JPS61137896A - 新規なジペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）発明の目的 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は医薬品として有用な一般式〔式中のＡｒ
’はフェニル基、１−ナフチル基または３−インドリル
基であり、Ａｒ”はフェニル基または１−ナフチル基で
あり、ｍおよびｎは同じでも異なっていてもよくそれぞ
れＯまたは１〜３の整数（ただしｍとｎの総和は１〜４
）であり、Ｙは−ＮＨＣＯ−１−ＣＯＮＨ−１−ＣＤ−
１−０−、−（ＣＨ＝ＣＨ）、−（ただし、ｐは１また
は２）で示される結合のいずれかであり、Ｒ１およびＲ
２はそれぞれ水素原子であるかあるいは互いに結合して
化学結合を形成するものであり、Ｈｉｓ　はＬ−ヒスチ
ジル基であり、Ｃはし一装置を示す〕で表される新規な
ジペプチド誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩を提供することである。さらに詳しくいえば、
ヒトレニン（ｈｕｍａｎ　ｒｅｎｉｎ）阻害作用ををし
、経口投与可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一
般式で表される新規な一ジペプチド誘導体およびそれら
の薬理学的に許容できる酸付加塩を提供することである
。

〔従来の技術〕

レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
である。このものは血漿のα２　グロブリン分画中にあ
るレニン基質と反応し、アンジオテンシンｌ　（ａｎｇ
ｌｏｔｅｎｓｉｎ　Ｉ）　　を生成させる。生成し。

たアンジオテンシンＩ　（ｔアンジオテンシン変換酵素
によりアンジオテンシンＥＩ　（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉ
ｎ　Ｉ［）　　に変換される。このアンジオテンシン■
は血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナ
トリウムや水の代謝に影響するアルドステロン（ａｌｄ
ｏ−ｓｔｅｒｏｎｅ）を分泌させる高血圧症の一つの因
子である。

従って、新しい作用機作による高血圧治療剤として、レ
ニンとレニン基質との反応を阻害し、アンジオテンシン
■の生成を抑制する高血圧症治療剤の開発が強く要望さ
れている。

合名にレニンとレニン基質との反応を阻害、すなわち、
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのペプ
チド誘導体が知゛られている（日本特許公告公報昭５８
−３９１４９号、日本特許公開公報昭５９−１１０６６
１号、同昭５９−１５５３４５号、ヨーロッパ特許公開
公報７０７０２９号、同７７０２８号、同８１７８３号
、バイオケミカル　アンドバイオフィジカル　リサーチ
コミニニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎ
ｄ　Ｂ＋ｏｐｈｙ−ｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　
（”ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）　１１３巻、９２９
〜９３３　ページ、１９８４年）。これらの特許出願の
中で、特に日本特許公告公報昭５８−３９１４９号は一
般式（式中のＲ３はメチル基、エチル基、ベンジ／Ｌ４
、アタマンチル基またはベンジルオキシ基を示し、Ａ　
ハＬ−フェニルアラニル基、Ｌ−プロリル−し−フェニ
ルアラニル基またはＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−し
−フェニルアラニル基を示し、Ｌ　−Ｈｌｓ　はし−ヒ
スチジル基を示し　Ｒ４はイソプロピル基、フェニル基
または３−インドリル基を示し、ＣはＬ−配置を示す）
で表されるペプチド誘導体を開示している。

〔発明が解決しようとする問題〕

上記一般式（ＩＩ）で表されるペプチド誘導体は強いレ
ニン活性阻害作用を有するが１、体内の蛋白分解酵素、
例えば、キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）
で分解され、経口投与においてはその薬理効果を発揮す
ることが期待できない。

また、前記の特許出願等に開示されている化合物群はほ
とんどポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ前記
日本特許公告公報に開示されている一般式（Ｉｆ）のペ
プチド誘導体と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口
投与によってその薬効を発揮させることが期待し難い。

さらに、前記のバイオケミカル　アンド　バイオフィジ
カル　リサーチ　コミュニケーションズには、式 （式中のＬ−ＨａｓおよびＣは前記と同じ意味をもつ）
で表されるジペプチド誘導体が開示されているが、この
ものはレニン活性阻害作用がきわめて弱いものである。

本発明者らはこのような間頭を解決すべく種々検討した
結果、前記一般式（１）で表されるジペプチド誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が簡易に製
造することができ、強いレニン活性阻害作用を示し、か
つ経口投与が可能なものであり、前述の問題点を解決し
うるちのであることを見出した。

２、　発明の構成 〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明の前
記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体およびそれ
ら“の薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊
レニン基質系で強いレニン活性阻害イ乍用を示し、さら
にキモトリプシン、ペプシンのような蛋白分解酵素に安
定である。また、このものは高血圧症に対して、経口投
与によって有意に改善効果すなわち降圧効果を発揮する
。

このことは本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるジペプ
チド誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加
塩が強いレニン活性阻害作用を宥し、しかも経口投与可
能な高血圧症治療剤として有用であることを示している
。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体
は、一般式 （式中の后’　、Ａｒ　”　、Ｙ　ｓ　ｍ　ｓ　ｎ　ｓ
　Ｒ’およびＲ２は前記と同じ意味を持つ）で表される
カルボン酸の反応性官能的誘導体と、一般式 （式中のＺは温和な条件でカルボニル基に変換しうるカ
ルボニル基の保護基であり、Ｃは前記と同じ意味を持つ
）で表される化合物と反応させるかまたは、一般式 （式中のＡｒ’　　％　Ａｒ”　　、Ｙ％　ｍ−１ｎ　
％　Ｒ’ＳＲ”および車 Ｃは前記と同じ意味を持つ）で表される化合物と、一般
式 （式中のＣおよびＺは前記と同じ意味を持つ）で表され
る化合物とを反応させたのち、それぞれカルボニル基の
保護基を除去させることにより製造することができる。

前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸は公知化合
物または新規化合物で、文献記載の方法またはその類似
方法によって製造することができる。

