JPS6117591A - セフアロスポリン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンにおけるまたはそれに関する
改良に関する。より詳しくは本発明はセファロスポリン
抗生物質であるセフタジブイムの製造法に関する。

セフタジブイムである（　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［し
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
・２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセドア
ばド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−５−エ
ム−４−カルボキシレート）は広いスペクトルの活性、
特に、英国特許第２．０２５．３９８号明細書に記載さ
れるように、シュードモナス（ＰＢθｕａｏｍｏｎａｓ
）細菌を含むグラム限性細菌に対し並はずれた高い活性
を有する価値おる抗生物質である。

半合成セファロスポリンは適当な７−アミノセフアロス
ボリンを予め形成された７−置換基を導入しうる化合物
でアシル化することによるか、または３−位での修飾、
例えば３−アシルオキシメチル−または６−へロメチル
ーセファロスＪ　ＩＪンと、所望の３−を換基を導入す
るための求核基との反応によシ好都合に製造されうる。

これら一般的方法はセフタジブイムの製造についての英
国特許第２，０２５，５９８号明細書に記載されている
。

今、セフタジブイムの７−位側鎖における２−カルボキ
νゾロプ−２−オキシイミノ部分が合成の最終的な主要
化学段階としてオキシイミノ化反応によ多形成されるこ
とからなるセフタジブイムおよびその塩および保護され
た誘導体の製造法が考案された、 それゆえ本発明の局面の一つによれば、一般式Ｉ Ｈ３ （式中Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノ基であり　
＊　Ｒ２は水素またはカルボキンル保護基であり、Ｂは
）８または〉Ｂ→０であシそして点線はその化合物がセ
フ−２−エムまたは゛セフ−３−ニム化合物＋あること
を示す）を有する化合物または４−位に基−ＣＯＯＲ５
（式中ＲＳカルボキシル保護基である）を有しそして会
合陰イオンＡｅを有する相当する化合物を製造するに西
り、式■（式中Ｒ１、Ｂおよび点線は前記定義のとおシ
である）を有する化合物または会合陰イオンＡθおよび
４−位に基−ＣＯＯＲ５（式中Ｒ５は前記定義のとおシ
である）を有する相当する化合物を弐ＩＨ３ Ｈ２Ｎ０Ｃ−ＣＯＯＲ２（ＩＩ） Ｈ５ （式中Ｒ２は前記定義のとおりである）を有するヒドロ
キシルアミン訪導体またはその塩または両性イオンと反
応させることからなる方法が提供される。

式Ｉまたはｌを有する化合物と会合しうる陰イオンＡθ
は有機または無機酸例えばアルキル−、アリール−また
はアラ、ルキルーカルボン酸または−スルホン酸または
鉱酸から誘導されうる。

かかる酸の例には蟻酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、
燐酸および硫酸が包含される。

反応は水性または非水性反応媒体中で好都合には一り０
℃〜＋１００Ｃ，例えば２５′Ｃ〜７０℃好ましくは約
５０℃で遂行されうる。使用されうる溶媒には水、アル
コール例えばメタノールまたはエタノール、アミド例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミドまたハへキサメチルホスホルアミド、エー
テル例工ばテトラヒドロフランまたはジオキサンのよう
な環状エーテルおよびジメトキシエタンまたはジエチル
エーテルのような非環式エーテル、二トリル例えばアセ
トニトリル、ニトロアルカン例エバニトロメタン、スル
ホキシド例えばジメチルスルホキシド、スルホン例えは
スルホラン、ハロゲン化炭化水垢のような炭化水素例え
ばメチレンクロライド、およびエステル例えば酢酸エチ
ル、ならびにかかる溶媒の２種類またはそれ以上の混合
物が包含される。

オキシム化が無水反応媒体中で実施される場合はルイス
酸例えば好都合には溶媒和した形態例えばエーテレート
の形態をしたＢＦ５　、塩化マグネシウムまたは塩化亜
鉛が存在するのが望ましい。

水性条件が片いられる場合は反応は好都合には−２，０
〜９０好ましくは…３〜８で遂行されうる。田は追補な
酸または塩基、例えば塩酸または硫酸のような鉱酸、ま
たはアルカリ金属炭酸塩ま赳は重炭酸塩例えば重炭酸ナ
トリウムの添加によりこの範囲に保持されるのが好都合
である。

