11−デオキシ−4′−エピドキ
ソルビシン（XOO−0168）の調製 米国特許第3803124号明細書に記載の方法に従
いそして出発物質として実施例16の記載により調
製された４−デメトキシ−11−デオキシ−4′−エ
ピダウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩
として単離した。 実施例 20 ４−デメトキシ−11−デオキシ−ドキソルビシ
ンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例17の記載の方法によ
り調製された４−デメトキシ−11−デオキシ−ダ
ウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩とし
て単離した。 実施例 21 ４−デメトキシ−4′，11−ジデオキシドキソル
ビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例18記載の方法により
調製された４−デメトキシ−4′，11−ジデオキシ
ダウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩と
して単離した。 化合物XOO−0161、XOO−0164、XOO−
0168およびXOO−0170の生物学的動力 HeLa細胞に対しこれら化合物を生体外で試し
た。第表に示されるデータは、すべての新規誘
導体が生体外で顕著な細胞毒作用を有することを
示している。 化合物XOO−0161およびXOO−0164はマウス
のP388腹水白血病に対しても試験した。 第表に示されるデータこの両化合物共に抗腫
瘍作用を有することを示している。 【表】 【表】 ン
5
119
(a) 24時間処理
【表】
そしてもう一方はヒドロキシ基を表す）を有する
アントラサイクリノンの製法に関するものであ
る。 本発明のアントラサイクリノン（）は一般式
（） （式中、R1基およびR2基の一方は水素であり、
そしてもう一方はヒドロキシ基であり、R3，R4
およびR5は相互に独立してそれぞれ水素または
ヒドロキシ基でありそしてＸは水素またはトリフ
ルオルアセチル基であるがただしR4とR5とが同
時にはヒドロキシ基を意味せずそしてさらにR3
がヒドロキシ基である場合はＸは水素である）の
アントラサイクリングリコシドの中間体として有
用である。 上記アントラサイクリングリコシド抗生物質は
(a)一般式 （式中、R1およびR2は前記した意味を有する）
のヒドロキシ−アントラキノン発色団系を有する
新規な四環式アグリコンと(b)一般式 （式中、Ｙはハロゲン好ましくは塩素原子を意
味しそしてR6およびR7は相互に独立してそれぞ
れ水素またはトリフルオルアセトキシ基を表わす
がただし同時にはトリフルオルアセトキシ基を意
味しない）の保護されたハロゲン糖との縮合生成
物である。 式のアントラサイクリノンを製造するための
反応式を以下に掲げる。 この反応順序の実際上の出発物質は無水１，
２，３，６−テトラヒドロフタル酸(1)および１，
４−ジメトキシナフタリン(5)である。化合物(1)を
一般式ROH（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル
またはアリールを意味する）のアルコールで処理
すると相当するモノエステル(2)が得られる。これ
を塩化アセチルを用いるフリーデル−クラフツ反
応そして次に穏和なアルカリ処理にかけると相当
するα，β−不飽和ケトン(3)が得られる。アシル
化は局部特異的な進行をしてＣ−４−アセチル誘
導体のみを生ずる。化合物(3)を接触還元すると四
環式発色団合成に際しての重要化合物である酸(4)
を定量的に生ずる。この酸(4)を直ちに無水トリフ
ルオル酢酸およびトリフルオル酢酸の存在下に
１，４−ジメトキシナフタリンと反応させること
により両異性体(6)の混合物に変換する。この混合
物(6)のベンジル性カルボニル官能基を接触還元し
そして次に室温で硫酸と処理すると四環式異性体
(7)の混合物が得られる。この混合物(7)を80℃で硫
酸と処理すると新規なアントラサイクリノン(8)お
よび(9)の混合物が得られる。ヒドロキシル基を導
入して化合物(10)および(11)を取得することはそれ自
体既知の方法により遂行される。この方法は実際
上ケトン(8)および(9)の相当するヒドロキシケトン
(10)および(11)への酸化に相当し、これらは代表的な
20−ケトステロイドと共に使用される〔(i)KO−
tBu／O2、DMF、−20℃、(ii)（EtO）3P、DMF、
−20℃、「J.Org.Chem.」第33巻第3294頁（1968
年）または(i)Ac2O、HClO4、(ii)ｍ−クロル過安
息香酸、「Ｊ，Chem.Soc.」第4547頁（1961年）
参照〕。 終りに化合物(10)および(11)中への７−ヒドロキシ
ル基の導入はベンジル性ブロム化および続いての
ソルボリシス（溶媒和）により達成される
〔「Can.J.Chem.」第51巻第446頁（1973年）参
照〕。光学分割は偏光性分割剤を使用するジアス
テレオ異性体誘導体への慣用の変換法により実施
され〔「Stereochemistry of Carbon
Compounds」（McGraw Hill社1962年版）第４
章参照〕そして（＋）−４−デメトキシ−６−デ
オキシダウノマイシノン（、R1＝OH、R2＝
Ｈ）および（＋）−４−デメトキシ−11−デオキ
シダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）が
得られる。 ラセミ体アントラサイクリノンはトリフルオ
ルメタンスルホン酸銀の存在下に保護されたハロ
ゲン糖である１−クロル−Ｎ，Ｏ−ジトリフルオ
ルアセチルダウノスアミン（、Ｙ＝Cl、R6＝
CF3COO、R7＝Ｈ）、１−クロル−Ｎ，Ｏ−ジト