すなわち、一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸のう
ち、Ｙが−ＮＨＣＯ−であるカルボン酸は、一般式（式
中のＡｒ１　　およびｍは前記と同じ意味をもつ）で表
されるアミン誘導体と、一般式 （式中のε１はシアノ基またはアルコキシカルボニル基
であり、Ａｒ”、ｎ、Ｒ’およびＲ２は前記と同じ意味
を持つ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体を
反応させ、加水分解することにより製造することができ
る。また、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、詩にｎが１である
カルボン酸は、前記一般式（■）で表されるアミン誘導
体に、一般式 （式中のＡｒ２．は前記と同じ意味を持つ）で表される
無水コハク酸誘導体を反応させ、次いで必要により還元
することにより製造することができる。

一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸のうちＹが−Ｃ
ＯＮＨ−であるカルボン酸は、一般式（式中のＡｒ’お
よびｍは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボン酸
の反応性官能的誘導体と、一般式 （式中のＲ２はカルボキシル基、アルコキシカルボニル
基またはシアン基であり、Ａｒ２、ｎ５ＲＩおよびＲ２
は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン誘導体とを
反応させ必要に応じ加水分解することにより製造するこ
とができる。

一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸のうちＹが一ロ
０−１−〇−または−（ＣＨ＝ＣＨ）　、−（式中のρ
は前記と同じ意味をもつ）で示される結合のいずれかで
あり　Ｒ１とＲ２がそれぞれ水素原子であるカルボン酸
゛は、一般式 （式中のＡｒ２は前記と同じ意味を持つ）で表される化
合物に、一般式 〔式中のＸは塩素、臭素またはヨウ素原子であり一９Ｙ
″　は−ＣＯ−１−〇−または−（ＣＨ＝ＣＨ）　、−
（式中のｐは前記と同じ意味をもつ）で示される結合の
いずれかであり、Ａｒ’、　ｍおよびｎは前記と同じ意
味を持つ〕で表される化合物をエタノール中ナトリウム
エトキサイドまたは１．２−ジメトキシエタン中、水素
化す）ＩＪウムの存在下に反応させ、生成物を含水ジメ
チルスルホキシド中塩化リチウムで処理し、次いで、加
水分解することにより製造することができる。

これらの反応により得られる前記一般式（ＩＩＩ）のカ
ルボン酸としては、２−（１−ナフチルメチルカルバモ
イル）−３−フェニルプロピオン酸、２−１１−ナフチ
ルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオ
ン酸、２−ベンジル−３−（ｌ−ナフチルメチルカルバ
モイル）プロピオン酸、３−（ベンジルカルバモイル）
−２−（１−ナフチメチル）プロピオン酸、３−　Ｃ２
−（３−インドリル）エチルカルバモイル〕−２−（１
−ナフチルメチル）プロピオン酸、２−ベンジリデン−
３−（１−ナフチルメチルカルバモイル）プロピオン酸
、３−ベンジルカルバモイル−２−（１−ナフチルメチ
レン）プロピオン酸、２−（１−ナフチルメチレフ）−
３−（フェネチルカルバモイル）フロピオン酸、２−ベ
ンジル−３−（１−ナフチルアセタミド）プロピオンｐ
、２−（１−ナフチルメチル）−５−フェニル−４−ペ
ンテン酸、２−（１−ナフチルメチル）−７−フェニル
−４，６〜へブタジェン酸、５−ベンゾイル−２−（ｌ
−ナフチルメチル＞吉草酸、２−（１−ナフチルメチル
）−４−フエネトキン醋酸、２−（１−ナフチルメチル
）−５−フェノキシ吉草酸などをあげることができる。

これらのカルボン酸には、不斉炭素原子により光学異性
体、二重結合によりシス−トランス異性体が存在するが
、本発明においては光学異性体（Ｒ体、３体）、幾何異
性体（Ｅ体、７体）およびそれらの混合物のいずれをも
用いることができる。

前記一般式（ｒＶ）で表される化合物はカルボニル基を
保護したし一ロインナールとアミン基を保護したし一ヒ
スチジンとを用い、通常用いられるペプチド合成の方法
に従い反応させることにより製造することができる。

前記一般式（Ｖ）で表される化合物は前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ−
ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ、〜　ジメチ
ルホルムアミド中で反応させ、一般（式中のＡｒ’５Ａ
ｒ２、ＹＳｍＳｎ、Ｒ’、Ｒ２および＊ Ｃは前記と同じ意味を持つ〉で表される化合物を得たの
ちこれをメタノール溶液中でヒドラジン１水和物と反応
させることにより製造することかできる。

また、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物はＬ−ロイ
シナールから容易に製造することができる。

一般式（ＩＶ）および゛（■）°で表される化合物のカ
ルボニル基の保護基（Ｚ）としてはセミカルバゾン、オ
キシム等をあげることができ、セミカルバゾンが好適で
ある。

前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、一般式 ％式％） （式中のＡｒ’は前記と同じ意味をもつ）で表されるア
ルデヒド類をマロン酸ジエチルと反応させ、次いでパラ
ジウム炭素の存在下に水添することにより製造すること
ができる。

前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸と一般式（
■）で表される化合物との反応は常法に従って行うこと
ができる。本反応を好適に実施するには一般式（ＩＩＩ
）で表されるカルボン酸を不活性有限溶媒中例えば、ク
ロロホルム、塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル等に溶解し、一般式ＣＤＩ）で表
されるカルボン酸に対して等モルないしやや過剰モル量
の１．１−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−ジス
クシンイミジルカルボナートまたはジフェニルリン酸ア
ジドを加え室温または冷却下で０．５〜３時間反応させ
たのち、−ｍｔ式（Ｉ）で表されるカルボン酸に対して
等モル量の一般式（ｒＶ）で表される化合物を加え、０
〜５０℃で１〜２０時間反応させる。反応生成物を常法
に従って処理し、得られた化合物をさらに、メチルアル
コール中塩酸のような鉱酸または酢酸、ハロゲン酢酸な
どの有機酸の存在下、ホルムアルデヒド、アセトアルデ
ヒド等のアルデヒド化合物で処理すること等によりカル
ボニル基の保護基を除去し、前記一般式（１）で表され
る化合物を得る。

