JPS61118345A - シクロヘキセン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｆ）７１υＬ訪 本発明は、新規なシフ０へ辛セン誘導体に関する。

従来の技術 従来、ダウノマイｙ）　ｙ　（Ｉｋｍｍａｍｙｔｉｎ　
）、１１−デオ牛シダウノマイシｙ　（ｌ　ｌ　−Ｄｅ
ａｚｙｄａａｚｍｍｍｙｅｉｎ　Ｑアトリアマイ！／　
ｙ　（Ａｄｒｉｍｍｆｇｉｎ　）　　及び１１−ヂオ牛
３１７’ドリフ？イ！／　ン（ｌ　ｌ　−Ｄｔｅｚｙｇ
ｄｒｉａｙｐｔｙｔｉｐｔ）の合成中間体〔下記一般式
（１）で表わされる化合物〕は、Ｄ、Ｎ、Ｇｍｐｚａ等
１．ｔ　Ｓ９Ｋｇｒｄｔ等及び１．Ｐ。

Ｇｅｚｚｅｍ　等によシ報告されて−る（　Ｊ、　Ｃｈ
ｅｗｓ、　Ｓｅｔ。

Ｐｅｒｋｉｎ　１．　ｌ　９ｇ　ｌ、　６７３９　；　
ｌ、Ａｓ、Ｃｈｅｗｓ、Ｓｅｔ、。

９８、　　　Ｊ９６７（１９７６）　　：Ｊ、（Ｊｓｚ
ｗｇ、Ｓｅｔ、ＣｋｇｑＣａｗｗｘｗｍ、、１９８２．
４２１　＋　Ｊ、Ｏｇ、ＣＡｅｍ、、　４（５゜２７９
９（１９８１）参照）。・。

〔式中Ｒ″は水素原子又は水酸基を示す０〕しかしなが
ら、上記文献に記載の方法では、−般式（１）の化合物
を収率よ〈製造し得す、工業的に満足できるものではな
い。

履点を解決するための手段 本発明者等は、１１−デオ十シタウノマイシン及びＩＩ
−デオ牛シアドリアマイシンの合成中間体〔即ちＲ４が
水素原子である一般式（１）の化合物、以下「化合物（
１ｍ）Ｊと−う〕を収率よく製造すべく鋭意研究を重ね
た結果、下記一般式（２）で表わされるシフ０へ牛セン
誘導体を経由する場合に本発明の所期の目的を達成し得
ることを見い出した。

本発明は斯かる知見く基づき完成されたものであるＯ 本発明のシフ０へ中ｔシ誘導体は、文献未載の新規化合
物であって、下記一般式（２）で表わされん（式中Ｒ１
及びＲ２は各々水素原子又は低級アル牛ル基を、Ｒ３は
トリ（低級アル＋ル）シリルこともできる。〕 本明細書くお−て、低級アル中ル基としては例えばメチ
ル、エチル・躍−プロビル、イソプロピル、胃−ブチル
、ｔａｒｔ　　−ブチル、震−ペンチル、ｎ−へ牛シル
基等の炭素数１〜６の直鎮又は分枝鎖状アル牛ル基を挙
げることができる。

上記一般式（２）で表わされる本発明化合物は、例えば
反応行程式−１に示す方法によ〕製造できムく反応行程
式−１〉 （３）　　　　　　　　　　　　　　（＞）（２＃）　
　　　　　　　　　　（２ｇ＞〔式中、Ｒ１′及びＲ′
は各々低級アル十ル基を示すＯＲ３は前記に同じ。〕 反応行程式−！によれば、公知の一般式（３）で表わさ
れる化合物に公知の一般式（４）で表わされる化合物を
反応させることにより一般式（２ａ）　　で表わされる
化合物が製造され、次−で該化合物（２ｍ）を加水分解
反応及び／又は脱シリレージヨシ反応させることによシ
一般式（２−）　　で表わされる化合物が製造され、更
に該化合物（２リ　を閉環反応させることによシ一般式
（２Ｃ）　　で表わされる化合物が製造される。