リフルオルアセチル−４−エピ−ダウノスアミン
（、Ｙ＝Cl、R6＝Ｈ、R7＝CF3COO）および１
−クロル−２−トリフルオルアセチル−４−デオ
キシ−ダウノスアミン（、Ｙ＝Cl、F6＝R7＝
Ｈ）と縮合でき、そこで米国特許第4107423号明
細書記載の方法により容易に分離されうる保護さ
れたアントラサイクリン−α−グリコキシド
7S：9Sおよび7R：9Rの混合物が得られる。 Ｏ−トリフルオルアセチル基はもしそれが存在
する場合はメタノールで処理することにより除去
されてアントラサイクリングリコシド（Ｘ＝
COCF3、R3＝Ｈ）を生ずる。穏和なアルカリ加
水分解によりＮ−トリフルオルアセチル基が除去
されてダウノルビシン誘導体（Ｘ＝R3＝Ｈ）
が得られ、これは米国特許第3803124号明細書記
載の方法により14−ブロム化およびぎ酸ナトリウ
ムでの処理により相当するドキソルビシン誘導体
（Ｘ＝Ｈ、R3＝OH）に変換されうる。 上記した方法は本発明の範囲内に相当する。 本発明はまたは本発明によるアントラサイクリ
ングリコシドを薬学的に受容されうる希釈剤また
は担体と混合して包含する薬学的組成物にも関す
る。 以下の実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが本発明はそれらに限定されるものではない。 実施例 １ １，２，３，６−テトラヒドロフタル酸モノメ
チルエステル（２、Ｒ＝CH3）の調製 メチレンジクロリド200mlおよびメタノール300
mlからなりそしてｐ−トルエンスルホン酸１ｇを
含有する混合物中の無水１，２，３，６−テトラ
ヒドロフタルル酸(1)50ｇ（0.329モル）の溶液を
４時間還流させた。次に溶媒を減圧下に蒸発除去
しそして残留物をクロロホルム中に溶解させ、水
洗しそして蒸発乾固させると標記化合物56ｇ（収
量83％）が得られ、これを石油エーテル（60℃）
から再結晶した。融点85℃、薄層クロマトグラフ
イー（以下「TLC」と略記する）〔メルク社製
F254シリカゲルプレート使用、クロロホルム／ア
セトン溶媒系（容量比２：１）〕のRf＝0.28。 実施例 ２ ４−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
フタル酸モノメチルエステル（３、Ｒ＝CH3）
の調製 無水メチレンジクロリド1.5中の無水三塩化
アルミニウム85ｇ（0.64モル）の懸濁液中に塩化
アセチル75ml（１モル）を窒素気流下に撹拌しつ
つ−５℃で滴加した。続いて無水メチレンジクロ
リド750ml中の実施例１で調製された化合物40ｇ
（0.217モル）を２時間かかつて添加した。反応混
合物を−５℃で６時間そして次に室温で一夜放置
した。氷１Kgを添加した後有機相を分離し、水洗
しそして蒸発乾固させた。残留物をメタノール
500ml中に溶解して炭酸カリウム50ｇと室温で５
時間処理した。過した後溶媒を蒸発除去しそし
て残留物を水に溶解してクロロホルムで洗つた。
このアルカリ性杉溶液をPH３に調整しそしてクロ
ロホルムを用いて反覆して抽出を行つた。溶媒を
蒸発除去することにより得られた残留物をシリカ
ゲルカラム上クロロホルム／アセトン溶媒系（容
量比95：５）を用いてクロマトグラフイー処理す
ることにより精製した。標記化合物28ｇ（総収量
57％）が得られ、これをジエチルエーテル／石油
エーテルから再結晶した。融点94〜96℃。TLC
〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、クロロ
ホルム／アセトン溶媒系（容量比２：１）〕のRf
＝0.22。 IR（KBr）：1660cm-1（α，β−不飽和ケトンのＣ
＝Ｏ）、1690cm-1（酸のＣ＝Ｏ）、1720cm-1（エ
ステルのＣ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）：δ2.33（ｓ、3H、COCＨ 3）、2.55
〜〜2.95（ｍ、4H、ＣＨ 2−C′＝CH−ＣＨ 2）、
3.00〜3.30（ｍ、2H、CH3OCOCＨ、HOCOC
Ｈ）、3.70（ｓ、3H、COOCＨ 3）、6.91（ｍ、
1H、ＣＨ＝）、9.81（ｓ、1H、COOＨ）。 EI−MS：ｍ／e226（M+）；ｍ／e208（M+−
H2O）、ｍ／e195（M+−OCH3）；ｍ／e180
（M+−H2O−CO）、ｍ／e121（M+−H2O−
CO−COOCH3）。 実施例 ３ ４−アセチル−パーヒドロフタル酸モノメチル
エステル（４、Ｒ＝CH3）の調整 エタノール120ml中の実施例２で調製された化
合物4.6ｇの溶液を室温および１バールで10％パ
ラジウム／活性炭触媒0.6ｇの存在下に水素添加
した。溶媒を蒸発除去すると標記化合物が定量的
収率で得られた。 IR（フイルム）：1680cm-1（酸のCO）、1710cm-1（ケ
トンのCO）、1730cm-1（エステルのCO）。 NMR（CDCl3）：δ1.5〜2.6（ｍ、8H）、2.18（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.28（ｍ、1H）、3.70（ｓ、
3H、OCＨ 3）、8.53（広巾ｓ、1H、COOH）。 実施例 ４ １，４−ジメトキシ−３−（2′−メトキシカル
ボニル−4′−アセチル−シクロヘキシルカルボ
ニル）−ナフタリンおよび１，４−ジメトキシ
−３−（2′−メトキシカルボニル−5′−アセチ
ル−シクロヘキシルカルボニル）−ナフタリン
（６、FR＝CH3）の調整 無水トリフルオル酢酸50mlおよびトリフルオル
酢酸25ml中の１，４−ジメトキシナフタリン3.2
ｇ（0.017モル）および実施例３で調製された化
合物4.0ｇ（0.017モル）の溶液を24時間還流させ
た。減圧下に溶媒を蒸発させたのちに得られた残
留物をクロロホルム中に溶解させそして飽和重炭
酸ナトリウム水溶液次いで水で洗つた。溶媒を蒸