また、前記一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物との反応は常法に従って行うこと
ができる。すなわち、前記一般式（Ｖ）で表される化合
物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、これに３
〜５倍モルの塩化水素を加え、この溶液に一般式（■）
で表される化合物に対して、１〜３モル量の亜硝酸イソ
アミルを加え５〜３０分間−２０〜−５℃で反応させる
。この反応液にトリエチルアミンを加え、ｐＨ８〜９に
し、この溶液を一般式（Ｖ）で表される化合物に対して
等モル量の前記一般式（Ｖｌ）の化合物のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液に冷却下、好ましくは−２０〜０
℃で加え、次いで５〜２０時間０℃ないし室温で反応さ
せる。反応物を常法に従い処理し得られる化合物をメチ
ルアルコール中塩酸の存在下にホルムアルデヒドと反応
させること等により保護基を除去し、目的物を得ること
ができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
有し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって高
血圧症状を有意に改善する。

本発明の一般式（Ｔ）で表されるジペプチド誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬
品組成物とすることができ、そのような医薬品組成物と
しては例えば、錠剤、カプセル剤、頚粒剤、注射剤をあ
げることができる。

前記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体および薬
理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻害作用
を有し、ヒトレニン−羊レニン基質系での５０％阻害活
性（ｒ　Ｃｓ。）　（ｉｍは１０４〜１０°“８モル濃
度である。この一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導
体またはその薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する
医薬品組成物を治療に用いる場合、その投与量は疾病の
程度、患者の性、年齢、体重等により調整されるが、経
口投与では概ね成人１日当り５　ｍｇ〜５０００ｍｇ、
非経口投与では１日当り１　ｆｆＩｇ　’＝　１００．
０　ｍｇの範囲内で投与することができる。

口実絶倒〕 本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＳ−ＤＸ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＢ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａｔｅｄ　
ｐｌａｔｅｓ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ）　６０Ｆ、Ｓ４
を、カラムクロマトグラフィーはメルク社のキーゼル・
ゲル（Ｋ＋ｅｓｅ１ｇｅｌ＞　６０　（２３０−４００
メッシ：Ｌ）を用いて行った。また薄層クロマトグラフ
ィーの展開溶媒はクロロホルム／メタノール・／水＝８
／３／１の混合液の下層およびクロロホルム／メタノー
ル＝５７１の混合液の２種類を用い、Ｒｆ値（Ｒｆ、お
よびＲｆ２）を算出した。

参考例　１ ベンズアルデヒド２．５５ｇ、シアノ酢酸エチル２．４
６ｇ、酢酸０．３ｍｇおよびピペリジン０．３ｍｊ！を
乾燥ベンゼン２０ｄに溶解し、モレキュラシーブスで脱
水しながら１６時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去
後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、無色結晶の２−シアノ−３−フ
ェニルプロペン酸エチル４．５７ｇを得６゜　　　゛こ
のエステル４．５６ｇをベンゼン３０−に溶Ｎｕ、。

１０％パラジウム炭１．４５ｇを加えて常圧下に４時間
水添する。触媒をろ去した後、減圧下に溶媒を留去し、
無色油状の２−シアノ−３−フェニルプロピオン酸エチ
ル４．２６ｇを得る。

２−シアノ−３−フェニルプロピオン酸エチル４０６ｍ
ｇをエタノール１０ｄに溶解し、２規定水酸化ナトリワ
ム水溶液１．１ｆｆｉを加え、室温で１６時間攪拌する
。減圧下に溶媒を留去後、水に溶解し、エーテルで洗浄
する。２規定塩酸でｐＨ２とし、エーテルで抽出復水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、２−ノアノー３−フェニルプロピオン酸３２
４ｍｇを得る。

このプロピオン酸８８ｍｇを乾燥クロロホルム５ｄに溶
解し、１．１“−カルボニルジイミダゾール８１　ｍｇ
とアリルプロミド０．２２ｎｆを加え、室温で２時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去後、１−ナフチルメチルア
ミン７９ｍｇの乾燥クロロホルム５−溶液を加え、５０
℃で３時間加熱する。減圧下に溶媒を留去後、酢酸エチ
ルに溶かし、希塩酸、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液および飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（１−ナフチルメ
チル）−２−シアノ−３−フェニルプロピオンアミド１
２４　ｍｇを得る。

このアミド１２３　ｍｇと水酸化カリウム０．６６ｇを
エタノール１−と水２ｄの混液に溶解し、１６時間加熱
還流する。減圧下にエタノールを留去後、残留液をエー
テルで洗浄する。２規定塩酸でｐＨ２とした後、酢酸エ
チルで抽出し、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、無色結晶の（±）−２−
（１−ナフチルメチルカルノルモイル）−３−フェニル
プロピオン酸１０３　ｍｇを得る。

融　　点　；　　１４２〜１４５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　νｃｏ　　１７２０．　１６２０
　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ：　３．０〜
３．６　（ｍ、　３Ｈ）　、　４．７６　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝５．５．　１４．０Ｈｚ）、　　４．８０（
ｄｄ、　　１１（、Ｊ＝５．５．　１４．０Ｈｚ）。

５．８（ｂｒ、　　ＩＨ）、　　７．０〜８．０（ｍ。

１２Ｈ） 参考例　２ ２−シア：／−３−フェニルプロペン酸エチル１．０１
ｇおよび濃塩酸０．７ｄをエタノール２０ｄに溶解し、
二酸化白金０．１ｇを加えて、常圧下に室温で５時間水
添する。触媒をろ去後、減圧下に濃縮し、残留物を水に
溶かしてベンゼンで洗い、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液でアルカリ性にする。エーテルで抽出後、水で洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテル溶液に塩化水
素ガスを吹き込んだ後、減圧下にａ縮し、無色結晶の３
−アミノ−２−ベンジルプロピオン酸エチル塩酸塩８３
２　ｍｇを得る。

１−ナフチル酢酸１７３　ｍｇと１．１’−カルボニル
ジイミダゾール１５１　■を乾燥塩化メチレンに加え、
室温で１時間攪拌する。反応液に３−アミノ−２−ベン
ジルプロピオン酸エチル塩酸塩２２７　ｍｇを加え、１
６時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮後、酢酸エ
チルに溶かしｌ規定塩酸、５％炭酸水素す）ＩＪウム水
溶液および水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去する。残留物をプレパラティブ
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロ
ホルム／エタノール＝５７１）で精製し、無色結晶の２
−ベンジル−３−（１ナフチルアセタミド）プロピオン
酸エチル１６９　ｍｇを得る。

