JPS6356226B2

JPS6356226B2 -

Info

Publication number: JPS6356226B2
Application number: JP2468587A
Authority: JP
Inventors: Yoshuki Tawara; Michiko Nagai; Katsura Kogure; Shigeo Kawase; Teruto Yamaguchi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1987-02-06
Filing date: 1987-02-06
Publication date: 1988-11-07
Also published as: JPS6345273A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（式中、ｎは２〜10の整数を示し、ＡおよびＢ
は水素原子を示すかあるいはＡおよびＢで結合手
を示し、そしてまた式中ｎが２以上の場合はＡお
よびＢは水素原子および結合手の組合せでもよ
い）で表わされるα―トコフエロール誘導体に関
する。従来、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤とし
て、例えばゲフアルナート（住友化学工業(株)商標
名；ゲフアニール、化学名；３，７―ジメチル―
２，６―オクタジエニル５，９，13―トリメチ
ル―４，８，12―テトラデカトリエノエート〕等
数多くの抗潰瘍性を有する化合物が報告されてい
るが末だ画期的なものは見出されていない。本発
明者等はさらに優れた潰瘍治療剤を見出すべく
種々研究を重ねた結果極めて効果のある一群の化
合物を見出した。本発明に係る前記一般式（）で表わされる化
合物は下記の製造工程に従つて製造することがで
きる。前記式中R¹は次の一般式を有する。（式中ｎは２〜10の整数を示しＡおよびＢは水
素原子を示すかＡおよびＢで結合手を示し、ただ
し式中ｎが２以上の場合ＡおよびＢは水素原子お
よび結合手の組合せでもよい）。前記一般式（）′で表わされるα―トコフエ
ロール誘導体のR¹の置換基としては具体的には
ゲラニル基、シトロネリル基、フイチル基、ソラ
ネシル基、デカブレニル基（３，７，11，15，
19，23，27，31，35，39―デカメチル―２，６，
10，14，18，22，26，30，34，38―テトラコンタ
デカエニル基）等のイソプレノイド基が挙げら
れ、またＸはハロゲン原子を示しＲは低級アルキ
ル基を示し、R²は次の化学式を有するα―トコ
フエロール残基をを示す。前記一般式（）で表わされるα―トコフエロ
ール誘導体を得るにはまず一般式（）で表わさ
れるハライドをアルコール中でアルカリ金属アル
コラートの存在下に一般式（）で表わされるマ
ロン酸ジアルキルエステルと結合させて一般式
（）で表わされるマロン酸ジ低級アルキルエス
テル誘導体を得る。この反応に使用されるアルコ
ールとしてはメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、第３級ブタノール等が使用できアルカ
リ金属としせはナトリウム、カリウム等が使用さ
れる。また反応温度は60〜100℃特に80℃前後が
好ましい。反応時間は２〜10時間が好ましく通常
は５時間程度で反応はほぼ完結する。次に一般式（）で表わされるマロン酸ジアル
キルエステル誘導体をアルコール中アルカリで加
水分解を行つた後酸で中和し、一般式（）で表
わされる脂肪族マロン酸を得る。この反応に使用
されるアルコールとしてはメタノール、エタノー
ル、イソプロパノールが挙げられ、アルカリとし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げ
られる。反応は75〜85℃において３〜５時間が適
当である。得られた一般式（）で表わされるマ
ロン酸誘導体を減圧下に加熱することによつて脱
炭酸反応を行なわせ、一般式（）で表わされる
酢酸誘導体を得る。このようにして得られた一般式（）で表わさ
れる酢酸誘導体は次いで一般式（）で表わされ
るα―トコフエロールと反応させることによつ
て、一般式（）′で表わされるトコフエロール
誘導体が得られる。一般式（）で表わされる酢
酸誘導体とα―トコフエロールとの反応はエステ
ル結合形成方法、例えばトリフルオロ酢酸無水物
やジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤
により直接縮合する方法、あるいは一般式（）
で表わされる酢酸誘導体を酸ハロゲン化物やｐ―
トルエンスルホン酸無水物などの活性型エステル
として縮合する方法などがあるが副反応を防止す
るためには、なるべく温和な条件によることが望
ましい。その一例として酸ハロゲン化物法による
場合は、酢酸誘導体またはそのアルカリ塩を塩化
オキザリル等により酸クロライドとし、ピリジン
などの塩基の存在下にてα―トコフエロールと反
応させることにより行われる。これらの方法によつて得られる一般式（）で
表わされるα―トコフエロール誘導体は必要に応
じてシリカゲルクロマトグラフイーにより精製す
ることができる。次に、本発明に係る化合物の生理学的活性を以
下に示す。なお検定方法はレセルピン潰瘍の場合
はArch.Int.Pharmacodym.Ther.，147，113
（1964）に記載された方法に準じて行い、また酢
酸潰瘍はJap.J.Pharmac.，19，418（1969）に記
載された方法に準じてラツトに実験潰瘍を発生さ
せ供試化合物の投与効果を測定した。ルセルピン潰瘍１群６匹の体重150〜200ｇの雄性SD系ラツト
を24時間絶食させた後、供試化合物100mg／Kgを
経口投与し、30分後にレセルピン15mg／Kgを腹腔
内注射する。投与18時間後にラツトをクロロホル
ムで致死させた後胃を摘出し潰瘍の面積を測定す
る。なお治癒率は対照としてレセルピン15mg／Kgを
腹腔内注射したラツト群の潰瘍面積より次式によ
り算出した。治癒率＝対照値−試験値／対照値×100（％）次にその試験結果を次表に従つて示せば下記第
１表のとおりである。