発させた後に得られた残留物をシリカゲルカラム
上でクロロホルムを溶離溶媒として使用して精製
した。標記異性体化合物の混合物3.5ｇが得られ
た。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.3。 FD−MS：ｍ／e398（M+）。 IR（フイルム）：1660cm-1（α，β−不飽和ケトン
のCO）、1710cm-1（ケトンのCO）、1720cm-1
（エステルのCO） NMR（CDCl3）：δ1.5〜2.3（ｍ、8H）、2.18（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.67（ｓ、3H、COOCＨ 3）、
3.65（ｍ、1H）、4.00〜4.02（２個のｓ、OCＨ
３）、7.01（ｓ、1H）、7.5〜8.5（ｍ、4H）。 実施例 ５ ６，6α，７，８，９，10，10α，11−オクタヒ
ドロ−５，12−ジメトキシ−11−オキソ−８−
アセチル−ナフタセンおよび６，6α，７，８，
９，10，10α，11−オクタヒドロ−５，12−ジ
メトキシ−11−オキソ−９−アセチル−ナフタ
セン(7)の調製 エタノール40mlおよび濃塩酸0.2ml中の実施例
４で調製された異性体化合物の混合物0.45ｇ
（1.1ミリモル）の溶液を室温で触媒としての５％
パラジウム／活性炭0.3ｇの存在下に水素添加し
た。触媒を去しそして溶液を減圧下に蒸発乾固
させた。残留物を濃硫酸10ml中に溶解させた。20
分間の放置後、反応混合物を冷水中に注入しそし
て次にクロロホルムで抽出した。飽和重炭酸ナト
リウム水溶液そして次に水で洗つた有機相を蒸発
乾固させ、そして残留物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフイー処理し、クロロホルムで溶離
して精製した。標記異性体化合物の混合物0.2ｇ
が得られた。 TLC〔メルク社製シリカゲルプレートF254、クロ
ロホルムアセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.33。 EI−MS：ｍ／e353（M+）、ｍ／e337（Ｍ−CH3）、
ｍ／e43（CH3CO+）。 IR（KBr）：1680cm-1（α，β−不飽和ケトンのＣ
＝Ｏ）、1705cm-1（ケトンのＣ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）：δ1.8〜2.8（ｍ、8H）、2.28（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.2〜3.8（ｍ、3H）、3.95
（ｓ、3H、OCＨ 3）、4.05（ｓ、3H、OCH3）、
7.4〜8.4（ｍ、4H）。 実施例 ６ ５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロ−５，
12−ジオキソ−11−ヒドロキシ−９−アセチル
−ナフタセン(8)および５，７，８，９，10，12
−ヘキサヒドロ−５，12−ジオキソ−６−ヒド
ロキシ−９−アセチル−ナフタセン(9)の調製 濃硫酸５ml中の実施例５で調製された異性体化
合物の混合物0.05ｇの溶液を80℃に１時間加熱し
た。この反応混合物を冷水中に注入しそしてクロ
ロホルムで抽出した。飽和重炭酸ナトリウム水溶
液そして次に水で洗つた有機相を減圧下に少量と
なるまで濃縮しそしてシリカゲルウカラム上でク
ロマトグラフイー処理し、クロロホルムで溶離し
た。標記異性体化合物の（１：１）混合物が得ら
れた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム、アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.5。 EI−MS：ｍ／e320（M+）、227（M+−CH3CO）、
259（M+−CH3CO−H2O）、43（CH3CO+）。 IR（KBr）：1625cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1670cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1710cm-1
（ケトンＣ＝Ｏ）、2940cm-1（結合された
OH）。 NMR（CDCl3）：δ1.8〜2.3（ｍ、3H）、2.30（ｓ、
3H、COCＨ 3）、2.6〜3.1（ｍ、4H）、7.4〜8.4
（ｍ、5H）、11.71および11.75（２個のｓ、
1H、フエノール性OH）。 UV−Vis（CHCl3）：250，267，414nm。 実施例 ７ ４−デメトキシ−６，７−ジデオキシダウノマ
イシノン(10)および４−デメトキシ−７，11−ジ
デオキシダウノマイシノン(11)の調製 実施例６に記載のようにして調製された化合物
(8)および(9)の混合物0.32ｇを無水酢酸38ml中に溶
解させそしてｐ−トルエンスルホン酸0.19ｇの存
在下に18時間還流させた。反応混合物を減圧下に
蒸発させて得られた残留物をメチレンジクロリド
40ml中に溶解させそしてｍ−クロル過安息香酸
0.258ｇで処理した。室温で２時間経過後、反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして次い
で水で洗つた。溶媒を蒸発させて得られた残留物
をアセトンおよびエタノールからなる混合物中に
に溶解させそして1n水酸化ナトリウム30mlで室
温において１時間処理した。慣用の処理をした
後、粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイー処理し、クロロホルムを用いて溶離し
た。標記化合物が純粋な形態で得られた。 化合物(10) TLC（メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.18。 EI−MS：ｍ／e336（M++）、318（Ｍ−H2O）、293