上記プロピオン酸エチル１６８　ｍｇと１規定水酸化ナ
トリウム０．５ｄをエタノール５ｒｒＬｌに加え、室温
で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を水
に溶かしエーテルで洗い、１規定塩酸でｐＨ２として酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗い無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、無色結晶の
（±）−２−ベンジル−３−（１−ナフチルアセタミド
）プロピオン酸１４０　ｍｇを１尋る。

融　点：１５６〜１６０℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　　ｖ　ＣＯ１７００，１６２０Ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＯＣＩｓ）　　δ：　２．５〜２．９
（ｍ、　３Ｈ）、　３．１〜３．５（ｍ、　２）１）、
　　４．００（ｓ、　２Ｈ）。

５．７（ｂｒ、　　ＩＨ）、　６．９〜８．０（ｍ。

１２Ｈ） 参考例　３ コハク酸エチル８．７１ｇと１−ナフトアルデヒド７．
８１ｇを無水エタノール５０−に溶解し、水冷下に５０
％水素化ナトリウム（油性）３．０２ｇを加えたのち、
３時間加熱還流する。冷却後、威圧下に溶媒を留去し、
残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出除去したの
ち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する
。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の３−エトキシ力、レ
ボニ、ルー４−（１−ナフチル）−３−ブテン酸１１．
８ｇを得る。このブテン酸１１．７５ｇに１規定水酸化
すｌ−ＩＪウム水溶１１００　ｍＮとエタノール８５ｄ
を加え、５０℃で１．５時間加熱する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に水を加え中性部をエーテルで抽出除去
したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽
出する。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、黄
色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸７．６
５ｇを得る。

２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸７．６ｇに無水
酢酸１３０ｄを加え、１時間加熱還流する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に乾燥ベンゼン５０ｄを加え、析出
結晶をろ取し、橙黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレ
ン）無水コハク酸３．４ｇを得る。

この無水コハク酸１．５０ｇとフェネチルアミン０．７
６　ｇを乾燥塩化メチレン３０ｍｊ２に溶解し、室温で
２時間攪拌する。析出結晶をろ取し、無色結晶の２−（
１−ナフチルメチレン）−３−（フェネチルカルモイル
）プロピオン酸２．０１ｇを得る。

融　　点　：　　１８３　〜　１８７℃ＩＲ　（にＢｒ
）：　　νｃ０　　１６７０．　　１６４０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ　（ｄ，−ＤＭＳＤ）　　δ：　２．６９（ｔ
．　２Ｈ．　Ｊ＝７．１）ＩＺ）。

３、１５（ｓ．　２Ｈ）、　３．２６（ｔ，　２Ｈ。

Ｊ＝７．　１Ｈｚ＞、　７．　１　〜８．　１（ｍ．　
　１３Ｍ）。

３、　２０　（ｓ，　　ｉｔ（） 参考例　４ 参考例３と同様の方法によって以下の化合物を合成した
。

白色粉末 融　　点　：　　２０７　〜　２０９℃ＩＲ　（ＫＢｒ
）：　　νｃ０　　１６７０．　１６４０　　ｃｍ−’
ＮＩＪＲ　　（ｄａ−ＤＭＳＯ）　　δ：　　３．３７
（Ｓ．　　２Ｈ）、　　４．７７（ｓ，　　２）１）。

７、　３０　〜７．　６５　（ｍ，　　９Ｈ）　、　　
７．　７７　（ｓ。

ＩＨ）、　　７．８２　〜８．２０（ｎ＋，　　３Ｈ）
白色粉末 融　　点　：　　２０１　〜　２０３℃ＩＲ　（にＢｒ
）　：　　ｖ　ＣＯ　　１６７５．　　１６４５　　Ｃ
ｍ−　’ＮＭＲ　（ｄａ−ＤＭＳＯ）　　δ：　３．２
４（ｓ．　２Ｈ）、　４．２９（ｄ，　２）１。

Ｊ＝６．０Ｈｚ＞、　７．２　〜８．Ｈｍ。

１２Ｍ）、　８．２２（ｓ．　１）１）、　８．３５　
〜８、５５（ｂｒ．　　ｌｆｔ） 参考例　５ ２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フェネチルカル
バモイル）プロピオン酸５００　ｍｇを酢酸５０ｍｌに
溶解し１０％パラジウム炭素２５０　ｍｇを加えて常圧
で水添する。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、残
留物にヘキサンを加え、析出結晶をろ取し、無色結晶の
（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸５００　ｍｇヲ得６。

融　　点　：　　１３１　〜　１３５℃ＩＲ　　（にＢ
ｒ）：　　ｖｃｏ　　１７２０．　　１６４０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ　（ｄ，−ＤＭＳＯ）　　δ：　２．１５〜
２．５５（ｍ，　２Ｈ）、　２．６８（ｔ，　２Ｎ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、　３．０〜３．５（ｍ．　５Ｈ）、　
７．１　〜８．２（ｍ．　　１３Ｈ）参考例　６ 参考例５と同様の方法によって以下の化合物を合成した
。

白色粉末 融　　点：　　１４８　〜　１５１℃ ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　Ｉ／Ｃｏ　　１７２０．　１６
２０　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ｄ，−ＨＳＯ）　　δ：　
２．５　〜３．２（ｍ，　５Ｈ）、　４．８２（ｄ。

２Ｈ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．　２２　〜７．　４５
　（ｍ。

５Ｈ）　、　　７．５２　〜７．７０　（ｍ、　　４Ｈ
）。

７．９Ｏｒ−８，２２（ｍ、　　　３Ｈ）白色粉末 融　　点　：　　１３４〜１３８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　νｃ０　１７０５．　１６４０　
　Ｃｍ−’Ｎ＆４Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：　２．
２５〜２．６５（ｍ、　２）１）、　３．０５〜３．４
（ｍ、　３Ｈ）、　４．２５（ｄ、　２）１゜Ｊ＝５．
５Ｈｚ）、　７．１５〜８．２（ｍ、　　１２Ｈ）。

８．３５〜８．５５　（ｂｒ、　ＬＨ）参考例　７ ３−エトキンカルボニル−４−（１−ナフチル）−３−
ブテン酸２．０ｇを酢酸１００ｄに溶解し、１０％パラ
ジウム炭素９００　ｍｇを加えて常圧で水添する。触媒
をろ去後減圧下に溶媒を留去し、）易色油状の３−二ト
キンカルボニル−４−（１−ナフチル）酪酸１．４６ｇ
を得る。

