JPS6112901B2 - - Google Patents
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- JPS6112901B2 JPS6112901B2 JP51036279A JP3627976A JPS6112901B2 JP S6112901 B2 JPS6112901 B2 JP S6112901B2 JP 51036279 A JP51036279 A JP 51036279A JP 3627976 A JP3627976 A JP 3627976A JP S6112901 B2 JPS6112901 B2 JP S6112901B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はα−置換アミノアルカノイル−３・４
−ジヒドロカルボスチリル誘導体及びその酸付加
塩に関する。 本発明は新規物質であり、一般式 〔式中R1は水素原子または低級アルキル基、R2は
低級アルキル基、R3は水素原子またはフエニル
低級アルキル基及びR4は芳香環に置換基として
低級アルコキシ基を有し若しくは有さないフエニ
ル低級アルキル基、ジフエニル低級アルキル基ま
たはフエノキシ低級アルキル基を示す。〕で表わ
されるα−置換アミノアルカノイル−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体である。 本発明の化合物は、血管拡張作用を示し血管拡
張薬として有用な（１−ヒドロキシ−２−置換ア
ミノ）アルキルカルボスチリル誘導体の重要な中
間体であり、また本発明化合物自体血小板凝集阻
止作用を有し血栓予防薬として有用である。 上記一般式〔〕の化合物において低級アルキ
ル基とは炭素数が１〜６個の直鎖若しくは分枝状
のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等を例示できる。フエニル低級
アルキル基、芳香環に置換基として低級アルコキ
シ基を有し若しくは有さないフエニル低級アルキ
ル基、ジフエニル低級アルキル基及びフエノキシ
低級アルキル基を構成する各低級アルキル基にお
ける炭素数も上記低級アルキル基のそれと同様で
ある。また上記置換基とする低級アルコキシ基と
しては例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等を例示で
きる。 本発明の代表的な化合物としては、６−（α−
フエネチルアミノ）ヘプタノイル−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル、１−メチル−６−〔α−（４
−フエニルブチルアミノ）−γ−メチル〕ペンタ
ノイル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、１−
ベンジル−６−〔α−（３・３−ジフエニルプロピ
ルアミノ）−β−メチル〕ブチリル−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル、６−〔α−（２−フエノキ
シエチルアミノ）〕ペンタノイル−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル、１−メチル−６−〔α−（１
−メチル−３−フエニルプロピルアミノ）〕プロ
ピオニル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６
−〔α−（３・４−ジメトキシフエネチルアミ
ノ）〕ブチリル−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、１−ベンジル−６−｛α−〔１・１−ジメチル
−２−（４−メトキシフエニル）エチルアミノ〕｝
プロピオニル−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、１−ベンジル−６−〔α−（Ｎ−ベンジルベン
ジルアミノ）〕プロピオニル−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル、１−エチル−６−〔α−（１−メ
チル−２−フエノキシエチルアミノ）〕ブチリル
−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−〔α−
（４−フエノキシブチルアミノ）〕プロピオニル−
３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−〔α−
（１・１−ジメチル−４−フエノキシブチルアミ
ノ）〕プロピオニル−３・４−ジヒドロカルボス
チリル等を例示できる。更に本発明では之等の化
合物の薬理的に許容される塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸等の無機酸あるいは蓚酸、マレイン酸、
コハク酸、マロン酸、酢酸、サリチル酸、クエン
酸、安息香酸等の有機酸の付加塩も包含する。 本発明化合物は一般式 〔式中R1及びR2は上記に同じ。Ｘはハロゲン原子
を示す。〕で表わされるα−ハロアルカノイル−
３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体と一般式 〔式中R3及びR4は上記に同じ。〕で表わされるア