（Ｍ−CH3CO）、275（Ｍ−CH3CO−H2O）。 NMR（CDCl3）（80MHz）：δ1.95（ｍ、2H、８−
Ｈ）、2.38（ｓ、3H、COCＨ 3）、3.01（ｍ、
4H、７−Ｈ、10−Ｈ）、3.83（ｓ、1H、９−
OH）、7.64（ｓ、1H、６−Ｈ）、7.70〜8.3
（ｍ、4H、芳香族性）、13.03（ｓ、1H、11−
OH）。 IR（KBr）：1620cm-1（結合されたキノンＣ＝０）、
1665cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1705cm-1
（ケトンＣ＝Ｏ）。 UV−Vis（CHCl3）：250，267，414nm。 化合物(11) TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.15。 EI−MS：ｍ／e336（M+）。 NMR（CDCl3）（80MHz）：δ2.0（ｍ、2H、８−
Ｈ）、2.38（ｓ、3H、COCＨ 3）、2.75〜3.28
（２個のｄ，Ｊ＝17.4、Hz、2H、10−Ｈ）、
3.0（ｍ、2H、７−Ｈ）、3.75（ｓ、1H、９−
OH）、7.51（ｓ、1H、11−Ｈ）、7.7〜8.4（ｍ、
4H、芳香族性）、12.99（ｓ、1H、６−OH）。 UV−Vis（CHCl3）：250，267，414nm。 IR（KBr）：1625cm-1（結合されたキノン−CO）、
1665cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1705cm-1
（ケトンＣ＝Ｏ）。 実施例 ８ （±）−４−デメトキシ−６−デオキシ−ダウ
ノマイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）の調製 ベンゼン50ml中の実施例７に記載のようにして
調製された（±）−４−デメトキシ−６，７−ジ
デオキシ−ダウノマイシノン(10)0.5ｇの溶液をｐ
−トルエンスルホン酸0.045ｇの存在下にエチレ
ングリコール1.2mlと還流温度で４時間処理する
と相当する13−ケタール誘導体0.4ｇが得られ、
これを直接冷却した反応混合物から結晶化させ
た。この化合物を四塩化炭素250ml中に溶解しそ
して２，2′−アゾ−ビス−イソブチロニトリル
0.46ｇの存在下に四塩化炭素32ml中の臭素3.2ｇ
の溶液２mlで45℃において６時間処理した。冷却
した反応混合物を1n水酸化ナトリウム水溶液で
抽出しそして着色した水相をPH8.5に調整しそし
てクロロホルムで抽出した。少量となるまで濃縮
した有機抽出液から結晶性の４−デメトキシ−６
−デオキシ−13−ケタール−ダウノマイシノン
0.11ｇが得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、
CHCl3／（CH3）2CO溶媒系（９：1v／ｖ）〕
のRf＝0.21。 EI−MS：ｍ／e396（M+）。 NMR（CDCl3）：δ1.47（ｓ、3H、14−ＣＨ 3）、
1.53（ｓ、1H、９−OH）、2.27（ddd、2H、
８−Ｈ、Ｊ＝14.5Hz、4.5Hz、6.0Hz）、3.02
（dd、2H、10−Ｈ、Ｊ＝17.5Hz）、3.90（ｄ、
1H、７−OH、Ｊ＝10.5Hz）、4.09（ｓ、4H、
OCH2CH2O）、4.90（dd、1H、７−Ｈ、Ｊ＝
4.5、6.0Hz）、7.85、8.26（ｍ、4H、芳香族）、
7.98（ｓ、1H、６−Ｈ）、13.11（ｓ、1H、11
−OH）。 IR（KBr）：1620cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1670cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）。 終りにアセトン中の塩化水素水溶液（0.25n溶
液300ml）で室温において３時間処理することに
よりケタール基の加水分解が実施された。得られ
た化合物（R1＝OH、R2＝Ｈ）の性状は次のと
おりであつた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、ク
ロロホルム／アセトン（容量比９：１）使用
のRf＝0.24。 FD−MS：ｍ／z352（M+）。 NMR（CDCl3）（270MHz）：δ2.42（ｓ、3H、COC
Ｈ3）、2.98（ｄ、1H、10−Hax、Jgen17.9Hz）、
3.13（ｄ、1H、10−He、Jgen17.9Hz）、4.07
（ｄ、７−OH、Ｊ＝10Hz）、4.46（ｓ、９−
OH）、4.93（ｍ、７−Heq、Ｊ＝10Hz D2O添
加後WH＝８Hz）、7.99（ｓ、６−Ｈ）、13.07
（ｓ、11−OH）。 実施例 ９ （±）−４−デメトキシ−11−デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）の調製 実施例７に記載のようにして調製された化合物
(11)を実施例８記載の方法により標記化合物に変換
した。化合物（R1＝Ｈ、R2＝OH）の性状を次
に示す。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルムアセトン溶媒系（９：1v／ｖ）〕の
Rf＝0.34。 NMR（CDCl3／DMSO−d6）（60MHz）：δ2.42
（ｓ、CH3CO）、3.08（ｄ、10−Hax、Jgen18
Hz）、3.28（ｄ、10−Heq、Jgen18Hz）、5.32
（ｍ、７−Heq、WH＝10Hz）、6.62（ｓ、11−
Ｈ）、13.24（ｓ、６−OH）、7.7〜8.5（ｍ、４
芳香族性プロトン）。 実施例 10 ４−デメトキシ−６−デオキシダウノルビシン
（XOO−0170）および７，９−ジエピ−４−デ