この酪酸１．４５ｇを乾燥塩化メチレン３０ｍ１に溶解
し１．１′−カルボニルジイミダゾール０．８６ｇを加
え、室温で１時間攪拌後、トリプタミン０．８２ｇを加
え１５時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を水、希塩酸、ついで水で洗ったの
ち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒二酢酸エチル／ベ
ンゼン＝１／１）で精製し、淡褐色無晶状の３−　Ｃ２
−（３−インドリル）エチルカルバモイル）−２−（１
−ナフチルメチル）プロピオン酸エチル１．４１ｇを得
る。このエステル１．４０ｇに２規定水酸化ナトリウム
水溶液２ｒｒＬ１１エタノール１０ｉを加え、４０℃で
１０分間加温する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水
を加え、中性部をエーテルで洗ったのち、水層に濃塩酸
を加えて酸性としエーテルで抽出する。エーテル層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去して、淡黄色粉末状のく±）−３−Ｃ
２−（３−インドリル）エチルカルバモイル）−２−（
１−ナフチルメチル）プロピオン酸１．１５ｇを得る。

融　　点　＝　　７３〜７５℃ ＩＲ（に８ｒ）　：　　ｖ　ＣＯ１７００，１６２０Ｃ
ｆｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ：２．２〜３．７
５（ｍ、　　９Ｈ）、　　５．２〜５．６５（ｍ、　　
ＩＨ）、　　６．４〜８．１５（ｍ。

１３Ｈ） 参考例　８ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−５−フェニル−
４−１ペンテン酸 ２−（１−ナフチルメチル）マロン酸ジエチル１．５ｇ
を乾燥１．２−ジメトキシエタン２０ｄに溶解し、冷却
下に５０％水素化ナトリウム（油性）０．３ｇを加え１
時間攪拌後、シンナミルプロミド１．１８ｇを加えて、
５時間加熱還流する。冷後、水を加えエーテルで抽出し
、飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン
／ヘキサン＝１／１）で精製し、無色油状の２−シンナ
ミル−２−（１−ナフチルメチル）マロン酸ジエチル１
．６ｇを得る。

このマロン酸ジエチル１．５ｇをジメチルスルホキシド
１０ｄ１水０．３ｍｊ！に溶解し、塩化リチウム０．９
２ｇを加え１８０〜１９０℃で４．５時間加熱する。冷
後水を加えエーテル抽出し、飽和食塩水で洗ったのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、黄色油状の２−（１−ナフチルメチル）−５−フェニ
ル−４−ペンテン酸エチル０．８５ｇをｔ’４る。この
エステル０．８４ｇをエタノール２０１ＴＬ１２に溶解
し、２規定水酸化す）ＩＪウム水溶液３．５−を加え、
４時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
水を加え、中性部をエーテルで抽出除去したのち水層に
濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル
層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色結晶の（±）−２
−（１−ナフチルメチル）−５−フェニル−４−ペンテ
ンａ１２０．３７　ｇｌ！６゜融　　点：　　１３５〜
１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１６９５　　Ｃｍ−’
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：２．４〜２．６（ｍ
、　　２Ｈ）、　　２．８　〜２．９５（ｍ、　　ＬＨ
）、　　３．２〜３．４（ｍ。

２Ｈ）、　　　６．２　〜６Ｊ５（ｍ、　　　ＩＨ）。

６．４５（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

７．１５〜ｇ、１５（ｍ、　　１２Ｈ）、　　１２．２
１（ｓ、　　１）１） 参考例　９ 参考例８と同様の方法によって以下の化合物を合成した
。

黄色無晶状物質 融　　点　：　　３９〜４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　νｃ０　１６９０　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ：２．３５〜２．６５　（ｆ
ｆｌ、　２Ｈ）　、　２．９５〜３．６（ｍ、　３Ｈ）
、　５．７〜５．８５（ｍ。

ＬＨ）、　６．２〜６．８（＋ｎ、　３Ｈ）、　７．１
５〜８．１（ｍ、　１２Ｈ） （±）−２−（１−ナフチルメチル）−４−フエネトキ
ン醋酸 無色油状物 ＩＲ（液膜）；νＣ０１７１５ｃｍ　’ＮＭＲ（Ｃ［Ｉ
ＣＩ、）　　δ：　１．７５〜２．１（ｍ、　２Ｈ）、
　２．８０（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．９５〜３．１（ｍ。

ＩＨ）、　３．１９（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝７．７゜１
３．７Ｈｚ）、　３．４〜３．６（ｍ、　５）１）。

７、１〜８．１（ｍ、　１２Ｈ） （±）−２−（１−ナフチルメチル）−５−フェノキシ
吉草酸 無色粘性油状物 ＩＲ（液膜）：　Ｓ／ＣＯ１７００ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）　　　δ：　　１．７　〜２．０５（ｍ、　
　４Ｈ）、　　２．８５　〜３．０５（ｍ、　ＩＨ）、
　３．２１（ｄｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝７．１．１４．３）１ｚ）、　３．５３（ｄｄ。

