JPH085910B2

JPH085910B2 - １６α―メチル化方法

Info

Publication number: JPH085910B2
Application number: JP62503197A
Authority: JP
Inventors: ヴァン・リーネン，ヴァーラン・エイチ; フーバー，ジョエル・イー
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1986-06-04
Filing date: 1987-05-21
Publication date: 1996-01-24
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: WO1987007612A1; HK42695A; EP0308412A1; SG13095G; AU7480187A; JPH01502818A; HUT48905A; DE3777652D1; HU203768B; KR880701245A; KR960011781B1; EP0308412B1

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景 16α−メチル基を有するコルチコイドが、有用な抗炎
症薬であることは知られている。これらは、デキサメタ
ゾン（９α−フルオロ−11β,17α,21−トリヒドロキシ
−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン）、フルメタゾン６α,9α−ジフルオロ−11β,17α,
21−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジ
エン−3,20−ジオン）およびパラメタゾン（６α−フル
オロ−11β,17α,21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン）を包含する。

16−不飽和コルチコイド（Ｉ）出発物質は公知であ
る。米国特許第2864834号、第3210341号、第3839369
号、第4031080号および第4277409号参照。

グリニャール試薬を用い、16−不飽和プレグナンを16
α−メチルプレグナンに変形することが知られている。
銅塩触媒の存在下、メチルグリニャール試薬の手段によ
る16−不飽和−20−ケトステロイドへの16α−メチル基
の共役付加はよく知られている。オーガニック・リアク
ションズ・イン・ステロイド・ケミストリイ（Organic
Reactions in Steroid Chemistry）、Vol.II、ジェイ・
フリードおよびジェイ・エイ・エドワード（J.Friedお
よびJ.A.Edwards）、ヴァン・ノストランド・レインホ
ールド社（Van Nostrand Reinhold Co.）、ニューヨー
ク、1972、75頁参照。このような反応の生成物は16α−
メチル−Δ¹⁷(²⁰)−20−エノラートであり、フリードに
よればそれは20−酢酸エステルとしてトラップしうる、
76頁参照。付加は約1:1の割合で1,2または1,4となりう
るが、塩化第１銅の添加により90％よりかなり大きな収
率で独占的に1,4−付加を得る。

米国特許第3231568号（ジュリアン）（JULIAN）は、1
6−不飽和プロゲステロンの対応する17α−ヒドロキシ
−16α−メチルプロゲステロンへの変形を開示してい
る。しかし、ジュリアンのプレグナンは、ステロイドＡ
−環が3,5−シクロであるため、Δ^４−３−ケトンまた
はΔ^1,4−３−ケトン形の別のα／β−不飽和ケトンを
有さなかった。加えて、本発明の方法は、グリニャール
反応に対して鋭敏であり、かつ加水分解できる21−アシ
レートを用いるが、ジュリアンはC₂₁反応性を有しない
プロゲステロンを開示していた。ジュリアンのＣ環は置
換基を含有せず、したがって酸化反応条件に対して鋭敏
ではなかった。さらなる違いは、ジュリアンは酢酸エス
テルでトラップし、ジュリアンのエノール酢酸エステル
は、本願方法の緩和な過酸条件に対して反応的ではな
く、そのため所望の17,20−エポキシド（III）を形成し
ないことである。

米国特許第4031080号（パラジノ）（PALLADINO）は共
役付加反応用に銅を用いるが、ジュリアンが教授するよ
うに、所望の17,20−エポキシド（III）を生成する本発
明の緩和および選択的過酸反応条件に対して非反応的で
あるエノール酢酸エステルを生成する。パラジノは17α
−ヒドロキシ−16α−メチルコルチコイドではなく、17
α−ブロモ−16α−メチルコルチコイドを生成する。

本発明の方法は所望の17α−ヒドロキシル基を導入す
るが、米国特許第4277409号（ワーナント）（WARNANT）
は必須の17α−ヒドロキシル基を挿入しないで、16−不
飽和−21−酢酸エステルを16α−メチル−21−酢酸エス
テルに変形する。

英国特許第2001990号は、16−不飽和コルチコイドを
銅触媒メチルグリニャールでメチル化し、16α−メチル
−Δ¹⁷(²⁰)−20−臭化マグネシウム）エノラートを得、
つづいて酸化により17α−ヒドロ−ペルオキサイドに変
え、それを対応する16α−メチル−17α,21−ジヒドロ
キシ−20−オン21−酢酸エステルに還元することによ
り、16−不飽和コルチコイド（Ｉ）を対応する16α−メ
チルコルチコイド（Ｖ）に変形する方法を開示してい
る。本発明の方法は17α−ヒドロペルオキサイドを生成
するのではなく、むしろ、17α,20−エポキシド（III）
中間体を利用している。

米国特許第3072686号（ウェットスタイン）（WETTSTE
IN）は、16−不飽和プロゲステロンをグリニャール試薬
および塩化第１銅と反応させることにより、16−不飽和
プロゲステロンの17α−ヒドロキシ−16α−メチルプロ
ゲステロンへの変形を開示している。ウェットスタイン
は、本願方法の緩和および選択的過酸条件に対して反応
的ではなく、その為所望の17,20−エポキシド（III）を
形成しないΔ¹⁷(²⁰)−20−エノール酢酸エステルを生成
する。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティ、80、4428（J.Am.Chem.Soc.）、80、3160（1958）
およびジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティ、80、4428（1958）は両方共、グリニャール試
薬を用い、16−不飽和プロゲステロンを16α−メチルプ
ロゲステロンに変形し、つづいて過酸酸化により17α−
ヒドロキシ基を導入し17α−ヒドロキシ−16α−メチル
プロゲステロンを生成することを報告している。17α−
ヒドロキシ−16α−メチルプロゲステロンを臭素化し、
アシル化して21−アセトキシ−17α−ヒドロキシ−16α
−メチルステロイドを形成させる。

イー・ジェイ・コリー（E.J.Corey）は、テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、26、6019（1
985）、［コリー］において、トラッピング剤（クロロ
トリメチルシラン）の存在下、メチル化剤（リチウムジ
メチル−カペレート）とα，β−エノンとの反応を開示
している。コリーと本特許出願の間の有意な差異は、本
発明は系内でカペレートメチル化剤を生じさせるのに対
して、コリーは予め形成したアルキル・カペレートを用
いたことである。同様に、エイ・アレキサキス（A.Alex
akis）は、テトラヘドロン・レターズ、27、1047（198
6）、［アレキサキス］において、塩化トリメチルシリ
ルの存在下、リチウムアルキル−カペレートと不飽和エ
ステルとの反応を開示しており、アルキル化生成物の増
加した収率を示している。しかし、本発明は系内でカペ
レートメチル化剤を生じさせるのに対して、コリー同様
アレキサキスもまた予め成形したカペレートを用いてい
る。