ミンとを反応させることにより製造される。 本発明の出発原料である式〔〕の化合物は新
規化合物であり、例えば次のようにして製造され
る。即ち公知化合物である一般式 〔式中R1は上記に同じ〕で表わされる３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体と公知化合物である
一般式 〔式中R2及びＸは上記に同じ。X′はハロゲン原子
を示す。〕で表わされるα−ハロゲノアルカノイ
ルハライドとを反応させることにより製造され
る。該反応は一般にフリーデルクラフツ反応と呼
ばれるものであり、ルイス酸の存在下行なわれ
る。ここに使用されるルイス酸としては例えば無
水塩化アルミニウム、塩化チタン等が挙げられ
る。之等ルイス酸の使用量は適宜選択すれば良い
が、通常一般式〔〕で表わされる３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル誘導体に対し１〜５倍モル
（好ましくは２〜４倍モル）用いられる。また一
般式〔〕で表わされる３・４−ジヒドロカルボ
スチリル誘導体とα−ハロゲノアルカノイルハラ
イドとの使用割合も適宜選択すればよいが、通常
前者に対し、後者を等倍モル〜大過剰（好ましく
は1.5〜５倍モル）を用いればよい。この反応は
無溶媒又は溶媒中のいずれでも行なうことができ
る。溶媒としては通常例えばニトロベンゼン、メ
チレンクロライド、エチレンクロライド等が使用
される。この反応に於ける反応温度は特に限定さ
れないが一般に室温〜120℃（好ましくは50〜80
℃）で反応は有利に進行する。斯くして一般式
〔〕の化合物のR1及びR2に対応する一般式
〔〕の化合物が得られる。 本発明の他の一方の出発原料である式〔〕の
化合物としては、式〔〕で表わされる化合物の
R3及びR4に相当するアミンをすべて使用でき
る。 式〔〕の化合物と式〔〕の化合物との反応
は、アミン自体溶媒として作用するため無溶媒で
行なつてもよく、又適当な溶媒中で行なつてもよ
い。この際使用される溶媒としては、反応に関与
しないものであれば特に限定されないが、通常例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、水等が好適に使用され
る。一般式〔〕で表わされる化合物と一般式
〔〕のアミンとの使用割合は適宜選択すれば良
いが、通常無溶媒で反応を行なう場合には前者に
対し後者を大過剰用い、又溶媒中で行なう場合に
は前者に対し後者を等モル〜３倍モル程度用いる
のが好ましい。本反応に於ける反応温度は特に限
定されないが、一般に室温乃至還流温度附近（好
ましくは40〜60℃）で有利に進行し、原料の種
類、使用量等により適宜選択される。 本行程の化合物は反応終了後常法に従つて反応
混合物から単離される。例えば反応混合物より溶
剤を留去することによつて得られる。得られた化
合物は必要に応じ一般の慣用の方法例えば分別再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイーなどを用いて更に精製することがで
きる。 尚本発明においては一般式〔〕の３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体の光学異性体も当然
に包含する。 更に一般式〔〕の３・４−ジヒドロカルボス
チリル誘導体のカルボスチリル基の３・４−位の
水素が脱水素された真性カルボスチリル誘導体
は、一般式〔〕の化合物を脱水素することによ
り容易に得られる。 以下本発明化合物につき行なつた薬理試験例を
挙げる。 ＜薬理試験＞ ネイチヤー第927〜929頁（1962年）に記載の方
法に準じて血小板凝集阻止作用を調べた。即ち血
小板凝集阻止作用をAG−型の凝集計
（aggregometer）（プライスマン・マニユフアク
チユアリング・コンパニー（Bryston
Manufacturing Co.）製〕を用いて測定した。兎
から採取した血液試料はクエン酸ナトリウムと全
血液の混合物でその混合比率は１：９（容量比）
である。該試料を1000rpmで10分間遠心分離し
て、血小板濃度の高い血漿〔platelet rich
plasma〕（以下「PRP−１」という）を得る。得
られたPRP−１を分離し、残りの血液試料を
3000rpmで15分間さらに遠心分離して血小板濃度
の低い血漿〔platelet poor plasma〕（以下
「PDP」という）を得る。 前記PRP−１中に含まれている血小板の数をブ
レツチヤー・クロンカイト法（Brecher−
Clonkite Method）で測定し、PRP−１をPPPで
希釈してアデノシン・ジホスフエート（ADP）−
誘発凝集試験に供するため300000／mm３の血小板
を含む試料（以下「PRP−２」という）を調製
し、またコラーゲン−誘発凝集試験に供するため
450000／mm３の血小板を含む試料（以下「PRP−
３」という）を調製した。 (1) ADP−誘発凝集抑制試験 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−２を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にADP溶液を0.07ml加え