ＬＨ，Ｊ＝７．１．１４．３Ｈｚ）、　３．９２（ｔ、
　２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　６．８〜８、１（ｍ、１
２Ｈ） 参考例　ｌＯ （±）−５−ベンゾイル−２−（１−ナフチルメチル）
吉草酸 ３−べ／ジイルプロピオン酸メチル２．０ｇを乾燥ベン
ゼン５０−に溶解り、、エチレングリコール０．７ｍｊ
２．ｐ−トルエンスルホン酸（無水）０．０１　ｇヲ加
、を脱水装置（モレキュラーシーブス）を付けて１７時
間加熱還流する。冷浸、ｔＩｊＡ粒食塩水で洗ったのち
、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン／ヘ
キサン＝１／１）で精製し、４．４−エチ゛レンジオキ
シー４−フェニル醋酸メチル１．８ｇを得る。このエス
テル１．７ｇを乾燥エーテル２０ｄに溶解し、冷却下に
水素化リチウムアルミニウム０．７ｇを加え、１時間攪
拌後、１７時間加熱還流する。冷浸、含水エーテルおよ
び水を加えて処理し、沈澱物をろ去後、ろ液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：ベンゼン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し
、４．４−エチレンジオキシ−４−７１エニルブチルア
ルコール１．３ｇを得る。このアルコール１．２ｇをＥ
燥アセトニトリル２０ｄに溶解し、冷却下に１．１゛−
カルボニルジイミダゾール１．２ｇ、アリルプロミド２
．５ｍｍ！を加え、室温で２時間反応させ、さらに１．
５時間加熱還流する。冷浸、水を加え、エーテルで抽出
し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、無色結晶の４．４−エチレ
ンジオキシ−４−７エニルブチルブロミド１．１ｇを得
る。次いで２−（ｌ−ナフチルメチル）マロン酸ジエチ
ル１．１ｇを乾燥１．２−ジメトキシエタン２０ｍｊ２
に溶解し、冷却下に５０％水素化ナトリウム（油性）０
．２２ｇを加えて１時間反応させたのち、４．４−エチ
レンジオキシ−４−フェニルブチルプロミド１．Ｏｇを
加え、１７時間加熱還流する。

冷浸、水を加えてエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗っ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン／ヘキ
サン＝１／ｌ）で精製し、２−（４，４−エチレンジオ
キン−４−フェニルブチル）−２−（１−ナフチルメチ
ル）マロン酸ジエチル１．２ｇを１尋る。

このジエチルエステル１．１５ｇをジメチルホルホキン
ド５ｄ、水０．１３＋ｄに溶解し、塩化リチウム０．５
２ｇを加え、１８０〜１９０℃で２．５時間加熱する。

冷浸；水を加えエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗った
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、無色油状の６，６−ニチレンジオキシー２−
（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキサン酸エチ
ル０．８４ｇを得る。このエステル０．８３ｇをアセト
ン３０ｍＮに溶解し、１規定塩酸６ｒｒＩｉを加えて３
．５時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をエーテルに溶解し、炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、無色油状の５−ペンゾイルー２
−（ｌ−ナフチルメチル）吉草酸エチル０．７３ｇを得
る。次いでこのエステル０．７２ｇヲエタノールｌＯｄ
に溶解し、２規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液２．５ｍ
ｌを加え２時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に水を加え、中性部をニーチルで抽出除去したの
ち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する
。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色結晶の
く±）−５−ベンゾイル−２−（１−ナフチルメチル）
吉草酸０．６ｇを得る。

融　　点　：　　１３４〜１３６℃ ＩＲ（にＯｒ）　：　　ｖ　ＣＯ１７３０，１７００ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δ：　１．６５〜１．９
５（ｍ、　　４）１）、　　２．８５　〜３．０（ｍ、
　　３Ｈ）、　　３．２１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１．
　１４．３Ｈｚ）、　　３．５２（ｄｄ、　　ＬＨ。

Ｊ＝７．１．　１４ＪＨｚ）、　　７．３　〜８．１（
ｍ、　　１２　Ｈ） 実施例　１ （±）−２−（１−ナフチルメチルカルバモイル）−３
−７エニルブロピオン酸１０２　ｍｇと１．１゛−カル
ボニルジイミダゾール５０ｍｇを乾燥塩化メチレン５−
に加え室温で４０分間攪拌する。この溶液をし一ヒスチ
ジルーシーロイシナールセミカルバゾン・２ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩２０２　ｍｇおよびトリエチルアミン０
．０９ｄの乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｄ溶
液に加え室温で一夜攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し
、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラティブシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／
メタノール／水＝８／３／・１の下層）で精製し、白色
粉末状のＮ−（’（±）−２−（１−ナフチルメチルカ
ルバモイル）−３−フェニルプロピオニル〕−し−ヒス
チジル−Ｌ−ロイシナールセミカルバゾン２４ｍｇを得
る。

上記セミカルバゾン２３ｍｇをメタノール１ｍｌに溶か
し、水冷下にアルゴン気流中で１規定塩酸Ｑ、４ｄと３
７％ホルマリン０．１−を加え室温で１時間攪拌する。

反応液に５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加えて中
和後、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し１、白色粉末
状のＮ−〔（±）−２−（１−ナフチメチルカルバモイ
ル）−３−フェニルプロピオニル〕−し一ヒスチジルー
し一ロイシナール１４ｍｇヲ得る。

融　　点　：　　９０〜９３℃ Ｒｆ、　：　　ｏ、６３ Ｒｔ２：　　０．６３ Ｍ５　　：　　ＭＨ７，，５６８゜ 実施例　２ ニュ （±）−２−ベンジル−３−（ｌ−ナフチルアセタミド
）プロピオン酸１３９　ｍｇと１．１’−カルボニルジ
イミダゾール６５ｍｇを乾燥塩化メチレン５ｄに加えた
後、室温で１時間攪拌する。この溶液をし一ヒスチジル
ーし一ロイシナールセミカルバゾン・　２ｐ−トルエン
スルホン酸塩２６１　ｍｇおよびトリエチルアミン０．
１１ｄの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｄ溶液に
加え室温で一夜攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残
留物に５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し残留物をプレバラティブンリカゲル
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メ
タ／−ル／水＝８／３／１の下層）で精製し、白色粉末
状のＮ−〔（±）−２−ベンジル−３−（１−ナフチル
アセタミド）プロピオニルクーシー　ヒスチジル−し−
ロイシナールセミカルバゾン３０ｎ＋ｇを得る。

上記セミカルバゾン２８ｍｇをメタノール１ｄに４かし
、水冷下にアルゴン気流中で、２規定塩酸０．２：３ｔ
ｔ７２と３７％ホルマリン０．１２−を加え室温で１時
間攪拌する。反応後、反応液に５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで抽出し水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、白色粉末状のＮ−〔（±）−２−ベンジル−３−（
１−ナフチルアセタミド）プロピオニルクーシー　ヒス
チジル−し−ロインナール２１■を４る。