米国特許第3700660号は、強酸使用による20−アシロ
キシ−17,20−エポキシステロイドの17α−アシロキシ
−20−ケトステロイドへの変換方法を開示している。本
願発明の方法が20−シリルを用いている所で、米国特許
第3700660号（ヘムペル）（HEMPEL）は20−酢酸エステ
ルを用いている。この有意性は、本発明のΔ¹⁷(²⁰)−20
−エノールシラン（II）がヘムペルの対応する20−アシ
レートよりもかなり反応性であり、ヘムペルの20−アシ
レートが非・官能性のステロイドに限定されるのに対
し、Δ¹⁷(²⁰)−20−エノールシラン（II）がΔ^４−３−
ケト、Δ^1,4−３−ケト、Δ⁹(¹¹)−等のような他の二重
結合を有するステロイドにおけるΔ¹⁷(²⁰)二重結合のエ
ポキシ化を可能にすることにある。

米国特許第3513163号および第4036831号は、各々、C
₂₁およびC₁₁トリメチル−シロキシエーテルを開示して
いる。置換基がアシル基またはグリニャール置換基（−
Mg−Ｘ）であるΔ¹⁷(²⁰)−20−Ｏ−置換ステロイドが知
られている。米国特許第3072686号、第3231568号および
第4031080号参照。開示されているが、このMg−Ｘ置換
化合物は単離できない。

米国特許第3876633号において、20−Ｏ−置換基がア
シル基である17α,20−エポキシ−16α−メチル−20−
Ｏ−置換ステロイドが開示されている。請求の範囲第９
項参照。

Δ⁹(¹¹)、¹⁶−ジエンにおいて、Δ¹⁶二重結合に優先
するΔ⁹(¹¹)二重結合の選択的エホキシ化が、米国特許
第3876633号に示されている。米国特許第3876633号は、
Ａ環が還元されている９β,11β−エポキシ−Δ¹⁶−ス
テロイドを開示している。９β,11β−エポキシ−６α
−フルオロ−21−ヒドロキシプレグナ−1,4,16−トリエ
ン−3,20−ジオン21−酢酸エステルが米国特許第321034
1号、実施例９（ｂ）に開示されている。

米国特許第4036831号は、連続反応の間、トリメチル
シリルでステロイドの11β−ヒドロキシル基を保護する
方法および40〜60％水性フッ化水素を用いる加水分解に
よりトリメチルシリル基の連続除去を開示している。

発明の要約 Δ¹⁷(²⁰)−ステロイド（IIA-C）、17α,20−エポキシ
ド（IIIA-C）および17α−シリルエーテル（IVA-C）が
開示されている。さらに、16−不飽和コルチコイド（IA
-C）で出発し、（１）銅触媒の存在下、16−不飽和コル
チコイド（IA-C）をメチル化剤と接触させ、（２）工程
（１）の生成物をシリル化剤と接触させることを特徴と
するΔ¹⁷(²⁰)−ステロイド（IIA-C）の製造方法が開示
されている。

また、Δ¹⁷(²⁰)−ステロイド（IIA-C）から開始し、
それを過酸と接触させることを特徴とする17α,20−エ
ポキシド（IIIA-C）の製造方法も開示されている。

別法として、16−不飽和コルチコイド（IA-C）から開
始し、銅触媒およびシリル化剤の存在下、16−不飽和コ
ルチコイド（IA-C）をメチル化剤と接触させることを特
徴とするΔ¹⁷(²⁰)−ステロイド（IIA-C）の製造方法も
開示されている。

発明の詳説 16−不飽和コルチコイド（IA-C）出発物質は当業者に
よく知られており、または当業者によく知られた方法に
より公知のステロイドから容易に製造できる。例えば、
米国特許第2773080号、第2864834号、第3210341号、第3
441559号、第3461144号、第3493563号、第3839369号、
第4031080号および第4277409号参照。

本願発明の方法において、Δ^４−３−ケト（Ａ）、Δ
^1,4３−ケト（Ｂ）および３β−ヒドロキシ−Δ^５−
（Ｃ）ステロイドのC₃反応基を保護する必要はない。３
β−ヒドロキシ−Δ^５−（Ｃ）ステロイドは、シリルエ
ーテル（Cb）、エーテル（Cc）またはエステル（Cd）と
して保護したそのC₃−ヒドロキシル基（Ca）を有しう
る。チャートＣ参照。遊離ヒドロキシル基（Ca）は、当
業者によく知られるようにエーテル（Cc）またはエステ
ル（Cd）として保護しうる。プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Gro
ups in Organic Synthesis）、テオドラ・ダブリュー・
グリーン（Theodora W.Greene）、ウィリー＆サンズ（W
iley ＆ Sons）、ニューヨーク、1981参照。エーテル
（Cc）は、当業者によく知られた方法により製造され
る。ステロイド・リアクションズ（Steroid Reaction
s）、カール・ジェラッシー（Carl Djerassi）編、ホー
ルデン−デイ（Holden-Day）、サンフランシスコ、196
7、76〜82頁参照。遊離３β−ヒドロキシル基（Ca）
が、シリル化反応の間、エーテル（Cc）またはエステル
（Cd）として保護されていない場合、該遊離ヒドロキシ
ル基がシリル化され、シリルエーテル（Cb）を形成す
る。シリル化反応の間、３β−ヒドロキシル基が遊離
し、シリル化される場合、さらに１当量のグリニャール
およびシリル化剤が消費される。C₃保護基は容易に除去
され、C₃保護形（Cb、CcおよびCd）を（ＡおよびＣ）に
変えるため、C₃保護形の３β−ヒドロキシステロイド
（Ｃ）は、各々、非保護または遊離形（Ｃ）に等しいと
考えられる。保護基は、17α,20−エポキシドの加水分
解（酸または塩基）まで残存させる。酸加水分解を行
い、かつC₃保護基が酸不安定である（CbおよびCc）場
合、C₃保護基は除去される。同様に、塩基加水分解を行
い、かつC₃保護基が塩基鋭敏である（Cd）場合、C₃保護
基は除去される。C₃保護基が加水分解剤に対して鋭敏で
ない場合、C₃保護のステロイドを適当な試剤で処理し、
C₃保護基を除去しなければならない。

