JPS6111955B2 - - Google Patents

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JPS6111955B2
JPS6111955B2 JP55121540A JP12154080A JPS6111955B2 JP S6111955 B2 JPS6111955 B2 JP S6111955B2 JP 55121540 A JP55121540 A JP 55121540A JP 12154080 A JP12154080 A JP 12154080A JP S6111955 B2 JPS6111955 B2 JP S6111955B2
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JP
Japan
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water
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benzoxazine
residue
pyrido
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JP55121540A
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JPS5746986A (en
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Isao Hayakawa
Tokyuki Hiramitsu
Yoshiaki Tanaka
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 （式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｙ
はモノ置換、ジ置換または環状置換したアミノ基
を表わし、これらの置換基は、ヘテロ原子を含む
こともある。）で表わされるピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体に関す
るものである。 ここで低級アルキル基はメチル、エチル、ｎ−
プロピル、iso−プロピル等が挙げられる。置換
アミノ基としては、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジメチルアミノの如き低級アルキルアミノ基
が挙げられ、環状置換アミノ基としては、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
ニル、ホモピペラジニルの如き５〜７員環の基が
挙げられる。 これらの置換アミノ基および環状置換アミノ基
は、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アミノ
基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アルキ
ルアミノ基が置換することもある。さらに詳しい
置換基Ｙの例としては、１−ピペラジニル、１−
〓〓〓〓〓
ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピ
ペリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル、４−モルホリニル、４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジニル、３，５−ジメチル−１−ピ
ペラジニル、４−ジメチルアミノ−１−ピペリジ
ニル、ホモピペラジニル、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ、ヒドラジル、メチルヒドラジル、１−ピラ
ゾリジニル等が含まれる。 また、塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸の如き無機もしくは有機酸との塩あるいはカ
ルボン酸のナトリウム塩やカリウム塩が具体例と
して挙げられる。これらの化合物に類似の構造を
有する化合物としては、特開昭50−108298号、特
開昭51−127099号、特開昭55−76875号公報に記
載されたものがある。 次に、本発明の化合物の製造法の例を反応式で
示して説明する。 （式中、ＹおよびＲは上記に同じ。） すなわち、化合物〔〕をジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、水の如き極性溶媒中でアミン類
と室温ないし200℃、好ましくは70〜150℃で１時
間ないし48時間加熱することによつて化合物
〔〕が得られる。 本発明の一般式〔〕で表わされる化合物およ
びその塩は、緑膿菌を含むグラム陰性菌およびグ
ラム陽性菌に対して強い抗菌作用を示し、医薬品
としての使用が期待できる。例えば、医薬品とし
て使用されているピペミド酸を対照として試験管
内抗菌試験において、最小発育阻止濃度を測定し
た結果は次表に示すように優れた抗菌活性を示
す。 〓〓〓〓〓
【表】 次に参考例および実施例を記載する。 参考例 １ ２，３−ジフルオロ−６−ニトロフエノール
7.9ｇ、１，２−ジブロモエタン50.1ｇおよび炭
酸カリウム18.7ｇをジメチルホルムアミド80mlに
加えて80〜100℃で2.5時間撹拌する。反応混合物
を減圧で乾固し、残渣を酢酸エチルと水で分配す
る。有機溶媒層は水洗し、乾燥したのち、溶媒を
留去する。残渣はベンゼンに溶かしてシリカゲル
カラムを通して精製し淡黄色油状物として２−
（２−ブロモエトキシ）−３，４−ジフルオロニト
ロベンゼン7.7ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm） 3.75（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2Br） 4.62（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−OCＨ ２−） 6.92〜7.40および7.65〜7.93 （各1H，ｍ，C5−ＨおよびC6−Ｈ） 上記化合物1.74ｇをメタノール30mlにとかし、
