JPS6146476B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なオキサゾール誘導体に関する。 本発明のオキサゾール誘導体は文献未載の新規
化合物であり、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中Ｒは低級アルキル基、フエニル基、ナフチ
ル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子及び
フエニル基から成る群から選ばれた基を１〜３個
有することのあるフエニル基を示す。Ｙは酸素原
子又は硫黄原子を示す。ｎは２又は３を示す。〕 上記一般式(1)で表わされる化合物は局所麻酔作
用、血小板凝集阻止作用を有し、局所麻酔薬、血
栓症の予防乃至治療薬等として有用である。 上記一般式(1)において示される各基は具体的に
は以下の通りである。 低級アルキル基……メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等。 ナフチル基……α−ナフチル基、β−ナフチル基
等。 ハロゲン原子……弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子等。 ハロ低級アルキル基……トリフルオロメチル、ト
リブロモメチル、トリクロロメチル、トリヨー
ドメチル、２−フルオロエチル、２・２−ジフ
ルオロエチル、２・２・２−トリフルオロエチ
ル基等。 低級アルコキシ基……メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
等。 低級アルキルチオ基……メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ基等。 置換基としてアルキル基、ハロ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン原子及びフエニル基
から成る群から選ばれた基を１〜３個有すること
のあるフエニル基……フエニル、２−メチルフエ
ニル、３−メチルフエニル、４−メチルフエニ
ル、４−エチルフエニル、４−プロピルフエニ
ル、４−イソプロピルフエニル、３・４−ジメチ
ルフエニル、２・３・４−トリメチルフエニル、
２・３・５−トリメチルフエニル、２・３・６−
トリメチルフエニル、２−トリフルオロメチルフ
エニル、３−トリフルオロメチルフエニル、４−
トリフルオロメチルフエニル、３−トリブロモメ
チルフエニル、３−トリクロロメチル−フエニ
ル、３−トリヨードメチルフエニル、２−メトキ
シフエニル、３−メトキシフエニル、４−メトキ
シフエニル、４−エトキシフエニル、４−プロポ
キシフエニル、４−イソプロポキシフエニル、４
−ブトキシフエニル、４−tert−ブトキシフエニ
ル、２−メチルチオフエニル、３−メチルチオフ
エニル、４−メチルチオフエニル、２−メチル−
４−メチルチオフエニル、３−メチル−４−メチ
ルチオフエニル、２−ニトロフエニル、３−ニト
ロフエニル、４−ニトロフエニル、２−シアノフ
エニル、３−シアノフエニル、４−シアノフエニ
ル、２−クロロフエニル、３−フルオロフエニ
ル、４−ブロムフエニル、２・３−ジクロロフエ
ニル、２・４−ジクロロフエニル、２・４−ジフ
ルオロフエニル、２・４−ジブロモフエニル、２
−フエニルフエニル、３−フエニルフエニル、４
−フエニルフエニル基等。 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば以下に示す方法
により製造される。 〔式中Ｘは、ハロゲン原子、R′はハロゲン原子を
示す。Ｒ及びＹは前記に同じ。〕 即ち本発明化合物は、一般式(2)で表わされる公
知のハロゲン化合物又は一般式(3)で表わされる公
知のエポキシ化合物と一般式(4)で表わされる公知
のジアミンとを反応させ、次いで得られる一般式
(5)で表わされる化合物に二硫化炭素を反応させ、
更に得られる一般式(6)で表わされる化合物に一般
式(7)で表わされるハロゲン化アルキルを反応さ
せ、最後に得られる一般式(8)で表わされる化合物
に塩基を作用させることにより製造される。 一般式(2)又は(3)の化合物と一般式(4)の化合物と
の反応は通常適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒
としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば
各種の有機溶媒も広く使用でき、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アル
コール類、ジエチルエーテル、テラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチ
ル等を挙げることができる。一般式(2)又は(3)の化
合物と一般式(4)の化合物との使用割合としては特
に限定されず広い範囲内で適宜選択し得るが、通
常前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、
好ましくは５〜７倍モル量用いるのがよい。該反
応は室温及び加温下のいずれでも行ない得るが、
溶媒の沸点付近にて反応は好適に進行し、一般に
１〜10時間程度にて反応は終了する。 一般式(5)の化合物と二硫化炭素との反応は、無
溶媒又は適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒とし
ては反応に悪影響を及ぼさない限り各種の有機溶
媒を広く使用でき、具体的には前記低級アルコー
ル類、前記エーテル類、前記芳香族炭化水素類等
を例示できる。これらの溶媒のうちでも低級アル
コール類が特に好適である。一般式(5)の化合物と
二硫化炭素との使用割合としては特に限定がな
く、広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前
者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等モル〜２倍モル量程度用いるのがよい。
反応温度としては特に限定がなく氷冷下、室温下
及び加温下のいずれでも行ない得るが、通常は室
温付近で１〜５時間程度反応させた後、溶媒を除
去し、次いで残留物を100〜130℃程度まで加温す
るのがよい。斯くして一般式(6)の化合物が生成す
る。 一般式(6)の化合物と一般式(7)の化合物との反応