16−不飽和コルチコイド（IA-C）は、Δ^４−３−ケト
（Ａ）またはΔ^1,4−３−ケト（Ｂ）コルチコイド、さ
らに好ましくはΔ^1,4−３−ケト（Ｂ）コルチコイドで
あることが好ましい。16−不飽和コルチコイドは、Ｃ−
環Δ⁹(¹¹)または９β,11β−エポキシを有することが好
ましい。Ｃ−環は、９β,11β−エポキシであることが
さらに好ましい。R₆は水素またはフッ素原子であること
が好ましく、R₆は水素原子であることがさらに好まし
い。

Ｃ−環はΔ⁹(¹¹)または９β,11β−エポキシであるこ
とが好ましいが、Δ¹⁶二重結合にメチル基をグリニャー
ル付加する前に、Ｃ−環を所望の９α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ反応基に変えることができる。この操作を
行う場合、11β−ヒドロキシ基は当業者によく知られる
ように保護しなければならない。例えば、保護基がトリ
メチルシリルである米国特許第4036831号参照。所望の1
6α−メチルコルチコイドを形成した後、（トリメチル
シリル）保護基を当業者によく知られる方法により除去
する。例えば、米国特許第4036831号参照。

メチルグリニャールのようなメチル化剤の16−不飽和
ステロイドに対する共役付加により、対応する16α−メ
チルコルチコイドが得られることは公知である。オーガ
ニック・リアクションズ・イン・ステロイド・ケミスト
リイ、Vol.II、ジェイ・フリードおよびジェイ・エイ・
エドワーズ（J.FriodおよびJ.A.Eswards）、75頁、およ
び米国特許第3072686号参照。

その後またはトラッピング（シレーティング）（Sila
ting）剤の存在下、16−不飽和コルチコイド（Ｉ）をメ
チル化剤と反応させ、エノールシランΔ¹⁷(²⁰)−ステロ
イド（II）を得る。16−不飽和コルチコイド（Ｉ）をメ
チル化剤と反応させた後、トラッピング剤を添加するよ
りもむしろ、トラッピング剤の存在下、16−不飽和コル
チコイド（Ｉ）をメチル化剤と反応させることが好まし
い。メチル化剤は、CH₃Cu、（CH₃)₂CuMまたはCH₃MgQお
よび触媒量の銅（第２銅）塩からなる群より選択され
る。好ましいメチル化剤は、メチルグリニャール、好ま
しくは塩化メチルマグネシウムである。銅塩は、塩化、
臭化、ヨウ化またはシアン化第１銅のごとき第１銅塩、
または塩化第２銅、酢酸第２銅、プロピオン酸第２銅の
ごとき第２銅塩またはその錯体であってもよい。銅錯体
の例として、ジメチルスルフィド臭化第１銅、トリス−
ｎ−ブチルホスフィン塩化第１銅およびアセチルアセト
ン第１銅が挙げられる。銅錯体の性質は限定されていな
い。何百（または何千）の銅錯体が知られており、それ
らは前記の錯体と均等であると考えられる。酢酸または
プロピオン酸第２銅が好ましく、プロピオン酸第２銅が
さらに好ましい。加えて、前記触媒と均等であると考え
られる触媒が当業者によく知られている。例えば、アル
ファーカタログ（Alfa Catalog）、1983〜1984、モルト
ン・チオコール社（Morton Thiokol,Inc.）、アルファ
ー・プロダクツ（Alpha Products）、マサチューセッツ
州01923、ダンバース・アンドバー・ストリート・152
番、ピー・オー・ボックス299（P.O.Box 299、152 Ando
ver Street、Danvers、Mass 01923）参照。物理的容易
性に基づき、プロピオン酸第２銅を前もって溶解させる
ことが好ましい。メチル化反応に適した溶媒は、THF、
ｔ−ブチルメチルエーテルまたはジメトキシエタンから
なる群より選択された溶媒を包含する。反応は、約−50
℃から20℃の範囲、好ましくは約−20℃で行なわれる。
TLCが、出発物質が残っていないことを示す場合（エノ
ラート中間体の形成の可能性を示す）、シリル化剤を加
え、得られた生成物はΔ¹⁷(²⁰)ステロイド（II）であ
る。シリル化剤を加えた後、反応温度を約−25℃ないし
約25℃の範囲、好ましくは約０℃に保持する。グリニャ
ール反応混合物を濾過し、残りの銅が過酸反応に参入す
ることを防止することが好ましい。

本発明において、エノラート中間体は、トラッピング
（シリル化）剤でトラップされ、Δ¹⁷(²⁰)−20−（置換
シリル）生成物を得る。使用可能なシリル化剤は、
(R₂₀)₃−Si−Ｅ、ビストリメチルシリルアセトアミドを
包含する。シリル化剤は式(R₂₀)₃−Si−Ｅ、さらに好ま
しくは塩化トリメチルシリルであることが好ましい。前
記シリル化剤と均等であると考えられるシリル化剤もま
た当業者によく知られている。例えば、シリコーン・コ
ンパウンド（Silicon Compounds）、ペトラーチ・シス
テム社（Petrarch System,Inc.）、ペンシルヴェニア州
19007、バートラム・アールディ・ブリストール（Bartr
am Rd.Bristol、PA 19007）参照。シリル化剤は、エノ
ラートを形成する間に存在させるかまたはエノラートを
形成した後に加えてもよいが、シリル化剤はエノラート
を形成する際に存在することが好ましい。エノラート中
間体をトラップし、Δ¹⁷(²⁰)−20−（アセテート）を得
ることが知られている。米国特許第4031080号およびオ
ーガニック・リアクションズ・イン・ステロイド・ケミ
ストリイ、Vol.II、前記、76頁参照。これらのエノール
アシレートは、非常に非反応性であり、Δ⁹(¹¹)のごと
きＡ、Ｂ、Ｃ−環反応性を制して選択的に反応すること
ができない。しかし、驚くべきことに、かつ意外にも、
Δ¹⁷(²⁰)−20−（置換シリル）誘導体（II）は十分に反
応性を有し、Ａ、Ｂ、Ｃ−環における他の反応性に影響
を及ぼすことなく親電子試薬と反応する。

Δ¹⁷(²⁰)−ステロイド（II）は、所望により当業者に
良く知られた手段により単離できる。例えば、実施例１
および８参照。しかし、所望の生成物は16α−メチルコ
ルチコイド（Ｖ）であるから、単離する必要はなく、Δ
¹⁷(²⁰)−ステロイド（II）を単離しないでむしろ反応を
継続することが好ましい。実施例３〜５、11および12参
照。