た。この混合物の透過度を測定し、透過度の変
化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計を用
いて測定した。この試験において用いられる
ADP溶液は、オーレン・ベロナール緩衝液を
用い、濃度が7.5×10-5Mになるように調製し
たものである。血小板の凝集が最大となつた時
点（光の透過度が最大となつた時点）の凝集率
を下記の式より算出した。 凝集率＝ｃ１−ａ１／ｂ１−ａ１×100 ここで a1：PRP−２の透過度 b1：PPPの透過度 c1：試験化合物及びADPを混合したPRP−２の
透過度 上式で算出された凝集率をB1とする。また
試験化合物を使用しない以外は上記と同様にし
て血小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集
率をコントロールの凝集率A1とする。 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コント
ロールの凝集率に対して阻止率（％）として求
めた。 阻止率（％）＝Ａ１−Ｂ１／Ａ１×100 (2) コラーゲン−誘発凝集抑制試験 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−３を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にコラーゲン溶液を0.07ml
加えた。この混合物の透過度を測定し、透過度
の変化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計
を用いて測定した。この試験においてコラーゲ
ンは、100mgのコラーゲンにオーレン・ベロナ
ール緩衝液（PH7.35）５mlを加えてすりつぶ
し、その上澄液を使用した。血小板の凝集が最
大となつた時点（光の透過度が最大となつた時
点）の凝集率を下記の式より算出した。 凝集率＝ｃ２−ａ２／ｂ２−ａ２×100 ここで a2：PRP−３の透過度 b2：PPPの透過度 c2：試験化合物及びコラーゲンを混合したPRP
−３の透過度 上式で算出された凝集率をB2とする。また
試験化合物を使用しない以外は上記と同様にし
て血小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集
率をコントロールの凝集率A2とする。 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コント
ロールの凝集率に対して阻止率（％）として求
めた。 阻止率（％）＝Ａ２−Ｂ２／Ａ２×100 後記する各実施例で得た本発明化合物につき、
上記で求めた阻止率（％）が50％となる各試験化
合物の使用濃度（IC50）を求めた結果を下記第１
表に示す。
−ジヒドロカルボスチリル誘導体及びその酸付加
塩に関する。 本発明は新規物質であり、一般式 〔式中R1は水素原子または低級アルキル基、R2は
低級アルキル基、R3は水素原子またはフエニル
低級アルキル基及びR4は芳香環に置換基として
低級アルコキシ基を有し若しくは有さないフエニ
ル低級アルキル基、ジフエニル低級アルキル基ま
たはフエノキシ低級アルキル基を示す。〕で表わ
されるα−置換アミノアルカノイル−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体である。 本発明の化合物は、血管拡張作用を示し血管拡
張薬として有用な（１−ヒドロキシ−２−置換ア
ミノ）アルキルカルボスチリル誘導体の重要な中
間体であり、また本発明化合物自体血小板凝集阻
止作用を有し血栓予防薬として有用である。 上記一般式〔〕の化合物において低級アルキ
ル基とは炭素数が１〜６個の直鎖若しくは分枝状
のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等を例示できる。フエニル低級
アルキル基、芳香環に置換基として低級アルコキ
シ基を有し若しくは有さないフエニル低級アルキ
ル基、ジフエニル低級アルキル基及びフエノキシ
低級アルキル基を構成する各低級アルキル基にお
ける炭素数も上記低級アルキル基のそれと同様で
ある。また上記置換基とする低級アルコキシ基と
しては例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等を例示で
きる。 本発明の代表的な化合物としては、６−（α−
フエネチルアミノ）ヘプタノイル−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル、１−メチル−６−〔α−（４
−フエニルブチルアミノ）−γ−メチル〕ペンタ
ノイル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、１−
ベンジル−６−〔α−（３・３−ジフエニルプロピ
ルアミノ）−β−メチル〕ブチリル−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル、６−〔α−（２−フエノキ
シエチルアミノ）〕ペンタノイル−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル、１−メチル−６−〔α−（１