【表】表示 ± ＋
酢酸潰瘍１群６匹の体重150〜200ｇの雄性SD系ラツト
をエーテル麻酔下に胃をひき出し、血管に注意し
つつ15％の酢酸水溶液0.05mlを漿膜下に注射す
る。注射後14日間供試化合物100mg／Kgを経口投
与し、14日目にラツトをクロロホルムで致死させ
た後、胃を摘出し、潰瘍面積を測定する。なお治癒率は供試化合物無投与の対照群を測定
し、前記レセルピン潰瘍試験における計算式によ
り求めた。次にその試験結果を次表に従つて示せ
ば下記第２表のとおりである。

【表】表示 ± ＋

【表】ゲフアルナート（対照）＋

【表】リル
フイチル酢酸α−トコフエリル＞４
ゲフアルナート（対照） ±
以上の試験結果から明らかなように本発明に係
る化合物は極めて優れた抗潰瘍性作用を有するこ
とがわかる。さらに本発明の化合物はレセルピン
潰瘍及び酢酸潰瘍だけでなくその他各種の実験潰
瘍に対しても優れた作用を有している。また本発
明の化合物の腹腔内投与におけるマウス急性毒性
は第１及び第２表に記載した如く著しく低い。本発明の化合物は、静脈内注射、皮下注射筋肉
内注射、経口等の方法で投与され、特に経口投
与、筋肉内注射が好ましい。本発明の化合物の投
与量は成人の治療に用いられる場合１日100〜
1000mgの範囲特に200〜300mgが好ましい。本発明の化合物を経口投与する場合には錠剤、
顆粒剤、粉末剤とすればよく特に顆粒剤および粉
末剤は必要に応じてカプセル剤として単位量投与
形態とすることができる。これら経口投与用固形
剤は通常用いられる賦形剤、例えば無水けい酸、
メタけい酸アルミン酸マグネシウム、合成けい酸
アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし殿粉、
微結晶セルロース、ハイドロキシプロピル―スタ
ーチ、またはグリシン、結合剤例えばアラビヤゴ
ム、ゼラチン、トラガント、ハイドロキシプロピ
ルセルロースまたはポリビニルピロリドン、潤滑
剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまた
はシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉、カルボキシ
メチルセルロースカルシウムあるいは湿潤剤例え
ばポリエチレングリコール、ソルビタンモノオレ
ート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。錠剤は常
法に従つてコーテイングしてもよい。経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液シ
ロツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前に
適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にして
も良い。このような液体製剤は普通に用いられる
添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロツ
プ、メチルセルロース、ゼラチン、ハイドロキシ
エチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシチ
ン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別ココ
ナツト油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例え
ばｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ―ヒドロキ
シ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加して
もよい。さらにまたこれらの経口投与用製剤には
必要に応じて保存剤、安定化剤などを含有せしめ
ても良い。次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすれば良く、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤
などを含有させても良い。これら組成物は投与方法により当該化合物を１
％以上、好ましくは５％〜50％を含有させること
ができる。次に本発明の化合物の製造例および製剤例を挙
げるが本発明は以下の例に限定されるものではな
い。参考例１デカプレニル酢酸金属ナトリウム3.0ｇを無水エタノール200mlに
溶解させ、これにマロン酸ジエチル25.0ｇを加え
た。次に75〜82℃の加熱還流下に、臭化デカプレ
ニル100ｇを４時間で滴下した。さらに75〜82℃
で、１時間撹拌した後水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。次に酢酸エチル層を、水および飽和食
塩水で順次洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。酢酸エチルを減圧留去し、得られる油状
物111.2ｇに水酸化カリウム26.1ｇをエタノール
500mlに溶解させて加え、窒気気流下で、78〜80
℃で3.0時間加熱した。反応液を冷却し、濃塩酸
を加えてPHを３に調整し、エーテル抽出した。エ
ーテル層を水および飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留
去し、濃縮物（89.0ｇ）を150℃で減圧下（１〜
10mmHg）３時間加熱して、脱炭酸反応を完結さ
せた。次いでシリカゲルカラムクロマトで精製し
半結晶状のデカプレニル酢酸27.4ｇを得た。 IRν_naxcm^-1；2800〜2400（COOH），1710（Ｃ＝
０），1665（Ｃ＝Ｃ），840 NMRδ^CDCl3 _TMS；