Δ¹⁷(²⁰)−ステロイド（II）を過酸と反応させ、17
α,20−エポキシド（III）を得る。たいていの過酸は使
用可能であるが、好ましい過酸はｍ−クロロ過安息香
酸、過安息香酸、過酢酸を包含する。過酸反応条件は当
業者によく知られている。過酸反応は、分子の残部にお
けるΔ^１、Δ^４、またはΔ⁹(¹¹)反応性に有意に影響を
及ぼさない。実施例２参照。Δ¹⁷(²⁰)−ステロイド（I
I）を生成するメチル化反応の間に用いた溶媒を除去
し、トルエン、塩化メチレン、酢酸エチルまたはｔ−ブ
チルメチルエーテルのような非極性溶媒により置き換え
る。メチル化反応後の残っている無機塩を抽出により除
去する。過酸酸化を約−30℃ないし25℃の温度範囲、好
ましくは約−20℃にて行なう。反応が完了した場合、粉
末チオ硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムのよう
な試薬を添加し、過剰の過酸を消失させる。17α,20−
エポキシド（III）が、所望により当業者によく知られ
た手段で単離できる。しかし、所望の生成物は16α−メ
チルコルチコイド（Ｖ）であるから、単離する必要はな
く、17α,20−エポキシド（III）を単離しないで、むし
ろ系内で反応を継続することが好ましい。

酸または塩基加水分解により、17α,20−エポキシド
（III）を対応する16α−メチルコルチコイド（Ｖ）に
変える。塩基を用いる場合、16α−メチルコルチコイド
を21−ヒドロキシ化合物（R₂₁は水素原子）として得
る。酸を用いる場合、16α−メチルコルチコイドは21−
エステル（R₂₁は−CO−R₂₁′）である。適当な塩基加水
分解剤は、低温、アルコール中の水酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩、アルコキシド等を包含する。加水分解剤は酸で
あることが好ましい。適当な酸は、p-TSA、硫酸、塩
酸、クエン酸または酢酸のごとき鉱酸および他の十分に
強い酸を包含する。酸加水分解は十分に速く、反応は20
〜25℃にて約1/2時間で完了する。

16α−メチルコルチコイド（Ｖ）は、当業者によく知
られるように、グルココルチコイド活性を有するアドレ
ノコルチコイド剤であり、抗炎症作用薬として主に有用
である。これらは、デキサメタゾン、フルメタゾンおよ
びパラメタゾンを包含する。最もよく知られた16α−メ
チルコルチコイドの１つがデキサメタゾンである。米国
特許第3375261号および再発行第28369号並びにフィジシ
ャンス・デスク・リファレンス（Physicians Desk Refe
rence）1983、37編、1270〜1283頁参照。

16α−メチルコルチコイド（Ｖ）のＣ−環が、
Δ⁹(¹¹)または９β,11β−エポキシである場合、当業者
に公知な手段によりそれを薬理学的に活性な９α−フル
オロ−11β−ヒドロキシＣ−環に容易に変えることがで
きる。

定義以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の
両方を含む特許出願全体を通して用いられる用語につい
てである。

全ての温度は摂氏度である。

TLCは薄層クロマトグラフィーをいう。

THFはテトラヒドロフランをいう。

TMSはトリメチルシリルをいう。

THPはテトラヒドロピラニルをいう。

EEEは（１−エトキシ）エチルエーテル［−Ｏ−CH（C
H₃）OCH₂CH₃］をいう。

p-TSAはｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物をいう。

溶媒対を用いる場合、用いられた溶媒の割合は、容量
／容量（v/v）である。

DMSOはジメチルスルホキシドをいう。

UVは紫外線分光学をいう。

NMRは核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、化学シ
フトはテトラメチルシランからの低磁場よりのPPM
（ｆ）において報告される。

［α］_D ²⁵は25℃にてナトリウムＤ線（5893A）を用い
た偏光面の回転の角度（特定の旋光度）をいう。

デキサメタゾンは９α−フルオロ−11β,17α,21−ト
リヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−
3,20−ジオンをいう。

パラメタゾンは６α−フルオロ−11β,17α,21−トリ
ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,2
0−ジオンをいう。

フルメタゾンは６α,9α−ジフルオロ−11β,17α,21
−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエ
ン−3,20−ジオンをいう。

R₃は炭素原子数１〜３のアルキル、TMS、THPまたはEE
E基である。

R₃′は炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニルで
ある。

R₆は水素またはフッ素原子またはメチル基である。

R₉はなしか、水素、フッ素または酸素原子であり、そ
れは、Ｃ−環をａ）R₉がなしの場合、Δ⁹(¹¹)、およびｂ）R₉およびR₁₁が一緒になって酸素原子である場
合、９β,11β−エポキシドにする。

R₁₁は水素または酸素原子、２個の水素原子、または
α−またはβ−ヒドロキシル基またはそのトリメチルシ
リルエーテルであり、それはＣ−環を、ａ）R₁₁が水素原子の場合、Δ⁹(¹¹)、ｂ）R₉およびR₁₁が一緒になって酸素原子、およびC₁₁お
よびR₁₁の間のが単結合である場合、９β,11β−エポキシド、およびｃ）R₁₁が酸素原子、およびC₁₁およびR₁₁の間が二重結合である場合、ケトンにする。

R₂₀は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニル
で、R₂₀は同一または異なりうる。

R₂₁は水素原子、−CO−R₂₁′またはSi(R₁₂₁)₃であ
る。

R₂₁′は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニル
である。

R₁₂₁は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニル
で、R₁₂₁は同一または異なりうる。

〜は、結合基がαまたはβ配列のいずれかでありうる
ことを示す。

は単または二重結合である。

「炭素原子数＿〜＿のアルキル」なる語を用いた場合、
その異性体が存在するならそのようなものも意味し、包
含する。

Ｘは水素原子または無であり;Xが無の場合、C₃のは二重結合であり、Ｘが水素原子の場合、C₃のは単結合である。

Ｍはリチウムまたはマグネシウムイオンである。

Ｑは塩素、臭素またはヨウ素原子である。

Ｅは塩素、臭素またはヨウ素原子または−NR_αＲ_βで
ある。

Ｒ_αは炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニルで
あり、酸素またはさらに窒素原子と共にまたはなしで環
におけるＲ_βと共に結合または環化してもよい。

Ｒ_βは炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニルで
あり、酸素またはさらに窒素原子と共にまたはなしで環
におけるＲ_αと共に結合または環化してもよい。

実施例当業者は、前の記載を利用し、さらに苦心することな
く本発明を最大限に実施しうることが期待できる。以下
の詳細な実施例は、種々の化合物の製造および／または
本発明の種々の方法の実施の仕方を記載しており、単な
る例示として、いかにどのようて場合においても、前の
開示に制限されるものではないと解釈すべきである。当
業者は、反応体についておよび反応条件および技術につ
いて両方の操作から適当な変形を即座に認識するであろ
う。