オキシム形成反応に続き必要ならばそして／または所望
の場合は最初に形成された式夏を有する化合物を例えば
下記の反応すなわち。

（１）ＢがンＳ→０である化合物のＢが〉日である化合
物への還元。

（ＩＩ）　　Δ２−異性体のΔ６−異性体べの変換。

０！Ｉ）任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基
の除去、および ６ｖ）　　無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエ
ステルの形成、 ０１種類またはそれ以上により異なる式Ｉの化合物に変
換させうる。

これらの反応は慣用の方法によシそして任意の好都合な
順序で遂行されうる。

すなわち、所望の場合は、本発明の方法によシ得られた
Δ２−セファロスポリンは１例えば。

Δ２−誘導体をピリジンまたはトリエチルアミンのよう
な塩基で処理することにより相当するΔ５−誘導体に変
換されうる、 セフ−２−エム反応生成物はまた例えば過酸。

例えは過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との反応によ
り酸化されて相当するセフ−３−エム１−オキサイドを
生成しうる。得られるスルホキサイドは次に後記するよ
うにして還元されて相当するセフ−３−エムスルフイツ
トを生成しうる。

ＢがンＳ→０である化合物が得られる場合、これは所望
の場合は例えば、アセトキシスルホニウム塩の場合は例
えばアセチルクロライドと反応させることによシその場
で調製される相当するアシルオキシスルホニウム塩、ま
たはアルコキンスルホニウム塩な還元することにより相
当するスルフイツトに変換できる。還元は例えば、溶媒
例えば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド
中で亜ジチオン酸ナトリウムによ多または沃化カリ？ム
溶液中におけるヨーダイトイオンにより遂行される。反
応は一２０Ｃ〜＋５０Ｃで遂行されうる。

一般式Ｉを有する化合物中またはここに記載される任意
の中間体に存在しうるカルボキシル保護基は西条上知ら
れた任意の慣用のカルボキシル保護基でありうる。代表
的な保護されたカルボキシル基の一覧表は英国特許第１
，３９９，０８６号に包含されている。カルボキシル保
護基は例えば好ましくは１〜２０個の炭素原子を含有す
るエステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコール
またはエステル形成性フェノール、シラノールまたはス
タンナノールの残基でありうる。従って好都合に使用さ
れうるカルボキシル保護基にはアリール低級アルキル基
例えばｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよ
びジフェニルメチル、低級アルキル基例えハ第三ブチル
、低級ハロアルキル基例えば２．２．２−　）ジクロロ
エチル、およびトリ（低級アルキル）シリル基例えばト
リメチルシリルが包含される。

式■の化合物またはその中間体中に存在するアミン保護
基は好都合には反応順序の適当な段階で容易に除去され
うる基１例えば、アラルキル基例えばトリフェニルメチ
ル、まタハアシル基例えばクロロアセチル、ホルミル、
第三ブトキシカルボニル、　　２１２１２−　）　ＩＪ
ジクロロトキシカルボニルまたはインアミルオキシカル
ボニルである。

式■を有する化合物中に存在する任意のカルボキシル保
護基またはアミノ保護基扛、所望の場合は西東上知られ
た任意の適当な方法によｐ除去されうる。カルボキシル
保護基の適当な除去法には酸または塩基加水分解および
還元が包含される。従って例えば、ジフェニルメチルお
よび第三ブチルカルボキシル保護基は酸加水分解により
好都合に除去されうる。ｐ−＝）ロベンジル基は好都合
にはアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアζドまたはジメチルアセトアミドのような
水混和性溶媒の存在下に例えば亜鉛と酢酸、または亜ジ
チオン酸ナトリウムまたは水中のヨーダイトイオンによ
り還元することにより好都合に開裂されうる。

アミノ保護基の除去法も邑業上よく知られている。トリ
チル基は例えば好ましくは水のようなプロトン性溶媒の
存在下に、場合によルへロゲン化されていてもよいカル
ボン酸例えば酢酸。

蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、ま
たは鉱酸例えば塩酸またはかがる酸の混合物を用いて除
去されうる。酸に不安定なアシルアミノ保護基１例えは
ホルミル、第三ブトキシカルボニルまたはインアミルオ
キシカルボニルはまた適当な場合はトリチル基Ｖｒ一つ
いて前記した条件下に除去することもできる。他のアシ
ルアミノ保護基例えは２，２．２−　）リクロロエトキ
νカルボニルは例えば還元により除去されうる。