−メチル−３−フエニルプロピルアミノ）〕プロ
ピオニル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６
−〔α−（３・４−ジメトキシフエネチルアミ
ノ）〕ブチリル−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、１−ベンジル−６−｛α−〔１・１−ジメチル
−２−（４−メトキシフエニル）エチルアミノ〕｝
プロピオニル−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、１−ベンジル−６−〔α−（Ｎ−ベンジルベン
ジルアミノ）〕プロピオニル−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル、１−エチル−６−〔α−（１−メ
チル−２−フエノキシエチルアミノ）〕ブチリル
−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−〔α−
（４−フエノキシブチルアミノ）〕プロピオニル−
３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−〔α−
（１・１−ジメチル−４−フエノキシブチルアミ
ノ）〕プロピオニル−３・４−ジヒドロカルボス
チリル等を例示できる。更に本発明では之等の化
合物の薬理的に許容される塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸等の無機酸あるいは蓚酸、マレイン酸、
コハク酸、マロン酸、酢酸、サリチル酸、クエン
酸、安息香酸等の有機酸の付加塩も包含する。 本発明化合物は一般式 〔式中R1及びR2は上記に同じ。Ｘはハロゲン原子
を示す。〕で表わされるα−ハロアルカノイル−
３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体と一般式 〔式中R3及びR4は上記に同じ。〕で表わされるア
ミンとを反応させることにより製造される。 本発明の出発原料である式〔〕の化合物は新
規化合物であり、例えば次のようにして製造され
る。即ち公知化合物である一般式 〔式中R1は上記に同じ〕で表わされる３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体と公知化合物である
一般式 〔式中R2及びＸは上記に同じ。X′はハロゲン原子
を示す。〕で表わされるα−ハロゲノアルカノイ
ルハライドとを反応させることにより製造され
る。該反応は一般にフリーデルクラフツ反応と呼
ばれるものであり、ルイス酸の存在下行なわれ
る。ここに使用されるルイス酸としては例えば無
水塩化アルミニウム、塩化チタン等が挙げられ
る。之等ルイス酸の使用量は適宜選択すれば良い
が、通常一般式〔〕で表わされる３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル誘導体に対し１〜５倍モル
（好ましくは２〜４倍モル）用いられる。また一
般式〔〕で表わされる３・４−ジヒドロカルボ
スチリル誘導体とα−ハロゲノアルカノイルハラ
イドとの使用割合も適宜選択すればよいが、通常
前者に対し、後者を等倍モル〜大過剰（好ましく
は1.5〜５倍モル）を用いればよい。この反応は
無溶媒又は溶媒中のいずれでも行なうことができ
る。溶媒としては通常例えばニトロベンゼン、メ
チレンクロライド、エチレンクロライド等が使用
される。この反応に於ける反応温度は特に限定さ
れないが一般に室温〜120℃（好ましくは50〜80
℃）で反応は有利に進行する。斯くして一般式
〔〕の化合物のR1及びR2に対応する一般式
〔〕の化合物が得られる。 本発明の他の一方の出発原料である式〔〕の
化合物としては、式〔〕で表わされる化合物の
R3及びR4に相当するアミンをすべて使用でき
る。 式〔〕の化合物と式〔〕の化合物との反応
は、アミン自体溶媒として作用するため無溶媒で
行なつてもよく、又適当な溶媒中で行なつてもよ
い。この際使用される溶媒としては、反応に関与
しないものであれば特に限定されないが、通常例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、水等が好適に使用され
る。一般式〔〕で表わされる化合物と一般式
〔〕のアミンとの使用割合は適宜選択すれば良
いが、通常無溶媒で反応を行なう場合には前者に
対し後者を大過剰用い、又溶媒中で行なう場合に
は前者に対し後者を等モル〜３倍モル程度用いる
のが好ましい。本反応に於ける反応温度は特に限
定されないが、一般に室温乃至還流温度附近（好
ましくは40〜60℃）で有利に進行し、原料の種
類、使用量等により適宜選択される。 本行程の化合物は反応終了後常法に従つて反応
混合物から単離される。例えば反応混合物より溶
剤を留去することによつて得られる。得られた化
合物は必要に応じ一般の慣用の方法例えば分別再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイーなどを用いて更に精製することがで