実施例１ 20,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグ
ナ−1,4,9（11）,17（20）−テトラエン−３−オン20−
トリメチルシリルエーテル21−酢酸エステル（IIB） 2M THF4.5ml中の塩化メチルマグネシウムを予め−52
℃に冷却した21−ヒドロキシプレグナ−1,4,9（11）,16
−テトラエン−3,20−ジオン21−酢酸エステル2.0g（I
B、米国特許第4031080号）、THF27mlおよび酢酸第２銅
モノ水和物60mgの混合物に、2.5時間にわたり加える。
反応温度をグリニャール付加の間、−40℃以下に保持す
る。グリニャール付加後、TLCは出発物質が残っていな
いことを示し、反応混合物を塩化トリメチルシリル1.1m
lでクエンチする。ついで反応温度を３時間にわたって
４℃までゆっくりと上昇させ、その時点でTLCは反応が
完了したことを示す。トルエン15mlを加え、反応媒体を
10〜15℃に保持しながら減圧下にてTHFを除去する。反
応混合物を最初にpH7の緩衝液、ついで緩衝液1mlおよび
水9mlで４回、最後に水で抽出する。層を分離し、有機
層を０℃以下にて48時間、硫酸ナトリウムで乾燥する。
トルエン溶液を35mlに２分し、その１つを減圧下で濃縮
し、表記化合物を得る。

実施例２ 17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレ
グナ−1,4,9（11）−トリエン−3,20−ジオン21−酢酸
エステル（VB）ｍ−クロロ安息香酸0.556gを、約−９℃ないし約０℃
の範囲の浴温を保持しながら、約３時間にわたり20,21
−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4,9（11）,
17（20）−テトラエン−３−オン20−トリメチルシリル
エーテル21−酢酸エステル（IIB、実施例１、１つの35m
l部）に滴下する。反応物を1M重亜硫酸ナトリウム2.8ml
でクエンチする。水を加え、相を分離する。有機相を
水、緩衝液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、固体に濃縮する。固体を酢酸エチル／ヘキサン5ml
に溶かし、結晶を一夜で形成させる。濾液を固体に濃縮
し、それをメタノールに溶かし、０℃に冷却する。混合
物を濾過し、結晶を冷メタノールで洗浄する。

TLCはいくらかの21−ヒドロキシ化合物（Ｖ）が存在
することを示す。無水酢酸0.1mlおよびピリジン0.4mlを
加え、混合物を一夜撹拌する。混合物を当業者によく知
られているように後処理し、固体を得、それを40％水性
メタノールから結晶化させ、表記化合物を得る。

実施例３９β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン21−酢酸エステル（VB）９β,11β−エポキシ−21−ジヒドロキシプレグナ−
1,4,16−トリエン−3,20−ジオン21−酢酸エステル3.82
4g（IB、実施例７）および酢酸第２銅モノ水和物200mg
および無水THF70mlの混合物を、−15℃にて１時間にわ
たり滴下した2.2M塩化メチルマグネシウム8.2mlで処理
する。−15℃にて撹拌10分後、トリメチルクロロシラン
1.64mlを加える。混合物を即座に20℃に加温し、１時間
撹拌し、その時点でTLCはエノールエーテル（II）形成
が完了したことを示す。混合物をトルエン100mlに加
え、これをモノ塩基性リン酸塩緩衝液50ml（pH4.25）で
洗浄する。有機層を分離し、水で洗浄し（２×50ml）、
各水層をトルエン15mlで逆抽出する。有機相を合し、55
℃にて減圧下、残渣に濃縮する。

０℃にてトルエン30mlを加え、混合物を酢酸ナトリウ
ム164mg含有のペルオキシ酢酸2.91ml（34.5％）で処理
する。撹拌混合物を20℃に加温し、10分後TLCは過酸化
が完了したことを示す。過剰の過酸を、メタノール10ml
中でスラリー状にした粉末チオ硫酸ナトリウム2.5gを加
えることにより消滅させる。6N塩酸3.0mlを加え、約10
分で加水分解は完了する。混合物をトルエン75mlに加
え、有機相を水（２×50ml）、５％炭酸ナトリウム溶液
40mlおよび最後に水50mlで洗浄する。各水相をトルエン
20mlで連続的に逆抽出する。有機相を合し、減圧下で結
晶残渣に濃縮し、それを熱酢酸エチルに溶かし、濾過
し、無機物の痕跡を除去する。酢酸エチル（約5ml）を
すすぎ用に用いる。濾液およびすすぎ液の合した容量を
約10mlに減少させる。固体を形成させ、約１時間後、ヘ
キサン4mlを加える。30〜40℃にて２時間放置した後、
スラリーを20℃に冷却し、固体を真空濾過により集め
る。固体を冷酢酸エチル：ヘキサン、1:1（3ml）で洗浄
し、減圧下50〜60℃にて３時間乾燥し、約135℃で軟化
する融点180〜186℃の表記化合物を得る。NMR（CDCl₃）
0.89、0.92、1.43、3.18および4.83δ．実施例４９β,11β−エポキシ−６α−フルオロ−17
α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジ
エン−3,20−ジオン（VB）無水THF120ml中、９β,11β−エポキシ−６α−フル
オロ−21−ヒドロキシ−1,4,16−トリエン−3,20−ジオ
ン21−酢酸エステル8.009g（IB、米国特許第3210341
号）、酢酸第２銅モノ水和物400mgおよびトリ−ｎ−ブ
チルホスフィン1mlの混合物を、−11℃にて１時間にわ
たって滴下した1.95M塩化メチルマグネシウム26.5mlで
処理する。ついで−８℃にてトリメチルクロロシラン4m
lを加える。混合物を即座に14℃に加温し、20分後TLCは
反応が完了したことを示す。混合物を酢酸エチル300ml
に加え、水酸化アンモニウム：飽和塩化アンモニウム、
1:1（２×75ml）で洗浄する。各水性抽出物を同一部の
酢酸エチル210mlで連続的に洗浄する。ついで合した有
機相を45℃にて減圧下で油に濃縮する。油を−10℃にて
塩化メチレン120mlに溶かし、85％ｍ−クロロペルオキ
シ安息香酸6.092gで処理し、1.5時間後、TLCはエポキシ
化が完了したことを示す。混合物を真空蒸留し、溶媒を
メタノール100mlで取替え、ついで混合物を飽和炭酸ナ
トリウム20mlで処理する。20〜25℃にて16時間および55
℃にて5.25時間撹拌した後、TLCは加水分解が完了した
ことを示した。20〜25℃に冷却した後、水100mlを加
え、pHを酢酸0.2mlを用いて7.5に調整する。ついで５℃
にて水160mlを少しづつ加える。形成した固体を濾過に
より集め、０℃の水中メタノール50ml（75:25）で洗浄
し、減圧下、約84℃にて16時間にわたり乾燥し、表記化
合物を得る。融点241〜241.5℃；［α］_D ²⁵＝＋45.7°
（DMSO）;UVλmax＝245nm（ε＝15300）;NMR（CDCl₃/DM
SO−d₆）0.82、0.82、1.40、3.30、4.30および5.52δ．実施例５ 17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレ
グナ−4,9（11）−ジエン−3,20−ジオン21−酢酸エス
テル（VA） THF中、2M塩化メチルマグネシウム6.2mlを、乾燥THF1
00ml中、21−ヒドロキシプレグナ−4,9（11）,16−トリ
エン−3,20−ジオン21−酢酸エステル3.68g（IA、米国
特許第4216159号）および酢酸第２銅モノ水和物200mgの
混合物に、−50℃にて17分間にわたって加える。混合物
を−45ないし−50℃にて20分間撹拌し、ついでトリメチ
ルクロロシラン1.9mlで処理し、20〜25℃に加温する。2
0〜25℃にて1.5時間後、TLCはエノールシリルエーテル
形成が完了したことを示す。反応混合物を酢酸エチル15
0mlに加え、該混合物を５％冷硫酸200mlで洗浄し、層を
分離し、水層を酢酸エチル25mlで逆抽出する。最初の有
機層を冷水で洗浄し（２×150ml）、順次さらに酢酸エ
チルで逆抽出した。有機層の相を合し、減圧下、約100m
lに濃縮する。