アミノ保護基およびカルボキシル保護基の使用は西東上
よく知られていることは認識されよう。かかる使用の適
当な例は例えばチオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈ
ｅｏｄｏｒａ　Ｗ＋Ｇｒｅｅｎｅ）氏の［プロテクティ
ブ・グループ名・イン・オルガニック−ｖンセシｘ　（
Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　ＧｒＯｕｐｅｉｎＯｒｇａｎｉ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）ＪＳ（ウィリー−インク−サ
イエンス（Ｗｌｌｅｙ−工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）　
、　＝　：ｓ、、−ヨーク、１９８１年）、およびリュ
ー・エフ・ダブリュー・マフ−ミー（Ｊ、Ｆ、Ｗ、　Ｍ
ｃＯｍｌｅ）氏の［プロテクテイプ・グループ名・イン
・オルガニックｅケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐａ　１ｎＯｒｇａｎｌｃ　Ｃｈｅｍ４ｓｔ
ｒｙ）　Ｊ、　（プレナムｅプレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｆ
ｒｏｇｓ）、　にＩンドン１９７３年）に示されている
。

式Ｉを有する化合物の塩誘導体には無機塩基塩例えばア
ルカリ金属塩（例えばす）　ＩＪウムおよびカリウム塩
）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよび
マグネシウム塩）、アンモニウム塩、アきノＲ塩（例え
ばリジンおよびアルギニンｊｌり、有機塩基塩（例えば
プロ力イン、フェニルエチルベンジ〃アミン、ジベンジ
ルエチレンジアミン、エタノールアミン。

ジェタノールアミンおよびＮ−メチルグルコサミン塩）
、および酸付加塩例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
または燐酸のような鉱酸とで形成される塩、または蟻酸
、酢酸、トリフルオｏ酢酸、メタンスルホン酸ま゛たは
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸とで形成される
塩が包含される。塩はまた例えばアミンまたは四級アミ
ノ基またはスルホン酸基を含有するポリスチレン樹脂ま
たは交叉結合ポリスチレンジビニルベンセン共重合体樹
脂と、またはカルボキシル基を含有する樹脂例えばポリ
アクリル酸樹脂とで形成される樹脂酸塩の形態であるこ
ともできる。

本発明により調製された式Ｉの化合物がセフタジブイム
それ自身である場合、塩およびエステル誘導体は英国特
許第２，０２５，３９８号に記載されるように無毒性で
生理学的に受容できるものでなけれにならないことは認
識されよう。

式！の塩基塩は式Ｉの酸を適当な塩基と反応させること
により形成されうる。従って、例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩はそれぞれの２−エチルヘキサノエートま
たは炭酸水素塩を用いて調製されうる。、酸付加塩は式
ｌの化合物を適当な酸と反応させることにより調製され
うる。

反応生成物は１例えは未変化のセファロスポリン出発物
質および他の物質を含有しうる反応混合物から、溶媒抽
出、再結晶、イオン泳動。

カラムクロマトグラフィーおよびイオン交換体（例えば
イオン交換樹脂上のクロマトグラフィーによる）または
巨大網状樹脂の使用を包含する種々の方法により分離さ
れうる。

式Ｉの化合物が異性体の混合物として得られる場合１例
えば結晶化またはクロマトグラフィーのような慣用の方
法に↓ｐレシン性体が得られうる。

本発明の好筐しい態様はセフタジブイムすなわちＲ１が
アミン基であυ　Ｈ２が水素原子であり。

Ｂが＞Ｓを表わしそして点線がセフ−６−エム化合物を
表わす式１の化合物の製造に関する。

成用の化合物およびそれらの塩は新規化合物である。本
発明方法における中間体としてのそれらの有用性に加え
式■（式中Ｒ１はアミン基である）を有する化合物はス
タフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕａ）およびエシェリヒア・コリ（
Ｅｅｃｈｅｒｌｃｈｌｓ、　ｃｏｌｌ）のようなダラム
陽性およびダラム陰性細菌の範囲に対する抗菌活性を示
す。弐■を有する抗生物質化合物は種々の細菌感染の治
療に使用されうる。これらは任意の慣用の方法例えば英
国特許第２．０２５，３９８号明細書に記載される方法
で投与用に製剤化されうる。従って１本発明のもう一つ
の局面として前記定義された式■の化合物およびそれら
の塩およびそれらの製法が提供される。