きる。 尚本発明においては一般式〔〕の３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体の光学異性体も当然
に包含する。 更に一般式〔〕の３・４−ジヒドロカルボス
チリル誘導体のカルボスチリル基の３・４−位の
水素が脱水素された真性カルボスチリル誘導体
は、一般式〔〕の化合物を脱水素することによ
り容易に得られる。 以下本発明化合物につき行なつた薬理試験例を
挙げる。 ＜薬理試験＞ ネイチヤー第927〜929頁（1962年）に記載の方
法に準じて血小板凝集阻止作用を調べた。即ち血
小板凝集阻止作用をAG−型の凝集計
（aggregometer）（プライスマン・マニユフアク
チユアリング・コンパニー（Bryston
Manufacturing Co.）製〕を用いて測定した。兎
から採取した血液試料はクエン酸ナトリウムと全
血液の混合物でその混合比率は１：９（容量比）
である。該試料を1000rpmで10分間遠心分離し
て、血小板濃度の高い血漿〔platelet rich
plasma〕（以下「PRP−１」という）を得る。得
られたPRP−１を分離し、残りの血液試料を
3000rpmで15分間さらに遠心分離して血小板濃度
の低い血漿〔platelet poor plasma〕（以下
「PDP」という）を得る。 前記PRP−１中に含まれている血小板の数をブ
レツチヤー・クロンカイト法（Brecher−
Clonkite Method）で測定し、PRP−１をPPPで
希釈してアデノシン・ジホスフエート（ADP）−
誘発凝集試験に供するため300000／mm３の血小板
を含む試料（以下「PRP−２」という）を調製
し、またコラーゲン−誘発凝集試験に供するため
450000／mm３の血小板を含む試料（以下「PRP−
３」という）を調製した。 (1) ADP−誘発凝集抑制試験 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−２を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にADP溶液を0.07ml加え
た。この混合物の透過度を測定し、透過度の変
化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計を用
いて測定した。この試験において用いられる
ADP溶液は、オーレン・ベロナール緩衝液を
用い、濃度が7.5×10-5Mになるように調製し
たものである。血小板の凝集が最大となつた時
点（光の透過度が最大となつた時点）の凝集率
を下記の式より算出した。 凝集率＝ｃ１−ａ１／ｂ１−ａ１×100 ここで a1：PRP−２の透過度 b1：PPPの透過度 c1：試験化合物及びADPを混合したPRP−２の
透過度 上式で算出された凝集率をB1とする。また
試験化合物を使用しない以外は上記と同様にし
て血小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集
率をコントロールの凝集率A1とする。 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コント
ロールの凝集率に対して阻止率（％）として求
めた。 阻止率（％）＝Ａ１−Ｂ１／Ａ１×100 (2) コラーゲン−誘発凝集抑制試験 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−３を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にコラーゲン溶液を0.07ml
加えた。この混合物の透過度を測定し、透過度
の変化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計
を用いて測定した。この試験においてコラーゲ
ンは、100mgのコラーゲンにオーレン・ベロナ
ール緩衝液（PH7.35）５mlを加えてすりつぶ
し、その上澄液を使用した。血小板の凝集が最
大となつた時点（光の透過度が最大となつた時
点）の凝集率を下記の式より算出した。 凝集率＝ｃ２−ａ２／ｂ２−ａ２×100 ここで a2：PRP−３の透過度 b2：PPPの透過度 c2：試験化合物及びコラーゲンを混合したPRP
−３の透過度 上式で算出された凝集率をB2とする。また
試験化合物を使用しない以外は上記と同様にし
て血小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集
率をコントロールの凝集率A2とする。 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コント
ロールの凝集率に対して阻止率（％）として求
めた。 阻止率（％）＝Ａ２−Ｂ２／Ａ２×100 後記する各実施例で得た本発明化合物につき、
上記で求めた阻止率（％）が50％となる各試験化
合物の使用濃度（IC50）を求めた結果を下記第１
表に示す。
【表】
上記第１表より本発明化合物は、いずれも優れ
た血小板凝集阻止作用を有していることが明らか
である。 以下に本発明を更に詳細に説明するために参考
例及び実施例を記載するが、本発明はこれに限定
するものではない。 参考例 １ CS2250mlにα−ブロモプロピオニルブロマイ
ド140ｇ及びAlCl387ｇを加えて撹拌、次いで還流