85％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸1.72gを加え、混
合物を−15℃にて１時間撹拌し、その後さらに過酸300m
gを加え、混合物を20℃にて一夜撹拌する。過剰の過酸
を、10％重亜硫酸ナトリウム溶液20mlで処理することで
消滅させる。混合物を20分間撹拌し、ついでトルエン20
0mlで希釈する。ついで、混合物を５％硫酸100mlおよび
水（２×100ml）で洗浄する。減圧下で濃縮乾固した
後、残渣をメタノール100mlに溶かし、3N塩酸0.5mlで処
理する。混合物を高沸点残渣に再度濃縮し、それをトル
エン200mlに溶かす。該混合物を飽和炭酸ナトリウム100
mlで洗浄し、ｍ−クロロ安息香酸を除去する。最後に有
機層を水で洗浄し（２×100ml）、前記のように濃縮す
る。残渣を結晶化のため熱メタノール20mlに溶かす。０
℃に数時間冷却した後、固体を得、それを真空濾過で集
める。生成物を冷メタノールで洗浄し、20℃にて乾燥
し、表記化合物を得る。NMR0.73、0.93、1.33および4.9
8δ．実施例６９β,11β−エポキシ−21−ジヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオン21−酢酸エステル
（IA） 21−ヒドロキシプレグナ−4,9（11）,16−トリエン−
3,20−ジオン21−酢酸エステル（米国特許第2773080
号）で出発する以外、臨界的変形を行なうことなく、米
国特許第3876633号の一般的操作に従い、表記化合物を
得る。融点129〜130.5℃。

実施例７９β,11β−エポキシ−21−ヒドロキシプレ
グナ−1,4,16−トリエン−3,20−ジオン21−酢酸エステ
ル（IB） 21−ヒドロキシプレグナ−1,4,9（11）、16−テトラ
エン−3,20−ジオン21−酢酸エステル（米国特許第2864
834号）で出発する以外、臨界的変形を行なうことな
く、米国特許第3876633号の一般的操作に従い、表記化
合物を得る。融点163.5〜165℃。

実施例８９β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−1,4−シエン−3,20−ジオ
ン（VB）乾燥THF130ml中、９β,11β−エポキシ−21−ヒドロ
キシプレグナ−1,4,16−トリエン−3,20−ジオン21−酢
酸エステル7.650g（IB、実施例７）および酢酸第２銅モ
ノ水和物400mgの混合物を、窒素下で撹拌する。温度を
−20℃に調整し、1,1,3,3−テトラメチル尿素5.0mlを加
える。2M塩化メチルマグネシウム16.6mlを−17ないし−
19℃にて50分間にわたり滴下する。TLCはグリニャール
反応が完了したことを示す。混合物を−19℃にて40分間
撹拌し、その後、マグネシウムエノラートをトリメチル
クロロシラン3.28mlでクエンチする。温度が１時間の撹
拌の間に25℃に上昇する。TLCは反応が完了したことを
示す。混合物を、トルエン150mlおよびモノ塩基性リン
酸カリウム緩衝液50ml（pH4.3、10％）に加える。水層
をトルエン25mlで抽出し、ついで捨てる。２つの有機層
を水で連続的に洗浄し（２×50ml）、ついで合し、高沸
点残渣に濃縮する。

Δ¹⁷(²⁰)−20−エノールシラン含有の残渣をトルエン
60mlに溶かす。−５℃に冷却後、酢酸ナトリウム91mg含
有の4.4Mペルオキシ酢酸5.9mlを加え、混合物を80分間
撹拌する。TLCはエポキシ化が完了したことを示す。過
剰の過酸を、約０℃にて1.5M水性重亜硫酸ナトリウム10
mlで消滅させる。撹拌５分後、混合物をトルエン40mlお
よび水55mlに加える。層を分離し、水相をトルエン20ml
で抽出し、ついで捨てる。２つの有機層を飽和重炭酸ナ
トリウム20mlおよび水35mlで連続的に洗浄する。合した
有機層を綿布を通して濾過し、17α,20−エポキシドの
高沸点残渣に濃縮する。

該エポキシドをメタノール60mlに溶かし、21℃にてp-
TSA5mlで処理する。６分後、TLCはエポキシドが開化
し、16α−メチルコルチコイド（21−酢酸エステルとし
て）を形成したことを示す。飽和炭酸ナトリウム溶液1.
9mlを加え、スラリーを55℃にて45分間撹拌する。TLCは
加水分解が完了したことを示す。水30mlを加え、スラリ
ーを０℃にて一夜貯蔵した。固体を濾過により集め、メ
タノール／水（1/1）で洗浄し、減圧下70℃にて4.5時間
乾燥し、表記化合物を得る。融点238〜239.5℃。

実施例９９β,11β−エポキシ−20,21−ジヒドロキシ
−16α−メチルプレグナ−1,4,17（20）−トリエン−３
−オン−20−トリメチルシリルエーテル21−酢酸エステ
ル（IIB）９β,11β−エポキシ−21−ジヒドロキシ−1,4,16−
トリエン−3,20−ジオン21−酢酸エステル（IB、実施例
７）で出発する以外、臨界的変形を行なうことなく、実
施例１の一般的操作に従い、表記化合物を得る。