成用の化合物は例えば弐■ （式中Ｒ１％Ｂおよび点線は前記定義のとおシであり　
Ｈ４は水素またはカルボキシル保護基でありそしてＸは
求核基の置換可能な残基例えばアセトキシまたはジクロ
ロアセトキシ基またはへロゲン原子例えば塩素、臭素ま
たは沃素を表わす）を有する化合物またはその塩をピリ
ジンと反応させることにより調製されうる。

求核置換反応は慣用の方法例えば英国特許第２．０２５
，３９８号に記載される方法を用いて実施されうる。

従って、Ｘがアセトキシまたは置換アセトキン基である
場合は反応は好都合には水性媒体中で遂行され　Ｈ４は
水素原子であるのが好ましくセしてＢは＞Ｓであるのが
好ましい。Ｘがアセトキシである場合反応は英国特許第
１，１３４６２１号および同第１，１７１，６０３号に
記載されるように反応媒体中におけるヨーダイトイオン
またはチオシアネートイオンの存在により促進されうる
。

弐■（式中Ｘはハロゲン原子を表わす）を有する化合物
が使用される場合は、Ｂは〉Ｓ→Ｏであることができセ
してＲ４はカルボキシル保護基を表わしうるＣ、反応は
好都合にはエーテル、エステル、アミドまたはケトンの
ような好ましくは極性性質を有するＭ砂溶媒の１種類ま
たはそれ以上！好ましくは包含しうる非水性媒体中で遂
行されうるし、またはピリジンそれ自身が溶媒として作
用することもできる、 弐■の化合物は例えば英国特許第１，５７５，８０３号
に記載されるようにして、相当する７−アミン化合物を
アリル化することにより鉤裂されうる。

本発明を以下の製造例および実施例によりより詳細に説
明する。すべて温度は℃によるものとする。ンーブンル
（Ｓｏｒｂｓｌｌ）　ｔｒ３ｏは英国チェシア（Ｃｈｅ
ｓｈｌｒｅ）州、ウオリントン（Ｗａｒｒｌｎｇｔｏｎ
）のジョセフ・クロスフィールド・アンド・サン（、Ｔ
ｏｓｅｐｈ　Ｃｒｏｇｒｌｅｌａ　ａｎｄ　５ｏｎ）社
によシ製造されたシリカゲルである。アンバーライトＸ
ＡＤ　−２は米ｒＪｉフィラデルフィアのローム・アン
ド・ハース（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）社によル製
造された非官能性巨大網状樹脂である。

製造例 第三ブチル２−メチル−２−フタルイミド−Ｎ−オキシ
ブロピオネート Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１６，３ｆンをジメチル
スルホキシド（１００ｍ）中第三ブチル２−ブロモイソ
ブチレート（２７ｔ）および炭酸カリウム（１１ｆ）と
２１℃で１０日間攪拌した。

この混合物を水と酢酸エチルの間和分配し、さらに重炭
酸ナトリウムを加えて混合物の声を８に上昇させた。有
機層を水および食壌水で洗いそして硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を蒸発させそして残留智を石油エーテル
（沸点４０〜６０Ｃ）ですシつぶすと固形物が得られる
。この固形物をエタノールから再結晶すると標記化合物
（１４，７５Ｆ）が得られる。融点１０５〜１０７℃、
’ｍａｒ（ＥｔＯＨ）　２９４ｎｍ　（ｍ’ｌ　６（１
）、λｊｎｆｌ　２４０ｎｍ（Ｅ”１５１１譚 ２９７）、λ１．ｎｆｌ　２９８ｎｍ　（ｍ”　５９）
。