させ溶解後、Ｎ−メチル−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル20ｇをCS250mlに懸濁させた液を少量
ずつ15分間を要して滴下する。滴下後撹拌還流を
1.5時間行い、反応液よりCS2を減圧留去する。
濃縮残渣を氷−水に注ぎCHCl3で抽出する。
CHCl3層を水洗後Na2SO4で乾燥し濃縮する。残
渣をリグロインから再結晶してＮ−メチル−６−
α−ブロモプロピオニル−３・４−ジヒドロカル
ボスチリルを得る。収量24ｇ（収率65％）、無色
針状晶、mp84〜86℃ NMR δｐｐｍ ＣＤＣｌ３：1.9d（3H、CH−ＣH3 ） 2.6〜3.3m（4H、C3、C4のCH2） 3.4s（3H、Ｎ−ＣH3 ） 5.3q（1H、ＣＨ−CH3） 7.15d（1H、C8のＨ） 7.8〜8.2m（2H、2H、C5、C7のＨ） 参考例 ２ 参考例１と同様にしてリン片状晶の６−（α−
ブロモプロピオニル）−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル（mp192〜193℃）を得る。 実施例 １ DMF50mlにβ−（３・４−ジメトキシ）フエニ
ルエチルアミン11ｇを加えて40〜50℃にて撹拌下
６−α−クロロプロピオニル−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル６ｇを含むDMF50ml溶液を少量
づつ滴下する。滴下に１時間を要し、さらに同温
度で１時間撹拌後反応液を飽和NaCl水約500mlに
注ぎCHCl3抽出する。CHCl3層を水、飽和
NaHCO3水、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後HCl／
EtOH溶液を加えて酸性とし濃縮する。残渣をエ
タノールから再結晶して無色粉末状結晶の６−
〔２−β−（３・４−ジメトキシ）フエニルエチル
アミノ〕プロピオニル−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル塩酸塩2.6ｇを得る。収率24.5％、融点
242〜245℃（分解）。 実施例 ２ エタノール150mlに６−α−ブロモ−プロピオ
ニル−３・４−ジヒドロカルボスチリル12.8ｇ及
び２−フエノキシ−tert−ブチルアミン16.5ｇを
加えて撹拌下還流を15時間行なう。反応液約100
mlまで濃縮し、47％HBrで酸性として放冷すると
結晶が析出する。析出晶を取し、少量のエタノ
ールで洗浄し水から再結晶して淡黄色結晶の６−
〔α−（２−フエノキシ）−tert−ブチルアミノ〕
プロピオニル−３・４−ジヒドロカルボスチリル
臭酸塩9.8ｇを得る。収率48.6％、mp272〜274℃
（分解） 実施例 ３〜８ 実施例３〜７は実施例１に準じて、実施例８は
実施例２に準じて下記化合物を得る。
た血小板凝集阻止作用を有していることが明らか
である。 以下に本発明を更に詳細に説明するために参考
例及び実施例を記載するが、本発明はこれに限定
するものではない。 参考例 １ CS2250mlにα−ブロモプロピオニルブロマイ
ド140ｇ及びAlCl387ｇを加えて撹拌、次いで還流
させ溶解後、Ｎ−メチル−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル20ｇをCS250mlに懸濁させた液を少量
ずつ15分間を要して滴下する。滴下後撹拌還流を
1.5時間行い、反応液よりCS2を減圧留去する。
濃縮残渣を氷−水に注ぎCHCl3で抽出する。
CHCl3層を水洗後Na2SO4で乾燥し濃縮する。残
渣をリグロインから再結晶してＮ−メチル−６−
α−ブロモプロピオニル−３・４−ジヒドロカル
ボスチリルを得る。収量24ｇ（収率65％）、無色
針状晶、mp84〜86℃ NMR δｐｐｍ ＣＤＣｌ３：1.9d（3H、CH−ＣH3 ） 2.6〜3.3m（4H、C3、C4のCH2） 3.4s（3H、Ｎ−ＣH3 ） 5.3q（1H、ＣＨ−CH3） 7.15d（1H、C8のＨ） 7.8〜8.2m（2H、2H、C5、C7のＨ） 参考例 ２ 参考例１と同様にしてリン片状晶の６−（α−
ブロモプロピオニル）−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル（mp192〜193℃）を得る。 実施例 １ DMF50mlにβ−（３・４−ジメトキシ）フエニ
ルエチルアミン11ｇを加えて40〜50℃にて撹拌下
６−α−クロロプロピオニル−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル６ｇを含むDMF50ml溶液を少量
づつ滴下する。滴下に１時間を要し、さらに同温
度で１時間撹拌後反応液を飽和NaCl水約500mlに
注ぎCHCl3抽出する。CHCl3層を水、飽和
NaHCO3水、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後HCl／
EtOH溶液を加えて酸性とし濃縮する。残渣をエ
タノールから再結晶して無色粉末状結晶の６−
〔２−β−（３・４−ジメトキシ）フエニルエチル