実施例10 ９α−フルオロ−11β,21−ジヒドロキシプ
レグナ−1,4,16−トリエン−3,20−ジオン21−酢酸エス
テル（IB）９β,11β−エポキシ−21−ヒドロキシプレグナ−1,
4,16−トリエン−3,20−ジオン21−酢酸エステル15.3g
（IB、実施例７）を、−25℃にて機械撹拌器を備えた20
0mlのモネル・リアクター（monel reactor）中の72％水
性フッ化水素55mlおよび塩化メチレン15mlの撹拌した混
合物に加える。すすぎ液として約30mlの塩化メチレンを
用いる。混合物を−22℃にて2.5時間、ついで−４℃な
いし−11℃にて4.0時間撹拌する。混合物を−10℃にてT
HF35mlで処理し、ついでTHF60ml、47％水性炭酸カリウ
ム202mlおよび水100mlの混合物をゆっくりと添加するこ
とにより注意してクエンチする。20分間撹拌した後、混
合物をトルエン400mlおよび水400mlに加える。相を分離
し、有機層を水で洗浄し（３×150ml）、綿布を通す濾
過により乾燥し、約150mlに濃縮する。塩化メチレン
（約150ml）およびマグネソール（magnesol）0.90gを混
合物に加える。15分後、マグネソールを濾過により除去
する。濾液を再度150mlに濃縮し、ついで０℃に冷却す
る。０℃にて３時間撹拌した後、固体が形成し、生成物
を濾過により集める。固体をトルエンで洗浄し（２×25
ml）、60℃にて３時間真空下で乾燥し、表記化合物を得
る。融点223〜225℃;NMR（CDCl₃）1.27、1.59、4.29、
4.93および6.77δ．実施例11 ９α−フルオロ−11β,20,21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−1,4,17（20）−トリエン−
３−オン11,20−ビス（トリメチルシリル）エーテル21
−酢酸エステル（IIB）乾燥THF60ml中、プロピオン酸銅（II）151mgの溶液を
−30℃に冷却し、ついで該銅を銅（Ｉ）に還元するため
に2M塩化メチルマグネシウム（約1ml）で処理する。９
α−フルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4,1
6−トリエン−3,20−ジオン21−酢酸エステル2.025g（I
B、実施例10）を、銅混合物に加える。温度を−33℃に
調整し、前記グリニャール試薬3.0mlを加える。スラリ
ーが形成し、それを塩化トリメチルシリル1.50mlで処理
して溶かす。−40℃にて１時間撹拌した後、さらに7.4m
lのグリニャール試薬を50分間にわたり少しづつ加え
る。混合物をさらに２時間撹拌し、温度を−26℃に上昇
させる。ついで塩化トリメチルシリル2.0mlを−15℃に
て1.25時間にわたり加える。−15℃にてさらに0.5時間
後、TLCはΔ¹⁷(²⁰)−エノールエーテルの形成が完了し
ていないことを示す。グリニャール試薬3.0mlを−35℃
にて加える。20分後、混合物をトルエン150mlに加え
る。該混合物を５％リン酸塩緩衝液（pH6.5）20mlを含
有する水150mlで洗浄する。相を分離し、有機層を水で
洗浄し（２×75ml）、ついで綿布を通す濾過により乾燥
し、溶液における表記化合物を得る。

実施例12 17α,20−エポキシ−９α−フルオロ−11β,
20,2−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−
ジエン−３−オン11,20−ビス（トリメチルシリル）エ
ーテル21−酢酸エステル（IIIB）前記濾液（実施例11）を約50mlに濃縮し、該混合物を
−17℃に冷却した後、酢酸ナトリウム67mgを含有する4.
44Mペルオキシ酢酸3.37mlを加える。温度を７℃に上昇
させながら、混合物を４時間撹拌する。混合物をトルエ
ンで希釈し、ついで水75ml、希亜硫酸ナトリウムおよび
最後に水75mlで洗浄する。各水洗液をトルエン50mlで逆
抽出する。有機相を合し、真空蒸留下で濃縮し、粗製17
（20）−エポキシド−20−トリメチルシリルエーテル
（III）の高沸点残渣を得る。

実施例13 ９α−フルオロ−11β,17α,21−トリヒドロ
キシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン21−酢酸エステル（VB）残渣（実施例12）をメタノール30mlに溶かし、室温に
て放置させる。0.75時間後、混合物を15mlに濃縮し、水
10mlを加える。混合物を濾過し、不溶性物質の痕跡を除
去する。濾液をさらに水で希釈し、ワックス状固体をデ
カンテーションにより集める。固体を乾燥し、ついでア
セトン／ヘキサン（1/2、35ml）から再結晶する。固体
を濾過により集め、アセトン／ヘキサン（1/2、5ml）で
洗浄し、室温にて乾燥し、表記化合物を得る。表記化合
物の純粋な試料をカラムクロマトグラフィー、つづいて
アセトン／ヘキサン（1/1）から結晶化させることによ
り得る。融点227〜229℃;NMR（CDCl₃）0.89、1.03、1.5
7、4.29および4.93δ．実施例14 17α,20−エポキシ−20,21−ジヒドロキシ−
16α−メチルプレグナ−1,4,9（11）−トリエン−３−
オン20−トリメチルシリルエーテル21−酢酸エステル
（IIIB） 20,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4,9
（11）,17（20）−テトラトエン−３−オン20−トリメ
チルシリルエーテル21−酢酸エステル（IIB、実施例
１）で出発する以外、臨界的な変形を行なうことなく、
実施例12の一般的操作に従い、表記化合物を得る。

実施例15 ９β,11β,17α,20−ジエポキシ−20,21−ジ
ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−３
−オン20−トリメチルシリルエーテル21−酢酸エステル
（IIIB）９β,11β−エポキシ−20,21−ジヒドロキシ−16α−
メチルプレグナ−1,4,17（20）−トリエン−３−オン20
−トリメチルシリルエーテル21−酢酸エステル（IIB、
実施例９）で出発する以外、臨界的な変形を行なうこと
なく、実施例12の一般的操作に従い、表記化合物を得
る。