１傷 実施例　１ 第三ブチル［６Ｒ，７Ｒ）　−３−アセトキシメチル−
７−（２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル）グリオキサミドセフ−３−エム−４−カルボキシ
レート ２−トリ７エ二ルメチルアミノチアゾールー４−イルグ
リオキシル酸（１，３ｆ）をメチレンクロライド（２０
ｓｄ）中−２５０で攪拌しそしてトリエチルアミン（０
，４３ＷＩｔ）を加えた、メチレンクロライド（１０ｍ
）中のピバロイルクロライド（α３８−）を温度が一２
０’Ｃ以下に留まるように４分かかつて碓加した。溶液
を氷水で冷却しながら３時間攪拌し１次に一２５℃に冷
却しそしてメチレンクロライド（２Ｓ−）中の第三ブチ
ル７−アミツセフアロスボラネート（ｔ２２ｆ）の溶液
を添加した。得られる溶液を２１℃に加温せしめそして
この温度で２時間攪拌した。溶液を蒸発させそして残留
物をジエチルエーテルですシつぶした。得られた固形物
および蒸発させた母液を再び合しそしてンープシルａｇ
ｏ（ｓｏｙ）上石油エーテル（沸点４０〜６０ｃ）中の
酢酸エチル（１０〜５０チ）中にてクロマトグラフィー
して標記化合物（ｉ、　ｓ　ｒ　）を得た。〔α〕。＋
３１９’（、ｃ　Ｏ，９７、ＣＨＣＬ３）。

実施例　２ ｃｓＲ，’Ｒ）　−３−アセトキシメチル−７−（２−
アミノチアゾール−４−イル）グリオキサミド−セフ−
３−エム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 実施例１の生成物をトリフルオロ酸＃（６＋ｄ）中に溶
解させそしてこの溶液を２３℃で１．５時間保存した。

次にこの溶液をジイソプロピルエーテル（ｓｏｙ）で希
釈しそして沈殿を濾過によｐ集め、ジイソプロピルエー
テルで洗いそして乾燥して標記化合物（８５０■）を得
た。　１ｍａｘ（ｐＨ６緩衝液）　２４５　ｎｍ　（Ｆ
ｉｌｃ、　３０１　）、３３７　ｎｍ　（Ｅｔニア３）
。

実施例　３ ［６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−アミノチアゾール−４−
イルグリオキサミド）−ｓ−Ｃ１−ピリジニウムメチル
）セフ−３−エム−４−カルボキシレート 実施例２の生成物を重炭酸す）　ＩＪウム（２３０１ｇ
）と混合しそして水（０，７ｍ）を添加した。この混合
物を５０℃に加熱し、そして得られる懸濁液に沃化ナト
リウム（３ｔ）続いてピリジン（ｏ、２８−）を加えて
溶液となした。さらに重炭酸ナトリウムを加えてこの溶
液の−を６．５〜ＺＯに調整した。この混合物をさらに
重炭酸ナトリウムを添加することによりｐＨ７Ｏに保持
しながら８０℃に１時間加熱した。冷却後、この混合物
をアセトンで希釈しそして沈殿な濾過によシ集め、アセ
トンで洗いそして乾燥して固形物Ｃ６９０Ｑ）を得た。

これを水中に溶解させそして水中においてアンバーライ
トＸＡＤ　−２樹脂（１００ｆ）のカラムに適用した。

無機物質を水を用いて除去したのち、水中９２５チエタ
ノールを用いて溶離を継続した。適正な溶出液を合しそ
して蒸発させるとゴム状物質が得られ、このものをアセ
トンですりつぶすと標記化合物（１５０Ｑ）が得られた
。’ｍａｘ　（ｐＨ６緩衝液）　２５２．５　ｎｍ（Ｉ
［！”ｃＩＲ １＋３２）、　３３６ｎｍ　（帽ニア１）。

実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アくフチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノンアセトアミド〕−５−（１−ピリジ
ニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート 製造例の生成物（３，ｏｓｆ）をメチレンクロライド（
３０ｒｄ）中に攪拌下に溶解させそしてメタノール（２
−）中のヒドラジン水化物（ｏ、９７−）の溶液を添加
した。１．５時間後（この間混合物を時々攪拌した）５
Ｎ水酸化アンモニウム溶液を添加して沈殿ルた固形物を
溶解させた。相を分離しモして水相をメチレンクロライ
ドで２回抽出した。合一した有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥しそして蒸発させると油状物（ｔ７９）
が得られた。この油状物の一部分（４４ｓ＋ｙ）を水（
４ｄ）中の実施例５の生成物（１００ｍｙ）の溶液中に
加えそしてこの溶液を非常に希薄な重炭酸ナトリウム溶
液の添加にょｐｐｌ（７，０に調整した。この溶液を４
８℃に合計４．５時間加熱しこの間エタノール（１−）
を添加した。希塩散を添加してｐＨ７，０に保持した。