メトキシ−６−デオキシダウノビシンの調製 無水ジクロルメタン45ml中の実施例８に記載し
たようにして調製されたラセミ体４−デメトキシ
−６−デオキシダウノマイシノン（、R1＝
OH、R2＝Ｈ）0.065ｇの溶液に無水ジエチルエ
ーテル２ml中に溶解した分子ふるい（４Å、メル
ク社製品）１ｇ、２，３，６−トリデオキシ−３
−トリフルオルアセトアミド−４−Ｏ−トリフル
オルアセチル−α−Ｌ−リキソピラノシルクロリ
ド（、Ｙ＝Cl、R6＝CF3COO、R7＝Ｈ）0.079
ｇ、sym−コリジン0.029mlおよびトリフルオル
メタンスルホン酸銀0.057ｇを加えた。室温で２
時間経過後、反応混合物を過しそして0.1n塩酸
水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液おび水
で洗つた。次に溶媒を蒸発除去することにより得
られた残留物をメタノール中にとりそして室温で
30分後にはＣ−4′−Ｏ−トリフルオルアセチル基
の加水分解が終了しており、ジアステレオ異性体
Ｎ−トリフルオルアセチル−４−デメトキシ−６
−デオキシダウノルビシンと７，９−エピ−Ｎ−
トリフルオルアセチル−４−デメトキシ−６−デ
オキシダウノルビシンとの混合物が得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（４：1v／ｖ）〕
のRf＝0.16および0.13。 純粋なジアステレオ異性体はシリカゲルカラム
上でクロロホルム／アセトン溶媒系（６：1v／
ｖ）を溶離剤として使用してクロマトグラフイー
分離することにより得られた。 Ｎ−保護基の加水分解はＮ−トリフルオルアセ
チル誘導体を0.1n水酸化ナトリウム水溶液中に溶
解させることによりなされた。０℃で30分後、こ
の溶液をPH８に調整しそしてクロロホルムで抽出
した。少量となるまで溶媒を蒸発除去しそして次
にメタノール性0.1n塩化水素を添加してPHを4.5
〜５に調整すると４−デメトキシ−６−デオキシ
ダウノルビシンおよび７，９−ジエピ−４−デメ
トキシ−６−デオキシダウノルビシンがそれらの
塩酸塩の形態で得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸／水溶媒系（容
量比80：20：７：３）〕のRf＝0.26および
0.30。 FD−MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）。 実施例 11 ４−デメトキシ−4′−エピ−６−デオキシダウ
ノビシンおよび４−デメトキシ−4′−エピ−
７，９−ジエピ−６−デオキシダウノルビシン
の調製 ラセミ体４−デメトキシ−６−デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）と２，３，
６−トリデオキシ−３−トリフルオルアセトアミ
ド−４−Ｏ−トリフルオルアセチル−α−Ｌ−ア
ラビノピラノシルクロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝
Ｈ、R7＝CF3COO）とを実施例10記載の方法に
相当してカツプリング反応させると４−デメトキ
シ−4′−エピ−６−デオキシ−Ｎ−トリフルオル
アセチルダウノビシンおよび相当する７，９−ジ
エピ誘導体が得られた。穏和なアルカリ処理を行
うことによりＮ−トリフルオルアセチル基が勘加
水分解されて４−デメトキシ−4′−エピ−６−デ
オキシ−ダウノルビシンおよび４−デメトキシ−
4′−エピ−７，９−ジエピ−６−デオキシダウノ
ルビシンが得られ、これらをその塩酸塩として単
離した。 実施例 12 ４−デメトキシ−4′，６−ジデオキシダウノル
ビシンおよび４−デメトキシ−4′，６−ジデオ
キシ−７，９−ジエピダウノビシンの調製 ラセミ体４−デメトキシ−６−デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）と２，３，
４，６−テトラデオキシ−３−トリフルオルアセ
トアミド−Ｌ−スレオ−ピラノシルクロリド
（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝Ｈ）とを実施例10記載の
方法に相当してカツプリング反応させると４−デ
メトキシ−4′，6′−ジデオキシ−Ｎ−トリフルオ
ルアセチルダウノルビシンおよび相当する７，９
−ジエピ誘導体が得られ、穏和なアルカリ処理を
行うことによりＮ−トリフルオルアセチル基が加
水分解されて４−デメトキシ−4′，６−ジデオキ
シダウノルビシンおよび４−デメトキシ−4′，６
−ジデオキシ−７，９−ジエピダウノルビシンが
得られ、これらをその塩酸塩として単離した。 実施例 13 ４−デメトキシ−６−デオキシ−ドキソルビシ
ンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例10記載の方法により
調製された４−デメトキシ−６−デオキシ−ダウ
ノルビシンを使用することにより標記化合物が塩
酸塩の形態で単離された。 実施例 14 ４−デメトキシ−4′−エピ−６−デオキシドキ
ソルビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例11記載の方法により
調製された４−デメトキシ−4′−エピ−６−デオ
キシダウノルビシンを使用することにより標記化
合物が塩酸塩の形態で単離された。 実施例 15 ４−デメトキシ−4′，６−ジデオキシ−ドキソ
ルビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして実施例12記載の方法により調製された４−
デメトキシ−4′，６−ジデオキシダウノルビシン
を出発物質として使用することにより標記化合物
が塩酸塩の形態で単離された。 実施例 16 ４−デメトキシ−4′−エピ−11−デオキシダウ
ノルビシン（XOO−0161）および４−デメト