これにハイドロサルフアイトナトリウム6.44ｇを
水15mlに溶かした溶液を加えて室温で１時間撹拌
する。メタノールを留去し、クロロホルムで抽出
する。抽出液は水洗し、乾燥したのち溶媒を留去
し、無色油状物として２−（２−ブロモエトキ
シ）−３，４−ジフルオロアニリン0.44ｇを得
る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm） 3.67（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−ＣＨ 2Br） 3.90（2H，ｓ，NH2） 4.42（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−OCＨ ２−） 6.30〜6.90
（2H，ｍ，C5−ＨおよびC6−Ｈ） 上記化合物1.82ｇおよび炭酸カリウム3.03ｇを
ジメチルホルムアミド10mlに加えて80〜100℃で
１時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥したの
ち、溶媒を室温で留去し、融点48〜54℃の７，８
〓〓〓〓〓
−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−4H−〔１，
４〕ベンゾオキサジン1.21ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm） 3.38 （2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz，−NHCＨ ２−） 3.70（1H，b.s，ＮＨ） 4.28（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz，−OCＨ ２−） 6.17〜6.80（2H，ｍ，C5−Ｈ，C6−Ｈ） 上記化合物1.1ｇおよびエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル1.38ｇの混合物130〜135℃で２時間
撹拌する。生成するエタノールを減圧留去し、残
渣にポリリン酸エチル20ｇを加えて140〜145℃で
1.5時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液は充分に水洗したの
ち乾燥して溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルか
ら再結晶して融点265〜266℃の無色針状晶の９，
10−ジフルオロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸エチル1.3ｇを得
る。 NMR（CF3COOH）：δ（ppm） 1.58 （3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，−CH2CＨ ３） 4.76 （2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz，−ＣＨ 2CH3） 4.96（4H，b.s，−ＣＨ 2CＨ ２−） 8.17（1H，ｑ，C8−Ｈ） 9.35（1H，ｓ，C5−Ｈ） 上記化合物1.15ｇを濃塩酸−酢酸（１：４）12
mlに加えて100〜110℃で４時間撹拌する。放冷
後、析出晶を濾取し、水、メタノール、クロロホ
ルムの順序で洗い、融点＞300℃の無色針状晶と
して９，10−ジフルオロ−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸0.78ｇを
得る。以下、このものを原料化合物ａを略称す
る。 元素分析値 C12H7FNO4として 計算値 C53.94，H2.64，N5.24 分析値 C53.81，H2.75，N5.26 NMR（CF3COOH）：δ（ppm） 5.0（4H，b.s，−CH2CH2−） 8.17（1H，ｑ，C8−Ｈ） 9.45（1H，ｓ，C5−Ｈ） 参考例 ２ ２，４−ジクロロ−３−フルオロニトロベンゼ
ン5.0ｇおよび粉末フツ化カリウム5.8ｇをジメチ
ルスルホキシド５mlに加えて140〜155℃で4.5時
間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水と
クロロホルムで分配する。クロロホルム層は水洗
し、乾燥後、クロロホルムを留去して、油状物の
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン3.8ｇ
を得る。 このものの20ｇをジメチルスルホキシド150ml
にとかし、18〜20℃で10％水酸化カリリウム水溶
液50mlを滴下する。更に室温で２時間撹拌し、水
１を加えてクロロホルムと振とうする。水層は
塩酸々性としてクロロホルムで抽出し、抽出液は
水洗し、乾燥したのちクロロホルムを濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、
黄色油状物として２，３−ジフルオロ−６−ニト
ロフエノール5.8ｇを得る。 このもの5.8ｇをモノクロロアセトン5.0ｇ、炭
酸カリウム8.0ｇおよびヨウ化カリウム0.8ｇとア
セトン100mlに加えて４時間還流する。不溶物を
濾去し、溶媒を留去して、残渣をクロロホルムと
水で分配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥し
たのち、溶媒を留去して残渣をｎ−ヘキサンで処
理し、淡黄白色結晶として２−アセトニルオキシ
−３，４−ジフルオロニトロベンゼン5.0ｇを得
る。 このもの7.1ｇをエタノール200mlにとかし、ラ
ネーニツケル14mlを加えて常圧接触還元する。触
媒を濾去し、溶媒を留去したのち、残渣をシリカ
ゲルの層を通じて脱色すると、７，８−ジフルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−4H−〔１，
４〕ベンゾオキサジンを淡黄色油状物として5.1
ｇ得ることが出来る。 このものの4.8ｇおよびエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル5.3ｇの混合物を140〜145℃で１時
間加熱する。原料消失後少量のエタノールを減圧