融　　点　：　　１０５〜１０９℃ Ｒｆ、：　　　０．６０ Ｒｆ２　：　　　０．４９ ＵＳ　　：　　　ＭＨ゛　、　　５８２実施例　３ イシナール ２−ベンジリデン−３−（１−ナフチルメチル力ルノイ
モイル）プロピオン酸３３０　ｍｇ、　　Ｎ、Ｎ’−ジ
スクシンイー　ミジルカルボナート２６０　ｍｇおよび
ピリジン１−を乾燥アセトニトリル２０ｍｇに溶解し、
室温で３時間攪拌する。この溶液をし−ヒスチジンメチ
ルエステル・２塩酸塩３００ｍｇ５Ｎ−メチルモルホリ
ン１５０　ｍｇの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
〇−溶液に加え４０℃で１６時間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液を加え、析出する固体をろ取乾燥して、白色粉末状の
Ｎ−（２−ベンジリデン−３−（１−ナフチルメチル力
ルノイモイル）プロピオニル〕−１−ヒスチジン／チル
エステル３５０　ｍｇをｆ４６゜ この粉末３４０　ｍｇをメタノール３０ｍｊ！に溶解し
、ヒドラジンｌ水和物１ｇを加えて室温で一夜攪拌する
。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にエタノール／水（
１／Ｈを加え、析出する固体をろ取して白色粉末状のＮ
−〔２−ベンジリデン−３−（ｌ−ナフチルメチルカル
バモイル）プロピオニルクーシー　ヒスチジンヒドラジ
ド２００　ｍｇを得る。

上記ヒドラジド１６０　ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｍｆにけんだくし、−２０℃で５．３５規
定塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｄを
加え、次いで亜硝酸イソアミル６０ｍｇを加えて１５分
間攪拌する。ヒドラジドの消失を確認したのち反応液を
一３０℃に冷却してトリエチルアミン０．１５ｍｆｆ１
を加え、Ｎ−（２−ベンジリデン−３−（１−す７チル
メチルカルバモイル）プロピオニル〕−し−ヒスチジン
アジド溶液を調整する。一方、し−ロイシナールセミカ
ルバゾン酢酸塩８０ｍｇ、トリエチルアミン０．１２−
１Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド５１ＴＬ１２溶液を
氷冷し、先のアジド溶液を滴下し、１６時間攪拌する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて析出する固体をろ取する。このものを
シリカゲルフラフシ二カラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：塩化メチレン／エタノール＝１１）／３）で精製
し白色粉末状のＮ−〔２−ベンジリデン−３−（１−ナ
フチルメチルカルバモイル）プロピオニル）　−Ｌ−ヒ
スチジル−し−ロイシナールセミカルバゾン１００　ｍ
ｇを得る。

上記セミカルバゾン８０ｍｇをメタノール５ｄに溶解し
、これに水冷下アルゴン気流中で１規定塩酸１ｒｒＩｉ
と３７％ホルマリン０．７６ｍＮを加えたのち室温で１
時間かくはんする。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状のＮ−（２−ベンジ
リデン−３−（１−ナフチルメチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−し−ヒスチジル−し−ロイシナール５０ｍ
ｇを得る。

融゛　点：　　１０８〜１１２℃ Ｒｆ＋：　　０．５５ Ｒｆ、：　　　０．５０ ＵＳ　　：　　　ＭＨ’、　　５８０ 実施例　４ 実施例３と同様の方法によって次の化合物を合成した。

白色粉末 融　　点　：　　８８〜９２℃ １ｉｆ、　：　　０．６２ Ｒｒ、　：　　０．４９ 騎Ｓ　　：　　ＭＨ”、５８２ 実施例　５ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸２２１　　ｍｇとし一ヒ
スチンルーし一ロインナールセミカルハゾン・　２ｐ−
）ルエンスルホン１１４００　ｍｇヲ乾ｉＮ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５−に溶解し、水冷下にジフェニル
リン酸アジド２０２　ｍｇを滴下し、次いで、トリエチ
ルアミン０．２８ｄを滴下したのち１５時間攪拌する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥するっ減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝ＩＯ／
１）で精製し、白色粉末状のＮ−Ｃ２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニ
ル〕−し−ヒスチジル−し−ロイシナールセミカルバゾ
ン（異性体Ａ）７１ｍｇおよびその異性体Ｂ１６６　ｍ
ｇをｉ弄る。

セミカルバゾンＡ 融　点二１２８〜１３４℃ Ｒｆｌ：　　０．３３ セミカルバゾンＢ 融　　点　：　　１２８〜１３４℃ Ｒｆ＋：　　　０．４Ｏ Ｎ−（２−（１−す７チルメチル）−３−（フェネチル
カルバモイル）プロピオニルツーシー　ヒスチジル−Ｌ
−ロイシナールセミカルバゾン（異性体Ａ）６７ｍｇを
メタノール３１Ｔｌｊ２に溶解し、これに水冷下、アル
ゴン気流中で１規定塩酸１．１−と３７％ホルマリン０
．２８ｍ７！を・加えたのち、室温で１．５時間攪拌す
る。

反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状のＮ
−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカ
ルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−し−ロ
イシナール（異性体Ａ）４３ｍｇを得る。

融　　点　：　　１０１〜１０７℃ Ｒｆ、：　　０．４３ Ｒｔ、　：　　０．４４ Ｍ５　　：　　ＭＨ’、５９６ 異性体Ａと同様の方法によって異性体Ｂ（Ｎ−（２−（
１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル
）プロピオニルツーシー　ヒスチジル−し−ロイシナー
ル）を白色粉末として得る。

融　　点　、　　９８〜１０５℃ Ｒｆ、：　　０．４７ Ｒｆ２：　　ｏ、５６ Ｍ５　　：　　ＭＰ、５９６ 実施例　６ 実施例５と同様の方法によって以下の化合物を合成した
。