キシ−4′，７，９−トリエピ−11−デオキシダ
ウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン100ml中の実施例９に記載
のようにして調製されたラセミ体４−デメトキシ
−11−デオキシダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、
R2＝OH）0.7ｇの溶液中に分子ふるい（４Å、
メルク社製品）６ｇ、２，３，６−トリデオキシ
−３−トリフルオルアセトアミド−４−Ｏ−トリ
フルオルアセチル−α−Ｌ−アラビノピラノシル
クロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝Ｈ、R7＝CF3COO）
0.785ｇ、sym−コリジン0.26mlおよびトリフルオ
ルメタンスルホン酸銀0.515ｇを無水ジエチルエ
ーテル25ml中に溶解させて添加した。室温で20分
間経過後、反応混合物を過しそして0.1n塩酸水
溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水
で洗つた。溶媒を蒸発除去することにより得られ
た残留物を一夜メタノール中にとつた。メタノー
ルを蒸発除去した後にジアステレオ異性体Ｎ−ト
リフルオルアセチル−４−デメトキシ−4′−エピ
−11−デオキシダウノルビシンとＮ−トリフルオ
ルアセチル−４−デメトキシ−4′，７，９−トリ
エピ−ダウノルビシンとの混合物が得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール溶媒系（４：1v／
ｖ）〕のRf＝0.13および0.16。 純粋なジアステレオ異性体はシリカゲルカラム
上クロロホルム／アセトン（97：3v／ｖ）容媒
系を使用してクロマトグラフイー分離することに
より得られた。Ｎ−トリフルオルアセチル−４−
デメトキシ−4′−エピ−11−デオキシダウノルビ
シン（0.34ｇ）（融点208〜210℃）およびＮ−ト
リフルオルアセチル−４−デメトキシ−4′，７，
９−トリエピ−11−デオキシダウノルビシン（融
点198〜200℃）。 Ｎ−トリフルオルアセチル−４−デメトキシ−
4′−エピ−11−デオキシダウノルビシン３ｇをア
セトン25mlおよび0.2n水酸化ナトリウム水溶液25
ml中に溶解させた。室温で30分経過後、反応混合
物を塩酸でPH3.5に調整しそして不純物を除去す
るためにクロロホルムで抽出した。次に水溶液を
PH８に調整しそしてクロロホルムで抽出した。少
量となるまで溶媒を蒸発させ次にメタノール性塩
化水素を添加しそしてジエチルエーテルを用いて
沈殿させると４−デメトキシ−4′−エピ−11−デ
オキシダウノルビシンが塩酸塩として得られた。
収量0.23ｇ、融点175〜176℃。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸溶媒系（容量比
40：10：１）〕のRf＝0.22。 FD−MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）。 NMR（D2O）（60MHz）：δ1.35（ｄ、5′−CH3）、
2.42（ｓ、９−COCH3）、2.90（ｓ、10−
CH2）、3.2〜3.6（ｍ、3′−Ｈ、4′−Ｈ）、4.05
（ｍ、5′−Ｈ）、5.25（広巾ｓ、1′−Ｈ、WH＝
６Hz）、6.96（ｓ、11−Ｈ）、7.76（ｓ、広巾、
４個の芳香族性プロトン）。 もう一方のジアステレオ異性体のＮ−トリフル
オルアセチル基を同じ方法で加水分解すると４−
デメトキシ−4′，７，９−トリエピ−11−デオキ
シダウノルビシンが得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、同
じ溶媒系を使用）のRf＝0.24。 実施例 17 ４−デメトキシ−11−デオキシダウノルビシン
（XOO−0169）および４−デメトキシ−７，９
−ジエピ−11−デオキシダウノルビシンの調製 ラセミ体４−デメトキシ−11−デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）0.100ｇお
よび２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオ
ルアセチルアミド−４−Ｏ−トリフルオルアセチ
ル−α−Ｌ−リキソピラノシルクロリド（、Ｙ
＝Cl、R6＝CF3COO、R7＝Ｈ）0.11ｇを実施例16
に記載の方法を用いてカツプリング反応させると
４−デメトキシ−11−デオキシ−Ｎ−トリフルオ
ルアセチルダウノルビシン（Rf＝0.24）および相
当する７，９−ジエピ誘導体が得られた。穏和な
アルカリ処理を行うことによりＮ−トリフルオル
アセチル基が加水分解されて４−デメトキシ−11
−デオキシダウノルビシンが塩酸塩として得られ
〔融点194〜195℃、TLC Rf＝0.17（クロロホル
ム／メタノール／酢酸＝容量比40：10：１）、FD
−MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）〕として得ら
れ、そして４−デメトキシ−７，９−ジエピ−11
−デオキシダウノルビシンが塩酸塩として得られ
た。 実施例 18 ４−デメトキシ−4′，11−ジデオキシダウノル
ビシンおよび４−デメトキシ−4′，11−ジデオ
キシ−７，９−ジエピダウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン50ml中の実施例９記載の方
法により調製されたラセミ体４−デメトキシ−11
−デオキシダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、R2
＝OH）0.35ｇを２，３，４，６−テトラデオキ
シ−３−トリフルオルアセチルアミド−Ｌ−スレ
オピラノシルクロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝
Ｈ）0.245ｇと実施例16記載の方法によりカツプ
リング反応させ、次にシリカゲルカラム上溶離剤
としてトルエン／アセトン（96：4v／ｖ）溶媒
系を用いてクロマトグラフイー分離することによ
り４−デメトキシ−4′，11−ジデオキシ−Ｎ−ト
リフルオルアセチルダウノルビシン〔0.170ｇ、
TLC（メルク社製F254シリカゲルプレート、トル
エン／アセトン溶媒系＝４：1v／ｖ）のRf＝
0.53〕および４−デメトキシ−4′，11−ジデオキ
シ−７，９−ジエピ−Ｎ−トリフルオルアセチル
ダウノルビシン〔0.2ｇ、TLC（メルク社製F254シ
リカゲルプレート、トルエン／アセトン溶媒系＝
４：1v／ｖ）のRf＝0.53〕が得られた。穏和なア
ルカリ処理するとＮ−トリフルオルアセチル基が
加水分解された４−デメトキシ−4′，11−ジデオ
キシダウノルビシンが得られ、これを塩酸塩とし
て単離した。融点155〜156℃、TLC（クロロホル
ム／メタノール／酢酸／水＝容量比80：20：７：
３）のRf＝0.40、FD−MS：ｍ／z466（MH+）、
465（M+）。 実施例 19 ４−デメトキシ−11−デオキシ−4′−エピドキ
ソルビシン（XOO−0168）の調製 米国特許第3803124号明細書に記載の方法に従
いそして出発物質として実施例16の記載により調
製された４−デメトキシ−11−デオキシ−4′−エ
ピダウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩
として単離した。 実施例 20 ４−デメトキシ−11−デオキシ−ドキソルビシ
ンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例17の記載の方法によ
り調製された４−デメトキシ−11−デオキシ−ダ
ウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩とし
て単離した。 実施例 21 ４−デメトキシ−4′，11−ジデオキシドキソル
ビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例18記載の方法により
調製された４−デメトキシ−4′，11−ジデオキシ
ダウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩と
して単離した。 化合物XOO−0161、XOO−0164、XOO−
0168およびXOO−0170の生物学的動力 HeLa細胞に対しこれら化合物を生体外で試し
た。第表に示されるデータは、すべての新規誘
導体が生体外で顕著な細胞毒作用を有することを
示している。 化合物XOO−0161およびXOO−0164はマウス
のP388腹水白血病に対しても試験した。 第表に示されるデータこの両化合物共に抗腫
瘍作用を有することを示している。 【表】 【表】 ン
5
119
(a) 24時間処理
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1基およびR2基の一方は水素であり、
そしてもう一方はヒドロキシ基を表す）を有する
アントラサイクリノンを製造するに当り、式(1) を有する無水１，２，３，６−テトラヒドロフタ
ル酸を式ROH（式中、Ｒは低級アルキル、置換低
級アルキルまたはアリールを意味する）を有する
アルコールと反応させ、その際得られた式(2) （式中、Ｒは前記した意味を有する）を有する
相当するモノエステルを塩化アセチルを用いるフ
リーデル−クラフツ反応そして次に穏和なアルカ
リ処理にかけて式(3) を有する相当するα，β−不飽和ケトンを得、こ
れを接触還元により式(4) を有する相当する４−アセチルパーヒドロフタル
酸モノエステルとなし、これを無水トリフルオル
酢酸およびトリフルオル酢酸の存在下に１，４−
ジメトキシナフタリンと反応させて式(6) を有する２種類の異性体化合物の混合物となし、
この異性体混合物のベンジル性カルボニル官能基
を接触還元しそして続いて室温で硫酸と処理して
式(7) を有する四環式異性体の混合物を得、これを続い
て80℃で１時間硫酸で処理することにより式(8)お
よび(9) を有するラセミ体状アントラサイクリノンの１：
１混合物となし、この混合物を初めにｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下に沸騰無水酢酸そして次に
室温でｍ−クロル過安息香酸で２時間処理して式
(10) を有するラセミ体（±）−４−デメトキシ−６，
７−ジデオキシダウノマイシノンおよび式(11) を有するラセミ体（±）−４−デメトキシ−７，
11−ジデオキシダウノマイシノンのジアステレオ
マー混合物を得、これをシリカゲルでのクロマト
グラフイーにより分離し、かくして得られたラセ
ミ化合物のそれぞれを別々にベンゼン中還流下に
そしてＰ−トルエンスルホン酸の存在下にエチレ
ングリコールで処理して相当する13−ケタールを
取得し、次にこれを四塩化炭素中２，2′−アゾ−
ビス−イソブチロニトリルの存在下に臭素で処理
することによるベンジル性ブロム化にかけ、次に
ケタール基をアセトン中で室温において塩酸水溶
液を用いて３時間加水分解して上記した一般式
（）のラセミ体（±）−４−デメトキシ−６−デ
オキシ−ダウノマイシノンとラセミ体（±）−４
−デメトキシ−11−デオキシ−ダウノマイシノン
とを別々に取得することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8116264 | 1981-05-28 | ||
| GB8116264 | 1981-05-28 | ||