は一般に有機溶媒中にて行なわれる。有機溶媒と
しては反応に悪影響を及ぼさないものを広く使用
でき、具体的にはメタノール、エタノール等の低
級アルコール類、四塩化炭素、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセト
ン、テトラヒドロフラン等を例示できる。一般式
(6)の化合物と一般式(7)の化化合物との使用割合と
しては特に限定されず広い範囲内で適宜選択する
ことができるが、通常前者に対して後者を等モル
〜10倍モル量程度、好ましくは1.5〜３倍モル量
程度用いるのがよい。該反応は冷却下、室温化及
び加温下のいずれにおいても進行するが、好まし
くは室温付近にて行なわれる。反応時間は通常１
〜10時間程度である。 一般式(8)の化合物に塩基を作用させるに際して
は、反応に悪影響を与えない有機溶媒中、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、アセトン、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中又は水中にて行なうのがよい。塩基
としては従来公知のものを広く使用でき、例えば
アンモニア、トリエチルアミン等の有機塩基類、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム等の無機塩基を挙げることができる。斯かる塩
基の使用量としては特に限定されないが、通常一
般式(8)の化合物に対して等モル〜50倍モル量、好
ましくは等モル〜５倍モル量用いられる。該反応
は冷却下、室温下及び加温化のいずれでも行ない
得るが、室温〜100℃程度にて好適に進行する。
また反応時間は通常１〜20時間程度である。斯く
して本発明の化合物が製造される。 斯くして得られる本発明の化合物は、慣用の分
離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマ
トグラフイー等により反応混合物から容易に単離
精製される。 本発明化合物は、通常の薬理的に許容し得る酸
と容易に塩を形成し得る。斯る酸としては、例え
ば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シユウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸
等の有機酸が挙げられる。 次に本発明の化合物について参考例及び実施例
を挙げさらに具体的に示すが、本発明化合物はこ
れらに限定されるものではない。 参考例 １ エチレンジアミン84ｇをメタノール300mlに加
え、60〜70℃に加温しつつ、２・３−エポキシプ
ロピル（４−メチルフエニル）エーテル30ｇのメ
タノール溶液100mlを１時間にわたつて滴下す
る。滴下終了後、２時間還流し、次いで溶媒及び
過剰のエチレンジアミンを減圧下に留去すると、
残渣として１−（２−アミノエチルアミノ）−３−
（４−メチルフエノキシ）−２−プロパノールが得
られる。 上記で得られる１−（２−アミノエチルアミ
ノ）−３−（４−メチルフエノキシ）−２−プロパ
ノールを単離することなく、この残渣をエタノー
ル300mlに溶解し、二硫化炭素20mlを加えると沈
殿物を生成する。１時間放置した後、デカンテー
シヨンで沈殿物を分取し、油浴上にて徐々に120
℃まで加温し、更に120℃で１時間加温を続け
る。この反応生成物に熱時、イソプロパノール
200mlを加える。冷後析出する結晶を取し、イ
ソプロパノールメタノールより再結晶して融点
141〜142℃の１−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メ
チルフエノキシ）プロピル〕−２−イミダゾリジ
ンチオン31ｇを得る。 実施例 １ ２・３・５・６−テトラヒドロ−２−（４−メ
チルフエノキシメチル）イミダゾ〔２・１−
ｂ〕オキサゾールの製造 １−〔２−ハイドロキシ−３−（４−メチルフエ
ノキシ）プロピル〕−２−イミダゾリジンチオン
５ｇ、ヨー化メチル３mlをアセトン100ml中に加
え、室温下３時間撹拌する。析出した結晶をろ取
し、この結晶を炭酸カリ５ｇを溶解した水200ml
と酢酸エチルエステル200mlの混合液中に加え10
分間撹拌する。有機層を分取し、乾燥
（MgSO₄）、濃縮して得られる油状物質にイソプ
ロピルアルコール200mlを加えて３時間還流す
る。反応液を濃縮して得られる結晶を酢酸メチル
エステル−イソプロピルエーテルより再結晶して
２・３・５・６−テトラヒドロ−２−（４−メチ
ルフエノキシメチル）イミダゾ〔２・１〕オキサ
ゾールを得る。 融点115−117℃ 実施例１と同様にして下記第１表に記載の実施
例２〜８の化合物を得る。

【表】

【表】 実施例 ９ ２・３・６・７−テトラヒドロ−２−フエニル
チオメチル−5H−オキサゾロ〔３・２−ａ〕
ピリミジン・沃化水素酸塩の製造 １−（２−ハイドロキシ−３−フエニルチオプ
ロピル）パーヒドロピリミジン−２−チオン３ｇ
及び沃化メチル３mlをアセトン100mlに加え、室
温下３時間撹拌する。析出する結晶を取し、こ
の結晶をエタノール100ml及び28％アンモニア水
10mlの混合液中に加え、３時間撹拌する。反応液
を濃縮して得られる結晶を酢酸エチルエステルエ
タノールより再結晶して２・３・６・７−テトラ
ヒドロ−２−フエニルチオメチル−５−Ｈ−オキ
サゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン・沃化素酸塩を
得る。融点157〜159℃ 実施例９と同様にして下記第２表に記載の実施
例10〜15の化合物を得る。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは低級アルキル基、フエニル基、ナフチ
   ル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロ低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
   チオ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子及び
   フエニル基から成る群から選ばれた基を１〜３個
   有することのあるフエニル基を示す。Ｙは酸素原
   子又は硫黄原子を示す。ｎは２又は３を示す。〕 で表わされるオキサゾール誘導体及びその塩。