更に詳しくは、化合物（３）と化合物（４）との反応は
、適当な不活性溶媒中、強塩基性化合物及び塩化第一１
リウ乙の存在下、反応温度−８０℃〜宣温程室温反応時
間５分〜８時間程度で実施される。使用される不活性溶
媒としては、例えばテトラヒト。ワラ、（ＴＨＦ　）、
ジオ中サン・ジエチルエーテル等のエーテル類、へ牛す
シーシク０へ牛サン等の飽和炭化水素類等を例示でき、
また強塩基性化合物としては、例えばＮ−ブチルリチウ
ム等の低級アル牛ルリチウム、リチウム、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム等の水素
化アルカリ金属、リチウムシイツブ０ピルアニド等を挙
げることができる。使用される化合物（４）の量として
は、化合物（３）に対して通常少なくとも等亡ル量程度
、好ましくは等℃ルー２倍℃ル量とするのがよく、を九
強塩基性化合物の社としては、化合物（３）に対して通
常少なくとも等℃ル量程度、好ましくは等℃ルー１．５
倍℃ル鳳とするのがよく、更に塩化第一リチウムの鯰と
しては、化合物（３）に対して通常少なくとも等七ルｆ
ｆｌ程度、好ましくは１〜３倍℃ル愈とするのがよ−。

上記反応の好ましい一実施態様を示せば、化合物（２つ
　は、まず適当な不活性溶媒中化合物（４）に強塩基性
化合物を−３０〜−５０°Ｃ程度にて５分子ＨＪ〜１時
間程度反応させ、次いで得られる反応液に塩化第一七リ
ウムを加えて一り０℃〜−５０℃程度にて３０分間〜２
時間反応させ、更に得られる反応液に化合物（３）を加
えて一８０°Ｃ〜室温程度にて３０分間〜５時間程度屓
応させること−よシ製造される。

化合物（２４）　　の加水分解反応及び／又は脱シリレ
ーション反応は、適当な不活性溶媒中、アルカリ触媒の
存在下に反応温度５０〜１２０°Ｃ程度、好ましくは７
０〜１００℃、反応時間３〜１５時間程度で実施されろ
。使用される不活性溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、庫−フロパノール等の低級アルコール類、
ジオ牛サン、ＴＨＦ等のエーテル類、ジメチルホルムア
ニド、ジメチルスルホ牛シト等を例示できる。またアル
カリ触媒としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム等の無４１塩基性化合物を挙
げることができる。

化合物（２−）　　の閉環反応は、適当な不活性溶媒中
、一般式（５） ％式％（５） 〔〈中、Ｒ５は低級アル中ル基を、Ｒ６はトリ（低級ア
ル牛ル）シリル基又は水素原子を示す。〕で表わされる
化合物の存在下、反応温度０〜８０℃程度、好ましくは
室温付近、反応時間ｌＯ分間〜６時間程度で実施される
。使用される不活性溶媒としては、例えばり００ホルム
、塩化メチレン、１．２−ジクロルエタン等のハロゲン
化飽和炭化水素類、ＴＨＦ、ジオ牛サン、ジエチルエー
テル等のエーテル類、ベシせン等の芳香族炭化水素類、
アｔトニト９ル等のニトリル類、へ＋サン、シクロへ牛
サン等の飽和炭化水素類等を例示できる。

使用される化合物（５）の量としては、化合物（２りに
対して通常少なくとも等モル量程度、好ましくは１．５
〜２．５−倍Ｃル量とするのがよｈ０斯くして製造され
た本発明化合物は、下記反応行程式−２に示す方法によ
シ化合物（１ａ）　　に誘導される。

く反応行程式−２〉 〔式中ＸはｊＪＩ素原子、臭素原子、沃素原子等のハロ
ゲン原子又は水素原子を示す。〕 公知の化合物（６）と化合物（２ｅ）　　との反応は、
適当な不活性溶媒中、強塩基性化合物の存在下、反応温
度−８０〜５０°Ｃ程度、好ましくは−ｌＯ°Ｃ〜室温
付近、屓応時間１０分〜６時間程度で実施　−される。

使用される不活性溶媒としては、例えば１Ｍ！’％ジオ
牛サン、ジエチルエーテル等のニーデル類、へ十サン、
シフＯへ士サン等の飽和炭化水素類、ベンゼン等の芳香
族炭化水素類等を例示でき、強塩基性化合物としては、
例えば８−ブチルリチウム等の低級アル辛ルリチウム、
ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、水
素化ナトリウム、水素化カリ゛ウム、水素化リチウム等
の水素化アルカリ金属、リチウムシイツブ０ごルアニド
等を例示できる。化合物（２ｒ）　　の使用量としては
、化合物（６）に対して通常少なくとも等℃ル量程度、
好ましくは等℃ルー１．５倍℃ル駄、また強塩基性化合
物の量としては、化合物（２Ｃ）　　に“対して通常少
なくとも等℃ル量程度、好ましくは２〜３倍亡ル鰍とす
るのがよ−〇 上記で製造される本発明化合物及び化合物（＋４ｉ）　
　は、通常の分離手段、例えば再結晶法、蒸留法、カラ
ムク０マドクラフイー等により反応混合物から容易に単
離することができる。