アミノ〕プロピオニル−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル塩酸塩2.6ｇを得る。収率24.5％、融点
242〜245℃（分解）。 実施例 ２ エタノール150mlに６−α−ブロモ−プロピオ
ニル−３・４−ジヒドロカルボスチリル12.8ｇ及
び２−フエノキシ−tert−ブチルアミン16.5ｇを
加えて撹拌下還流を15時間行なう。反応液約100
mlまで濃縮し、47％HBrで酸性として放冷すると
結晶が析出する。析出晶を取し、少量のエタノ
ールで洗浄し水から再結晶して淡黄色結晶の６−
〔α−（２−フエノキシ）−tert−ブチルアミノ〕
プロピオニル−３・４−ジヒドロカルボスチリル
臭酸塩9.8ｇを得る。収率48.6％、mp272〜274℃
（分解） 実施例 ３〜８ 実施例３〜７は実施例１に準じて、実施例８は
実施例２に準じて下記化合物を得る。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は水素原子または低級アルキル基、R2は
低級アルキル基、R3は水素原子またはフエニル
低級アルキル基及びR4は芳香環に置換基として
低級アルコキシ基を有し若しくは有さないフエニ
ル低級アルキル基、ジフエニル低級アルキル基ま
たはフエノキシ低級アルキル基を示す。〕 で表わされるα−置換アミノアルカノイル−３・
４−ジヒドロカルボスチリル誘導体及びその酸付
加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3627976A JPS52118474A (en) | 1976-03-31 | 1976-03-31 | Alpha-substituted aminoalkanyol-3,4-dihydrocarbostyril derivatives and method of preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3627976A JPS52118474A (en) | 1976-03-31 | 1976-03-31 | Alpha-substituted aminoalkanyol-3,4-dihydrocarbostyril derivatives and method of preparing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52118474A JPS52118474A (en) | 1977-10-04 |
| JPS6112901B2 true JPS6112901B2 (ja) | 1986-04-10 |
Family
ID=12465332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3627976A Granted JPS52118474A (en) | 1976-03-31 | 1976-03-31 | Alpha-substituted aminoalkanyol-3,4-dihydrocarbostyril derivatives and method of preparing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52118474A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5583749A (en) * | 1978-12-19 | 1980-06-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Quinolone derivative |
| JPH06239858A (ja) * | 1993-02-16 | 1994-08-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 末梢血管拡張剤 |
| US5656642A (en) * | 1993-04-07 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient |
| MY142362A (en) | 2004-01-29 | 2010-11-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5310990B2 (ja) * | 1974-05-22 | 1978-04-18 | ||
| JPS5129487A (en) * | 1974-09-02 | 1976-03-12 | Otsuka Pharma Co Ltd | 55 * 22 amino 11 hidorokishi * echiru 88 hidorokishi 3 44 jihidorokarubosuchirirujudotai no seizohoho |
-
1976
- 1976-03-31 JP JP3627976A patent/JPS52118474A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52118474A (en) | 1977-10-04 |
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