【式】

【式】2.33（CH₂CO），5.05 （10H，

【式】），11.15（1H，CO₂H）元素分析（C₅₂H₈₄O₂）計算値Ｃ：84.26 Ｈ：11.42（％）実測値Ｃ：84.47 Ｈ：11.27（％）また参考例１と同様の方法によりシトロネリル
酢酸およびソラネシル酢酸を製造した。以下にそ
の物性値を示した。シトロネリル酢酸 IRν_naxcm^-1；2800〜2400（COOH），1710（Ｃ＝０） NMRδ^CDCl3 _TMS；

【式】

【式】1.60，

【式】

【式】2.20（CH₂CO），5.0 （1H

【式】），11.3（1H，CO₂H）元素分析（C₁₂H₂₂O₂）計算値Ｃ：72.74 Ｈ：11.11（％）実測値Ｃ：72.99 Ｈ：10.70（％）ソラネシル酢酸 IRν_naxcm^-1；2800〜2400（COOH），1710（Ｃ＝
０），1665（Ｃ＝Ｃ），840 NMRδ^CDCl3 _TMS；

【式】

【式】2.33（CH₂CO），5.05 （9H，

【式】），11.33（1H，CO₂H）元素分析（C₄₇H₇₆O₂）計算値Ｃ：83.87 Ｈ：11.38（％）実測値Ｃ：84.25 Ｈ：11.18（％）実施例１ソラネシル酢酸α―トコフエリル金属ナトリウム0.26ｇを無水エタノール100ml
に溶解させ、これにソラネシル酢酸7.4ｇを加え
てしばらく撹拌した後エタノールを減圧留去す
る。残渣を無水ベンゼン100mlに分散させ、無水
ピリジン２〜３滴を加えた後塩化オキザリル５ml
を氷冷撹拌下に加え、更に２時間室温で撹拌す
る。反応物を減圧濃縮した後無水塩化エチレン
100mlを加え、その可溶部をα―トコフエロール
10.4ｇを無水塩化エチレン100mlおよび無水ピリ
ジン７mlに溶かした溶液へ氷冷撹拌下約15分間か
けて加え、更に２時間室温で撹拌する。反応物を
氷水100mlに撹拌下にあけ、エーテルを加え抽出
し、エーテル層を水、５％塩酸、飽和重曹水およ
び飽和食塩水で順次洗つた後溶剤を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
無色油状のソラネシル酢酸α―トコフエリル4.8
ｇを得た。 IRν_naxcm^-1；1760（Ｃ＝０），1670（Ｃ＝Ｃ） NMRδ^CDCl3 _TMS；

【式】

【式】1.93，

【式】

【式】2.50（CH₂COおよび

【式】），5.05（9H，

【式】）元素分析（C₇₆H₁₂₄O₃）計算値Ｃ：84.07 Ｈ：11.51（％）実測値Ｃ：84.28 Ｈ：11.29（％）また前記と同様の方法により下記の化合物を製
造した。各化合物の元素分析値を第３表に、核磁
気共鳴（NMR）吸収値を第４表に示した。

【表】

【表】＊化合物No.は第３表の化合物No.と同じである。
製剤例１経口用硬カプセル剤ゲラニル酢酸α―トコフエリル25ｇおよびポリ
オキシエチレンヒマシ油7.5ｇをアセトンに溶解
し、次に無水けい酸25ｇを混合する。アセトンを
蒸発した後さらにカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム５ｇ、とうもろこし殿粉５ｇ、ハイドロ
キシプロピルセルロース7.5ｇおよび微結晶セル
ロース20ｇを混合し30mlの水を加えて練合し、粒
状化する。これをNo.24メツシユ（B.S.）のスクリ
ーンを付した造粒機（エツクペレツター、不二パ
ウダル社製）にて造粒した。顆粒は水分５％以下
に乾燥しNo.16メツシユ（B.S.）のふるいでふるつ
た。次にこの粒子をカプセル充てん機にて１カプ
セル190mg充てんした。製剤例２経口用軟カプセル剤デカプレニル酢酸α―トコフエリル50ｇおよび
分別ココナツト油130ｇを混合し均一な溶液とす
る。別にゼラチン93ｇ、グリセリン19ｇ、Ｄ―ソ
ルビトール10ｇ、パラオキシ安息香酸エチル0.4
ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル0.2ｇおよび酸
化チタン0.4ｇの組成からなるゼラチン溶液を調
整しこれをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜
法により内容物180mgを含有するソフトカプセル
を製造した。製剤例３注射剤フイチル酢酸α―トコフエリル５ｇ、落花生油
適量およびベンジルアルコール１ｇを混合し、さ
らにラツカセイ油を使用して全量を100c.c.とする。
本溶液を無菌操作によりアンプルに１c.c.分注し溶
閉する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、ｎは２〜10の整数を示し、ＡおよびＢ
は水素原子を示すかあるいはＡおよびＢで結合手
を示し、そしてまた式中ｎが２以上の場合Ａおよ
びＢは水素原子および結合手の組合せであつても
よい）で表わされるα―トコフエロール誘導体。