| GB8125949 | 1981-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63225331A JPS63225331A (ja) | 1988-09-20 |
| JPH0351697B2 true JPH0351697B2 (ja) | 1991-08-07 |
Family
ID=10522094
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57088159A Granted JPS57200399A (en) | 1981-05-28 | 1982-05-26 | Anthracycline and manufacture |
| JP62308805A Granted JPS63225331A (ja) | 1981-05-28 | 1987-12-08 | アントラサイクリノンの製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57088159A Granted JPS57200399A (en) | 1981-05-28 | 1982-05-26 | Anthracycline and manufacture |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS57200399A (ja) |
| BE (1) | BE893318A (ja) |
| SU (1) | SU1311616A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA823659B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2011014007A (es) * | 2009-06-16 | 2012-06-01 | Amyris Inc | 1, 4-carboxilatos de ciclohexeno. |
-
1982
- 1982-05-26 ZA ZA823659A patent/ZA823659B/xx unknown
- 1982-05-26 JP JP57088159A patent/JPS57200399A/ja active Granted
- 1982-05-27 BE BE0/208188A patent/BE893318A/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-18 SU SU833556256A patent/SU1311616A3/ru active
-
1987
- 1987-12-08 JP JP62308805A patent/JPS63225331A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57200399A (en) | 1982-12-08 |
| JPS63225331A (ja) | 1988-09-20 |
| SU1311616A3 (ru) | 1987-05-15 |
| JPS6335637B2 (ja) | 1988-07-15 |
| ZA823659B (en) | 1983-03-30 |
| BE893318A (fr) | 1982-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2651414B2 (ja) | ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類 | |
| JPH036157B2 (ja) | ||
| US4465671A (en) | Anthracycline glycosides use and compositions containing same | |
| US4697005A (en) | 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics | |
| JP2516769B2 (ja) | 新規なアントラサイクリン | |
| JPH0351697B2 (ja) | ||
| US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
| JPS6328079B2 (ja) | ||
| JPH058179B2 (ja) | ||
| JPS63141992A (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法 | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| HU206700B (en) | Process for producing new 4'-epi-4'-amino-antracyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4731468A (en) | Aglycons | |
| HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HUT76339A (en) | 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0272186A (ja) | １０―ノルアントラサイクリン | |
| FI78452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. | |
| GB2191479A (en) | Antitumor anthracycline glycosides | |
| JPH06797B2 (ja) | １４−フルオロダウノルビシン誘導体 | |
| CS235544B2 (en) | Method of new racemic aglycones production |