発明の効果 本発明の化合物は、上記化合物（１ｍ）　　を合成する
ための中間体として有用な化合物である０木発明の化合
物を経由すれば、化合物（１ｄ）　　を収率よくしかも
高純度で製造し得る。

遺−ＩＪＬ 以下に実施例及び参考例を掲げるが、本発明はこれらに
限定されるものではない。

実施例　１ １−）リメチルシリルアセチレン０．２ｓｇ（１，４ｍ
ｍｍ１　　）の乾燥ＴＨＦ５＠ｌ溶液に、窒素気流下−
３５〜４０℃で８−ブチルリチウム０．８５１ｄ（１，
３６門ｍｌ、ｌ、６Ｍ溶液）を滴下した。次にこの溶液
を、窒素気流下−７８°ＣＫて乾燥塩化第−ｔツリウム
４０１’ＩＣ２，６ｎｐｎａｌ　）　　の乾燥Ｔ　ＩＩ
　Ｆ１０１１／溶液に滴下した。１時間後、窒素気流下
−７８°Ｃにて更にエチル　２−カルボエト＋シー５−
オ中ソー１−シクロへ中シリデシアセテート２３０ｑ（
０，９１ｍｅｔａｌ　）の乾燥Ｔ　Ｈ１５ｍｌ溶液を滴
下した。−７８“Ｃで２時間攪拌後、徐々に室温に戻し
、３０分間攪拌した。飽和ＮＨ，Ｃ４水５１１ｔを加え
、次いで水１０ｍを加え、１０％塩酸水溶液にて酸性に
し、ベン１！ンで抽出した（１５＊ｔＸ３回）。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルカラムク０マドクラフイー（＃−へ
牛サン：酢酸エチル−３：Ｉ）Ｋて精製してエチル　２
−カルボエト牛シーラーヒト０牛シー５−トリメチルシ
リルエチニル−ｌ−シフ０へ中シリデシアセテート２２
７ＭＩ（収率７１％）を得た。

３−Ｈ−ＮＭＲ（ＣｎＣ１３）　ｓ　Ｊｏ、　１７　（
ｊ、　９Ｈ，Ｓｉ　（ＣＨ３）３）１、３１　（１，６
Ｈ，／−ＴＨＥ、　２×Ｃ０２ＣＣ０２Ｃ）１．９５〜
２．２０（＃’、４Ｍ、２×ＣＨ２）３．１０〜３　、
４　Ｑ　（ｆＲ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＭ　）、）、　ｌ７
（ｑ、　４Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ、　２ｘＣ０２ＣＭ２ＣＭ３
）５、８１（＃ｒ、ｚ、　ＩＮ、　−ＣＭ−’）／　Ｒ
（ＣＨＣＪ　ｓ　）　ｔｘ−” ３０００．２９５０．１７２５ Ｍ５　　計算値（Ｃ工ａＨａ　ａＯｓＳ　Ｊとして）：
　３５２．１７０３実測値　　　　　　　　　　　　：
３５２．１６９６実施例　２ エチル　２−カルボエト中シー５−しドロ中シー５−ト
リメチルシリルエチニル−１−シクロへ中シリデシアセ
テート＋　９６ｊｌＦ（０，５５７ｍ５＃ｊ）、１．７
％水酸化カリウム水溶液５　ｚｔ及びエタノールグーの
混合物を８時間還流した。冷却後エタノールを留去し、
エーテル５−で洗浄した。次にニーデルＩＣ）ｘｌを加
え、濃塩酸で戸Ｈ＝３にし、更に　“食塩水を加え、エ
ーテルで抽出した（１５ｇ／Ｘ４回）。抽出液を芒硝に
て乾燥後、溶媒を留去して２−カルボ中シー５−エチニ
ルー５−七ド０牛ジシクロへ中シニル酢陵を走置的に得
た。