実施例16 ９β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン21−酢酸エステル（VB） THF90mlおよびテトラメチル尿素5ml中、プロピオン酸
銅（II）802mgの混合物を、窒素下−25℃に冷却し、青
銅（II）を黄緑銅（Ｉ）種に変えるために約3mlの2M塩
化メチルマグネシウムで処理する。ついで塩化メチレン
90ml、塩化トリメチルシリル6.56mlおよび９β,11β−
エポキシ−21−ヒドロキシプレグナ−1,4,16−トリエン
−3,20−ジオン21−酢酸エステル15.30g（IB、実施例
７）を加え、温度を−33℃に下げる。合計28mlの前記グ
リニャール試薬を2.0時間にわたってスラリーに加え
る。温度をこの時間中、−33℃ないし−38℃の範囲に保
持する。TLCが、Δ¹⁷(²⁰)−コルチコイドシリルエーテ
ル（II）への反応が完了したことを示す場合、混合物を
−10℃にて0.5M塩化アンモニウム200mlで処理する。層
を分離し、有機層を水200mlで洗浄する。分離した水層
を塩化メチレンで抽出する（２×50ml）。有機抽出物を
合し、濃縮して対応するΔ¹⁷(²²)−コルチコイドシリル
エーテルを得る。

該物質をトルエン100mlに溶かす。酢酸ナトリウム1.0
g、ついで34％ペルオキシ酢酸11.8mlを16℃にて加え
る。混合物を−16ないし10℃にて19時間にわたり撹拌
し、その後の過剰の過酸を1M重亜硫酸ナトリウムでクエ
ンチする。水100mlを加え、層を分離する。水層をトル
エン75mlで抽出する。有機層を水（２×75ml）で連続的
に洗浄し、ついで合し、綿布を通して濾過し、濃縮す
る。濃縮液をメタノールに溶かし、再濃縮して全てのト
ルエンを除去し、対応する17α,20−エポキシドを得
る。

該17α,20−エポキシドを、窒素下、塩化メチレン40m
lおよびメタノール70mlに溶かす。温度を40℃に調整
し、水5ml中、重炭酸カリウム200mgおよび炭酸カリウム
200mgの溶液を加える。該混合物を還流温度（約42℃）
にて撹拌する。75分後、TLCはC₂₀トリメチルシリルおよ
びC₂₁酢酸エステル基の両方が除去されたことを示す。
反応を酢酸0.6ml添加することにより停止させ、混合物
を常圧にて約50mlに濃縮する。得られたスラリーを約０
℃に冷却し、固体を集め、冷メタノールで洗浄し、減圧
下60℃にて乾燥し、表記化合物を得る。融点260℃、分
解。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｂ０１Ｊ 31/04 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：で示される16−不飽和コルチコイドを銅触媒および基S_i
(R₂₀)₃を導入できるシリル化剤の存在下、メチル化剤と
接触させることを特徴とする式：［式中、R₂₀は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェ
ニルで、R₂₀は同一または異なりうる； R₂₁は水素原子、−CO−R₂₁′または−S_i(R₁₂₁)₃； R₂₁′およびR₁₂₁は各々炭素原子数１〜４のアルキルま
たはフェニル； R₁₂₁は同一または異なりうる］で示されるΔ¹⁷⁽²⁰⁾−ステロイドの製造方法。
【請求項２】16−不飽和コルチコイド（Ｉ）が、Δ^４−
３−ケトステロイド Δ^1,4−３−ケトステロイドおよび３β−ヒドロキシ−Δ⁵−ステロイドおよびC₃保護形の３β−ヒドロキシ−Δ^５−（Ｃ）−ス
テロイド［式中、R₃は炭素原子数１〜３のアルキル、TMS、THPま
たはEEE基である。 R₃′は炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニルであ
る。 R₆は水素またはフッ素原子またはメチル基である。 R₉はなしか、水素、フッ素または酸素原子であり、それ
は、Ｃ−環をａ）R₉がなしの場合、Δ⁹(¹¹)、およびｂ）R₉およびR₁₁が一緒になって酸素原子である場合、
９β,11β−エポキシドにする。 R₁₁は水素または酸素原子、２個の水素原子、またはα
−またはβ−ヒドロキシル基またはそのトリメチルシリ
ルエーテルであり、それはＣ−環を、ａ）R₁₁が水素原子の場合、Δ⁹(¹¹)、ｂ）R₉およびR₁₁が一緒になって酸素原子であり、C₁₁お
よびR₁₁の間のが単結合である場合、９β,11β−エポキシド、およびｃ）R₁₁が酸素原子であり、C₁₁およびR₁₁の間が二重結合である場合、ケトンにする。 R₂₀は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルで、R
₂₀は同一または異なりうる。 R₂₁は水素原子、−CO−R₂₁′または−S_i(R₁₂₁)₃であ
る。 R₂₁′は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルで
ある。 R₁₂₁は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルで、
R₁₂₁は同一または異なりえる。〜は、結合基がαまたはβ配列のいずれかでありうるこ
とを示す。は単または二重結合である； TMSはトリメチルシリル； THPはテトラヒドロピラニル； EEEは（１−エトキシ）エチルエーテル、［−Ｏ−CH（C
H₃）OCH₂CH₃］を意味する］からなる群より選択される前記第１項の方法。
【請求項３】メチル化剤が式： CH₃Cu、（CH₃)₂CuMまたはCH₃MgQ ［式中、Ｍはリチウムまたはマグネシウムイオンおよび
Ｑは塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する］で示される化合物からなる群より選択される前記第１項
の方法。
【請求項４】メチル化剤がCH₃MgQである前記第３項の方
法。
【請求項５】銅触媒が酢酸第２銅、塩化第２銅、硫酸第
２銅からなる群より選択される第２銅塩、または塩化第
１銅、臭化第１銅、ヨウ化第１銅およびシアン化第１銅
からなる群より選択される第１銅塩およびその錯体であ
る前記第１項の方法。
【請求項６】銅触媒が酢酸第２銅である前記第１項の方
法。
【請求項７】シリル化剤が（R₂₀)₃−Si−Ｅ、ビストリ
メチルシリルアセトアミド［Ｅは塩素、臭素またはヨウ
素原子または−NR_αＲ_β、Ｒ_αおよびＲ_βは同一または
異なって、炭素原子数１〜５のアルキルまたはフェニ
ル、およびＲ_αおよびＲ_βは酸素またはさらに窒素原子
と共にまたはなしで結合または環化しうる。R₂₀は前記
第１項と同じ］からなる群より選択される前記第１項の方法。
【請求項８】シリル化剤が塩化トリメチルシリルである
前記第１項の方法。
【請求項９】16−不飽和コルチコイド（Ｉ）が21−ヒド
ロキシプレグナ−1,4,9（11）,16−テトラエン−3,20−
ジオン21−酢酸エステルまたは９β,11β−エポキシ−2
1−ヒドロキシプレグナ−1,4,16−トリエン−3,20−ジ
オン21−酢酸エステルからなる群より選択される前記第
１項の方法。
【請求項１０】エノラート中間体が形成される場合に該
シリル化剤を存在させる前記第１項の方法。