この混合物を蒸発させそして残留物をアセトンとすシつ
ぶして固形物（８０■）を得た。この固形物をトリフル
オロ酢酸（Ｑ、８ｓｄ）中に溶解させセして２１Ｃで１
時間後、溶液を濃縮した。残留物なりエチルエーテルで
すりつぶすと同形物（３８ｑ）が得られ、このものはそ
の分光上の性質が英国特許第２，０２５，３９８号実施
例３で得られるものと類似するセフタジブイムの真正試
料と比較した高圧液体クロマトグラフィー検定により標
記化合物を含有することが示された。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はアミノまたは保護されたアミノ基であり
   、Ｒ＾２は水素またはカルボキシル保護基であり、Ｂは
   ＞Ｓまたは＞Ｓ→Ｏでありそして点線はその化合物がセ
   フ−２−エムまたはセフ−３−エム化合物であることを
   示す）を有する化合物または４−位に基−ＣＯＯＲ＾３
   （式中Ｒ＾３はカルボキシル保護基である）を有しそし
   て会合陰イオンＡ＾■を有する相当する化合物を製造す
   るに当り、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｂおよび点線は前記定義のとおりである
   ）を有する化合物または会合陰イオンＡ＾■および４−
   位に基ＣＯＯＲ＾３（式中Ｒ＾３は前記定義のとおりで
   ある）を有する相当する化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾２は前記定義のとおりである）を有するヒド
   ロキシルアミン誘導体またはその塩または両性イオンと
   反応させることからなる方法。 ２）反応が水、アルコール、アミド、エーテル、ニトリ
   ル、ニトロアルカン、スルホキシド、スルホン、炭化水
   素またはエステル、またはそれらの２種類またはそれ以
   上の混合物中で実施されることからなる前記特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３）反応が無水反応媒体中で実施される場合はルイス酸
   が存在することからなる前記特許請求の範囲第１または
   第２項記載の方法。 ４）水性条件が用いられる場合は、反応はｐＨ３〜８で
   実施されることからなる前記特許請求の範囲第１または
   第２項記載の方法。 ５）式IIの化合物と式IIIの化合物との反応に続き、必
   要ならばまたは所望の場合は、最初に形成された式 I
   を有する化合物を下記の反応すなわち、 （ｉ）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物のＢが＞Ｓである化合
   物への還元。 （ｉｉ）Δ＾２−異性体のΔ＾３−異性体への変換、（
   ｉｉｉ）任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基
   の除去、および （ｉｖ）無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエス
   テルの形成、 の１種類またはそれ以上により異なる式 I の化合物に
   変換させることからなる前記特許請求の範囲第１〜４項
   のいずれかの項に記載の方法。 ６）得られる式 I の化合物において、Ｒ＾１がアミノ
   基であり、Ｒ＾２がハロゲン原子またはエステル化基で
   あり、点線がセフ−３−エム化合物を表わしそしてＢが
   ＞Ｓであることからなる前記特許請求の範囲第１〜５項
   のいずれかの項に記載の方法。 ７）前記特許請求の範囲第１項に定義された式IIの化合
   物またはその塩。 ８）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾１、Ｂおよび点線は前記定義のとおりであり
   、Ｒ＾４は水素またはカルボキシル保護基でありそして
   Ｘは求核基の置換可能な残基例えばアセトキシまたはジ
   クロロアセトキシ基またはハロゲン原子例えば塩素、臭
   素または沃素を表わす）を有する化合物またはその塩を
   ピリジンと反応させることからなる前記特許請求の範囲
   第１項に定義された式IIの化合物またはその塩の製法。 ９）〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−（２−アミノチアゾール−４
   −イルグリオキサミド）−３−（１−ピリジニウムメチ
   ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート。 １０）〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−アセトキシメチル−７−（
   ２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキサミドセフ
   −３−エム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。 １１）第三ブチル〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−アセトキシメチ
   ル−７−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
   ４−イル）グリオキサミドセフ−３−エム−４−カルボ
   キシレート。