留去し、得られる油状物にポリリン酸エチル35ｇ
を加え、浴温140〜145℃で１時間撹拌する。冷後
氷水に注ぎ、析出沈殿をクロロホルム600ml（200
×３）で抽出する。クロロホルム層を５％炭酸カ
リウム水溶液次いで水で分配後、芒硝で乾燥し、
９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステルの白色粉末5.1ｇを得る。融点
261℃。 〓〓〓〓〓
このものの4.0ｇを濃塩酸−酢酸（１：４）50
mlに溶媒解し、油浴にて３時間還流する。冷後析
出晶を濾取し、充分水洗後、エタノール−エーテ
ル（１：４）の混液で洗い、減圧乾燥して透明板
状晶の９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，
２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸3.7ｇ（融点＞300℃）を得る。以下、
このものを原料化合物ｂと略称する。 実施例 １ ９，10−ジフルオロ−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（原料化
合物ａ）133mgおよびＮ−メチルエタノールア
ミン200mgをジメチルスルホキシド２mlに加えて
90〜100℃で５時間撹拌する。反応混合物を減圧
乾固し、残渣に水を加えて不溶物を濾取する。水
ついでメタノールで洗つたのちエタノールから再
結晶し、融点262〜265℃の淡黄色針状晶として９
−フルオロ−10−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−
Ｎ−メチルアミノ）−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸100mgを得
る。 元素分析値 C15H15FN2O5として 計算値 C55.90，H4.69，N8.69 分析値 C55.93，H4.65，N8.64 実施例 ２ 原料化合物ａ 133mgおよび３−ヒドロキシ
ピペリジニン502mgをジメチルスルホキシド2.5ml
に溶かし、100〜110℃で７時間撹拌する。反応混
合物を減圧乾固後、残渣に水を加えて希塩酸で中
和する。析出物を濾取し、水洗したのちメタノー
ルから再結晶して融点270〜277℃（分解）の黄色
針状晶として９−フルオロ−10−（３−ヒドロキ
シ−１−ピペリジニル）−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7′H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸94
mgを得る。 元素分析値 C17H17FN2O5として 計算値 C58.61，H4.92，N8.04 分析値 C58.30，H4.94，N7.97 実施例 ３ 原料化合物ａ 133mgおよびメチルヒドラジ
ン0.2mlをジメチルホルムアミド３mlに加えて100
〜110℃で７時間撹拌する。反応混合物を減圧乾
固し、残渣を水で処理して不溶物を濾取する。エ
タノールから再結晶して融点239〜242℃の黄色プ
リズム晶として９−フルオロ−10−（１−メチル
ヒドラジル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸30mgを得る。 元素分析値 C13H12FN3O4として 計算値 C53.24，H4.13，N14.33 分析値 C53.89，H4.22，N14.22 実施例 ４ 原料化合物ａ 133mgおよびＮ−メチルピペ
ラジン200mgをジメチルスルホキシド２mlに溶か
し、90〜110℃で６時間撹拌する。冷後、析出物
を濾取し、メタノールおよび水で洗つたのち、エ
タノールから再結晶して淡黄色針状晶として融点
260〜270℃（分解）の９−フルオロ−10−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸53
mgを得る。 元素分析値 C17H18FN3O4として 計算値 C58.78，H5.22，N12.10 分析値 C58.27，H5.38，N12.04 実施例 ５ 原料化合物ａ 534mgおよびピペラジン688mg
をジメチルスルホキシド10mlに溶かし、90〜100
℃で５時間撹拌する。冷後、析出物を濾取し、メ
タノールで洗つたのち、水から再結晶すると融点
258〜268℃（分解）の淡黄色針状晶として９−フ
ルオロ−７−オキソ−10−（１−ピペラジニル）−
２，３−ジヒドロ7H−ピリド〔１，２，３−
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸385mgを得る。 元素分析値 C16H16FN3O4として 計算値 C57.65，H4.84，N12.61 分析値 C57.25，H4.79，N12.69 実施例 ６ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸（原料化合物ｂ）281mgおよび３−ヒドロ
キシピペリジン808mgをジメチルスルホキシド５
〓〓〓〓〓
mlに溶かし、100〜110℃で６時間撹拌する。反応
混合物を減圧乾固し、残渣を水に溶かして希塩酸
で中和する。析出晶を濾取し、水洗したのち、エ
タノールから再結晶して融点267〜273℃（分解）
の淡黄色針状晶として９−フルオロ−10−（３−
ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸230mgを得る。 元素分析値 C18H19FN2O5として 計算値 C59.66，H5.28，N7.73 分析値 C59.49，H5.19，N7.63 実施例 ７ 原料化合物ｂ 200mgおよびモルホリン0.8ml
をジメチルスルホキシド４mlに溶かし、90〜100
℃で４時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固し、
残渣を水で処理して不溶物を濾取する。水洗した
のちエタノールから再結晶すると融点＞300℃の
無色針状晶として９−フルオロ−３−メチル−10
−（４−モルホリニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸164mgを