ｉＩＩＮＭＢ　（ア七トン−ｄ６　）：　δ１、８０〜
２．１０（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）２．４５〜２．７０（
ｊＦｌ、　４Ｈ，ＣＭ２Ｘ２　）２、８４（ｔ、　７Ｎ
、　−ＣｗｍＣＨ）３、５１（ｊ、　２Ｈ，ＣＭ：ａ） １Ｂ（ニート）α−１ ３４００〜２８５０．１７２０〜ｌ６４０実施例　３ ２−カルボ中シー５−エチニル−５−しド０牛シシク０
へ牛セニル酢酸９１Ｍ１（０，４１−ｍｌ　）の乾燥ジ
グ０ルメタン７　ｍｌに、窒素気流中０℃にてｌ−エト
牛シー２−トリメ゛チルシリルアセチレン１２８１１ｇ
（０，９０Ｉｗ＃１０１　）を滴下し、その後室温にて
４時間攪拌した。不溶物を戸数し、ｐ液を減圧下に濃縮
した後、高真空下で１時間乾燥して黒褐色オイルの６−
ニチニルー６−しドＯ牛シー５，６゜７，８−テトラし
ドｏ−ＩＨ−２−ペンリじラン−１，３（４＃）−ジオ
ンを７８ダ（収率９２％）得たＯＬＨ，、−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、）　：δ１、８０〜２．１０（ｍ、　２１１．
　ＣＨ２）２、３９（ｊ、　ＩＨ，−ＣｍＣＨ） ２．４５〜２．６０（Ｉｌｌ、　４Ｍ、　ＣＭ２×２　
）’　、２９　（”　−’　、２Ｈ１ＣＭ　２）Ｉ　Ｒ
（ＣＤＣｌ５）　ｃｍ−” ３３００．３０２５，２９５０，１８００ｊＡ、＋７４
０参考例 水素化ナトリウム（６０％油性）　３３　＃　（０，８
２５＃ｌ＃Ｉｅｌ　）　　の乾燥ＴＨＦ３１ｄ＠液に、
窒素気流下、０℃にて６−エチニル−６−ヒドロ牛シー
５．６．７゜８−テトラしドｏ−１＃−２−ベシリピラ
ン−１，３（４ｆｆ）−ジオシロ８岬（０，３３馴−ｌ
）の乾燥Ｔ　ＨＦ　３１．１１溶液を滴下した。５分後
更に窒素気流下、０°Ｃにて３−プロ！−５−メト＋シ
ー１．４−ナフト’Ｆ　／　：／　８８　”ｆ　（０，
３３””’　　）　ＣＩ乾燥７”１ｌＦ５ｚｌＷｉ液を
滴下し、２０分後室温にて２時間攪拌した。次に飽和Ｎ
Ｈ，（４水５　ｍｌを加え、次−で水５ｄを加え、１０
％塩酸水溶液で酸性くし、ジクロルメタンで抽出した（
１５ｍＸ３回）。抽出液を飽和食塩水１０ｍで洗浄し、
芒硝にて乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムク０マドタラフイー（ジクロルメタン：エーテル−３
０：１〜ｔｏｎ）にて精製して６，９−ジしドロ中シー
９−エチニルー４−メト牛シー７、８．９．１０　−テ
トラしドロナフタｔ：／−５．１２−ジオン４８ダ（収
率４２％）を得九。

鱈７２５０〜２５２℃（再結晶溶＃＆：ジク０ルメタン
ーメタノール） １１１ＮＭＲ（ＣＤＣら）：δ ２−１７　（’＋　２’＋　’−６−５Ｈ１＋　ＣＨ２
）２．３１（ｆｆｉ、１＃、０Ｒ） ２、４７　（ｚ　、　ｌ　ＩＩ、　−ＣｍＣＨ）３、Ｑ
３（１，２Ｈ，Ｊ、６．５Ｒｇ、ＣＨ２）３　、２０　
（ｄ　、　２Ｍ、　／　〜４．３Ｈｚ　、　ＣＨａ　）
４、０７（１，３Ｍ、ＯＣＨ，） ７．３５（ｄ〆、　１Ｍ、　／−７，５，１，５Ｈｚ、
　Ａｔ−Ｈ）７、５Ｑ（ｊ、　ｌ／／、　Ａｒ　−Ｈ）
７、７２（ｔ、　ｌ／ｆ、　／−７，５Ｈｚ、Ａｒ　−
Ｈ）７．９ｆ）（ｄｄ、　）Ｈ，／−７，５、ｌ、　５
Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）１３．３９（Ｊ、ＩＨ，Ａｔ−０Ｒ
） ＩＲ（ＫＣＩ）：　ｃａｔ−” ３４６０．３２６０，１６６０，１６２０．１５８０ｋ
ｆｓ　　計算値（Ｃ２□Ｈ工６’５として’）：　３４
８．０９９８実測値　　　　　　　　　　　：３４８．
１００８（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は各々水素原子又は低級アルキ
   ル基を、Ｒ＾３はトリ（低級アルキル）シリル基又は水
   素原子を示す。また式中基 ▲数式、化学式、表等があります▼は閉環して基▲数式
   、化学式、表等があります▼を形成す ることもできる。〕 で表わされるシクロヘキセン誘導体。