白色粉末 融　　点　：　　１０７〜１１２℃ Ｒｆ、：　　０．４５ Ｒｆ２：　　０．４４ 藺ｓ　　：　　；ｏｒ、　５８２ Ｎ−（３−（ベンジルカルバモイル）−２−（１−ナフ
チルメチル）フロピオニルクーシー　ヒスチノルーし一
口白色扮末 融　　点　：　　１０５〜１１０℃ Ｒｆ、　：　　０．４９ Ｒｆ２：　　０．５５ Ｍ５　　、　　ＭＨ’　、　５ｇ２ 白色粉末 融　　点　、　　１３２〜１３７℃ Ｒｆ、　：　　０．５０ Ｒｆ２：　　０．４９ Ｍ５　　＋　　ＭＨ’、　６３５ ヒスチジル−し−ロイシナール（Ｋ性体Ｂ）白色粉末 融　点：　　１３１−１４１℃ Ｒｆ＋　：　　０．５２ Ｒｆ２°：　　０．５６ ！ＪＳ　　：　　ＭＨ＝、　６３５ 実施例　７ 二上 （±）−２−（１−ナフチルメチル）−５−フェニル−
４−ペンテン酸１９０　ｍｇとし−ヒスチジルーＬ−ロ
イシナールセミカルバゾン・　２ρ−トルエンスルホン
酸塩４００　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｄ
に溶解したのち、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド
０．１６−およびトリエチルアミン０．２８−を加え、
−夜攪拌する。

反応液に５％炭酸水素ナトＩＪウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、水洗機無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム／メタノール＝１５／１）で精製し、白色粉末状の１
〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−５−フェニル
−４−ペンテノイル〕−Ｌ−ヒスチジル−し−ロイシナ
ールセミカルバゾン１５１　■を得る。

上記セミカルバゾン１４０　ｍｇをメタノール７ｄに１
溶解し、これに水冷下アルゴン気流中で、１規定塩酸３
ｍｌと３７％ホルマリン０．７３ｍｆｆ１を加えタッチ
、室温で２時間攪拌する。反応液を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和したのち、酢酸エチルで抽出し、減圧
下に溶媒を留去し、白色粉末状のＮ−〔（ニ）−２−（
１−ナフチルメチル ペンテノイルツーシー　ヒスチジル−し−ロイシナール
１２０　ｍｇを得る。

融　点＝９２〜９６℃ Ｒｆ．：　　０．５９ Ｒｆ２：　　０．４８ ＭＳ　　：　　Ａ（Ｈ”、　５５１ 実施例　８ 実施例７と同様の方法によって以下の化合物を合成した
。

白色粉末 融　　点　：　　７０〜７５℃ Ｒｆ＋　’　　０．５８ Ｒｆ．　：　　０．４ｇ 舖Ｓ　　：　　Ｈ”、５８３ 白色粉末 融　　点　：　　８４〜８９℃ Ｒｆ．　：　　０．６０ Ｒｆ．　：　　０，４７ ＭＳ　　：　　ＭＨ”、５８１ Ｎ−〔（±）−２１１−ナフチルメチル）づ−フェニル
インナール 白色粉末 融　　点　：　　１０４〜１０７℃ Ｒｆ、：　　０．５４ Ｒｔ、：　　０．６０ ＵＳ　　：　　ＭＨ“、５７７ 白色粉末 融　　点　：　　９１〜９４℃ Ｒｆ、　：　　０．６９ Ｒｆ２：　　０．４７ Ｍ５　　：　　ＭＰ、　５６９ 実施例　９ ヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻害作用 １２５　ｍＭのピロフォスフェート緩衝液（ｐｙｒｏｐ
ｈｏｓ−ｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ）　（ｐＨ７，４）
　２００ｄ２とアンジオテンシン変換酵素阻害剤として
２０ミリモルのし一フェニルアラニ゛ンーし−アラニル
ーし一プロリンの水溶液２５ｄ、４４００　ｎｇアンジ
オテンシンエ当！／ｍＩ！の邪分晴ｌ羊レニン基質５０
μ、脱イオン水１５０　ｄと本発明の化合物のジメチル
スルホキシド溶１５０　ｄまたはコントロール群として
ジメチルスルホキシド５０７！の溶液中に２０〜３０　
ｎｇアンジオテンシン■／時間の精製ヒトレニン２５戒
を加え、３７℃の水浴中で１５分間インキコベー）　（
ｉｎｃｕｂａｔｅ）　（、たのち、二の反応液を１００
℃の水浴中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後２０
０　ｄを分取し、レニン添加によって生成されたアンジ
オテンシンＩの量をラジオイムノアッセイ（ｒａｄｉｏ
＋ｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）法で定量し、下式により阻害
活性を求めた。

阻害活性（％）＝ コントロール　　　本発明の化合物 コントロール垣 上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣ，。値）を求め、その結果を以下に示す。

化合物塩　　　　　　ＩＣ，。値（モル）化合物塩　　
　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）化合物乞　　　　　　ＩＣ
，、埴（モル）〔発明の効果〕 本発明の一般式（１）で表されるジペプチド誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン
−羊レニン基質系でのレニン活性阻害試験において５０
％阻害活性モル濃度（ＩＣｓ。）が８．２ＸｌＯ−’〜
４．ｌＸ１０−”という強いレニン活性阻害作用を示す
。また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘
導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は、
蛋白分解酵素、たとえばキモトリプシン、ペプシンのよ
うな酵素に対し安定であり、経口投与により高血圧症状
を低減させることができる。

したがって、本発明の一般式（Ｉ）で表されるジペプチ
ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
は経口投与可能な高血圧症治療剤として有用である。

特　　許　　出　　願　　人 キヅセイ薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＡｒ＾１はフェニル基、１−ナフチル基または
   ３−インドリル基であり、Ａｒ＾２はフェニル基または
   １−ナフチル基であり、ｍおよびｎは同じでも異なって
   いてもよくそれぞれ０または１〜３の整数（ただしｍと
   ｎの総和は１〜４）であり、Ｙは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ
   ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｐ−（
   ただし、ｐは１または２）で示される結合のいずれかで
   あり、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素原子であるか
   あるいは互いに結合して化学結合を形成するものであり
   、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、Ｃ＾＊はＬ−配置
   を示す〕で表されるジペプチド誘導体およびそれらの薬
   理学的に許容できる酸付加塩。 ２）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒ＾１、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｈｉ
   ｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）で表される特
   許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体およびそれ
   らの薬理学的に許容できる酸付加塩。 ３）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒ＾１、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｈｉ
   ｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）で表される特
   許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体およびそれ
   らの薬理学的に許容できる酸付加塩。 ４）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第２項記載のジペプチド誘導
   体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩。 ５）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第２項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第２項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ７）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第２項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ８）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ９）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １０）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １１）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １２）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １３）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １４）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １５）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
   で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導
   体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。