得る。 元素分析値 C17H17FN2O5として 計算値 C58.61，H4.92，N8.04 分析値 C58.72，H4.96，N8.03 実施例 ８ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸1.0ｇおよびＮ−メチルピペラジン2.85ｇを
ジメチルスルホキシド15mlに加え、100〜110℃で
12時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固し、残渣
に水40mlを加えてクロロホルムで抽出する。抽出
液を乾燥後、減圧乾固し、残渣をエタノールから
再結晶すると融点250〜257℃（分解）の無色針状
晶として９−フルオロ−３−メチル−10−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸550
mgを得る。 元素分析値 C18H20FN3O4として 計算値 C59.82，H5.58，N11.63 分析値 C59.62，H5.59，N11.65 実施例 ９ 原料化合物ｂ 140mgおよび４−ヒドロキシ
ピペリジン404mgをジメチルスルホキシド２mlに
加えて100〜110℃で5.5時間撹拌する。反応混合
物を減圧乾固し、残渣に水を加えて希塩酸で中和
する。析出晶を濾取し、水洗したのち、エタノー
ルから再結晶して融点220〜240℃（分解）の９−
フルオロ−10−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジ
ニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸66mgを得る。 元素分析値 C18H19FN2O5として 計算値 C59.66，H5.29，N7.73 分析値 C59.24，H5.26，N7.65 実施例 10 原料化合物ｂ 1.5ｇおよび無水ピペラジン
1.9ｇをジメチルスルホキシド30mlに溶解し、浴
温100〜110℃で３時間反応させる。溶媒を減圧留
去し、残渣をクロロホルム次いでエーテルで洗浄
した後、５％含水メタノール50mlと共に室温で２
時間撹拌し、沈殿を濾取し、少量の同一溶媒次い
でメタノールで洗い、得られた白色粉末をエタノ
ールより再結晶して融点260℃（分解）の９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−10−（１−ピ
ペラジニル）−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸の淡黄白色結晶910mgを得る。 元素分析値 C17H18FN3O4・１／２H2Oとして 計算値 C57.30，H5.37，N11.79 分析値 C57.01，H5.42，N11.75 実施例 11 原料化合物ｂ 140mgおよび１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン650mgをジメチルスルホ
キシド２mlに加え、100〜110℃で５時間撹拌す
る。反応混合物を減圧乾固し、残渣を水にとか
す。酢酸で中和し、クロロホルムで抽出する。抽
出液は水洗し、乾燥したのちクロロホルムを留去
する。残渣をエタノールから再結晶して融点282
〜285℃（分解）の９−フルオロ−10−｛４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジニル｝−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸130mgを得る。 〓〓〓〓〓
元素分析値 C19H22FN3O5として 計算値 C58.30，H5.67，N10.74 分析値 C58.32，H5.64，N10.86 実施例 12 原料化合物ｂ 70mgおよびピペリジン160mg
をジメチルスルホキシド１mlに加えて100〜110℃
で5.5時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固し、
残渣を水で処理して不溶物を濾取する。エタノー
ルから再結晶して融点268〜275℃（分解）の９−
フルオロ−３−メチル−10−（１−ピペリジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸50mgを得る。 元素分析値 C18H19FN2O4として 計算値 C62.24，H5.51，N8.07 分析値 C62.12，H5.39，N8.08 実施例 13 原料化合物ｂ 220mgおよび１−エチルピペ
ラジン890mgをジメチルスルホキシド３mlに加え
て100〜110℃で５時間撹拌する。反応混合物を減
圧乾固し、残渣を水にとかしてクロロホルムで抽
出する。抽出液より得られる粗結晶をエタノール
から再結晶して融点263.5〜264.5℃の10−（４−
エチル−１−ピペラジニル）−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H
−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸200mgを得る。 元素分析値 C19H22FN3O4として 計算値 C60.79，H5.91，N11.19 分析値 C60.56，H5.96，N11.04 実施例 14 原料化合物ｂ 250mgおよびピロリジン1.0ml
をジメチルスルホキシド10mlに加え、100〜110℃
で４時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固し、残
渣を水で処理して不溶物を濾取する。粗結晶をエ
タノールから再結晶して融点268〜269℃の９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−10−（１−ピ
ロリジニル）−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸220mgを得る。 元素分析値 C17H17FN2O4として 計算値 C61.45，H5.16，N8.43 分析値 C61.25，H5.27，N8.55 実施例 15 原料化合物ｂ 843mgおよび３−ヒドロキシ
ピロリジン646mgをジメチルスルホキシド10mlに
加えて100〜110℃で１時間撹拌する。反応混合物
を減圧乾固し、残渣に水を加えて不溶物を濾取す
る。これをクロロホルムとエタノールの混液から
再結晶して融点278〜280℃（分解）の９−フルオ
ロ−10−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸450mgを得る。 元素分析値 C17H17FN2O5として 計算値 C58.61，H4.92，N8.04 分析値 C58.45，H5.10，N7.94 実施例 16 原料化合物ｂ 140mgおよび４−ジメチルア
ミノピペリジン520mgをジメチルスルホキシド２
mlに加えて100〜110℃で６時間撹拌する。反応混
合物を減圧乾固し、残渣をクロロホルムと水で分
配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥したの
ち、溶媒を留去する。残渣をエタノールから再結
晶して融点245〜248℃（分解）の10−（４−ジメ
チルアミノ−１−ピペリジニル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸110mgを得る。 元素分析値 C20H24FN3O4として 計算値 C61.68，H6.21，N10.79 分析値 C61.35，H6.10，N10.67 実施例 17 原料化合物ｂ 140mgおよび50％ジメチルア
ミン水溶液0.2mlをジメチルスルホキシド１mlに
加えて90〜100℃で３時間撹拌する。反応混合物
を減圧乾固し、残渣を水で処理して不溶物を濾取
する。粗結晶をエタノールから再結晶して融点
233〜235℃の10−ジメチルアミノ−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸95mgを得る。 元素分析値 C15H15FN2O4として 計算値 C58.82，H4.94，N9.15 分析値 C58.89，H5.13，N9.13 実施例 18 原料化合物ｂ 140mgおよびＮ−メチルホモ
ピペラジン400mgをジメチルスルホキシド２mlに
〓〓〓〓〓
加えて100〜110℃で５時間撹拌する。反応混合物
を減圧乾固し、残渣をクロロホルムと水で分配す
る。クロロホルム層は水洗し、乾燥したのち、溶
媒を留去する。残渣をエタノールから再結晶して
融点234〜237℃（分解）の９−フルオロ−３−メ
チル−10−（４−メチル−１−ホモピペラジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸80mgを得る。 元素分析値 C19H22FN3O4として 計算値 C60.79，H5.91，N11.19 分析値 C60.37，H5.91，N11.04 実施例 19 原料化合物ｂ 140mgおよびホモピペラジン
200mgをジメチルスルホキシド２mlに加えて100〜
110℃で4.5時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固
し、残渣を水で処理して不溶物を濾取する。粗結
晶をエタノールから再結晶して融点230〜234℃
（分解）の９−フルオロ−10−（１−ホモピペラジ
ニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸50mgを得る。
このものを希塩酸にとかし、減圧で濃縮してエタ
ノールを加えると結晶が析出する。これを濾取
し、エタノールで洗い、融点285〜290℃（分解）
の９−フルオロ−10−（１−ホモピペラジニル）−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸塩酸塩を得る。 元素分析値 C18H20FN3O4・HCl・H2Oとして 計算値 C51.99，H5.57，N10.10 分析値 C51.61，H5.25，N10.10 実施例 20 原料化合物ｂ 281mgおよびＮ−メチルピラ
ゾリジン688mgをジメチルスルホキシド２mlに加
えて100〜110℃で６時間撹拌する。反応混合物を
減圧乾固し、残渣を水で処理して不溶物を濾取す
る。粗結晶をエタノールから再結晶して融点233
〜236℃の９−フルオロ−３−メチル−10−（２−
メチル−１−ピラゾリジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸80mgを得る。 元素分析値 C17H18FN3O4として 計算値 C58.78，H5.22，N12.10 分析値 C58.43，H5.33，N11.89 実施例 21 原料化合物ｂ 118mgおよびピラゾリジン300
mgをジメチルスルホキシド１mlに加えて100〜110
℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固し、
残渣を水で処理して不溶物を濾取する。粗結晶を
エタノールから再結晶して融点215〜225℃（分
解）の９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
10−（１−ピラゾリジニル）−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸63mgを得る。 元素分析値 C16H16FN3O4として 計算値 C57.65，H4.84，N12.61 分析値 C57.33，H4.89，N12.53 〓〓〓〓〓

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｙ
    はモノ置換、ジ置換または環状置換したアミノ基
    を表わす。これらの置換基は、ヘテロ原子を含む
    こともあり、ヒドロキシル、低級アルキル、アミ
    ノ、ヒドロキシ低級アルキルもしくは低級アルキ
    ルアミノが置換することもある。ただし、Ｒはメ
    チルでＹが４−メチル−１−ピペラジニルである
    組合せを除く。）で表わされれる化合物およびそ
    の塩。
JP55121540A 1980-09-02 1980-09-02 Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative Granted JPS5746986A (en)

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