JPS61210068A

JPS61210068A - ４−スルホニルアゼチジノン誘導体

Info

Publication number: JPS61210068A
Application number: JP61020952A
Authority: JP
Inventors: Eiji Oki; 英二大木; Sadao Oida; 老田　貞夫; Akira Yoshida; 明吉田; Teruo Hayashi; 輝雄林; Shinichi Sugawara; 真一菅原
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-01-31
Filing date: 1986-01-31
Publication date: 1986-09-18
Also published as: JPS6328421B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（１）　　発明の目的我々は広いスペクトルを有しかつ強力な抗菌活性金示す
ペネム誘導体の合成法を検討し、後記４−スルホニルア
ゼチノノン（１）がその合成の重要中間体でおることを
見い出し、本発明を完成し友。

（ＩＩ）　　発明の構成本発明は、一般式（１）を有する化合物に関するもので
ある。

式中、Ｒ１は水素原子ま九はアミド窒素原子の保護基金
示し、Ｂ２は水酸基の保護基金示し　Ｂ５ｆエアルキル
基ま′ｆｃは了り−ル基金示す。

Ｒ１のアミド窒素原子の保護基としては、特に限定はな
く広く一般的なアミド窒素原子の保護基であり、たとえ
ばｔ−ブチルツメチルシリル基である。

Ｂ２の水酸基の保護基としてＶ工、特に限定はなく広く
一般的な水酸基の保護基であり、たとえば４−ニトロペ
ンジルオキシカルボニルまた蚤工ｔ−１チルジメチルシ
リルである。

Ｂ５のアルキル基としては、低級アルキル基であり、た
とえはメチルま九はエチルである。Ｂ３のアリール基と
して【工、置換基を有しても工いアリール基であり、九
とえはフェニルま７？、（エトリルである。

式（１）ヲ有する化合物にｔｘｍ々の立体異性体が存在
するが、式（１）ヲ工その一つまたはそれらの混合物を
示す。

式（１）においてＲ３がアリール基でめる化合物は、次
に示すＡ法により合成することができる。

（１′）式中、Ｂは前述したアミド窒素原子の保護基を示し、Ｒ
２ｆＸ前述したものと同意＠を示し、Ｐ１３ａはアリー
ル基金示す・公知化合物であるアゼチジノン（２）　（Ｋ、　Ｃ１ａ
ｕｓｓ等：　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　５３８（１９７４
年））のアミド基を。

常法に従ってｔ−ブチルジメチルシリルのような保護基
で保護して化合物（３）とし、これ’ｔ−ＩＪチウムジ
インプロピルアミドのＬうな塩基で処理して得られるエ
ルレートアニオンにアセトアルデヒドを反応させ化合物
（４）に導く。化合物（４）の水酸基を常法に従って保
護し化合物（５）とし、これを３−クロロ過女息香酸の
工うな過酸で酸化し化合物（６）とする。ついで７フ化
テトラブチルアンモニウムで処理して（６）のアミド窒
素原子の保護基を除去すると４−スルホエルアゼチヅノ
ン（１′）が得られる。

式（１）においてＲ５がアルキル基である化合物は、次
に示すＢ法に工って合成できる。

（９１Ｑｑ式中、Ｒ２は前述しｔものと同意義を示し　ｎ３ｂはア
ルキル基を示し　Ｒ４はカルボキシ基の保護基、友とえ
ばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのＬうなアルキル
基ｔ７ｔｉ工ベンジルの１うなアラルキル基を示す。

６−ブロムペニシラン酸エステル（７）　（Ｊ、Ｐ。

Ｃ１ａｙｔｏｎ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　（Ｃ）
　２１２３　（１９６８年））ｔ−トリアルキルオキソ
ニウム　テトラフルオロ〆レート、ついで塩基性アルミ
ナのような塩基で処理すると、化合物（８）Ｋ導くこと
ができる。化合物＜８）ｋメチルマグネシウムプロミド
の１うなグリニヤ試薬もしくはジメチル銅−リチウムの
工うなノアルキル銅リチウムで処理するか、またをニジ
エチルアルミニウムクロリドのようなジアルキルアルミ
ニウムハライドの存在下、亜鉛で処理することに工って
得られ゛るエルレートアニオンにアセトアルデヒドを反
応させると、化合物（９）が得られる。化合物（９）の
水酸基を常法に従って保護して化合物（ト）とし、これ
を過マンガンはカリウムの存在下、過沃素酸ナトリウム
で酸化すると、４・−メチルスルホニル−２−アゼチジ
ノン（１’）ｔ−得ることができる。

この方法によって得られる化合物（９）の主生成物の水
酸基が置換した炭素の配位はＳである。

この化合物ヲトリフェニルホスフインおよびジエテルア
ゾジ力ルポキシレートの存在下、安息香酸の工うな有機
酸で処理し、ついです）　ｌ）ラムメトキシドの工うな
塩基の存在下、加水分解すると水酸基の配位が反転し２
Ｒ配位の化合物（９）が得られる。

ＣＩｌ＋　）発明の効果一般式（１）ヲ有する化合物は、次式に示す特開昭５５
−１５３７８９号公報に記載の方法に工りペネム誘導体
へ導ける。

（１′）　　　　　　　　　　　　　αηＣＬ４　　　
　　　　　　　　Ｃ１５式中、Ｉ（２、Ｒ３お工びＲ４ｔＸ、前述したものと同
意義を示し、Ｂ５は置換されていても工いアルキル基金
示す。

化合物（１）のアミド窒素原子の保護基金除去し良化合
物（１’）　ｔ　、ナトリウムメトキシドの工うな塩基
の存在下、２−エトキシエチルメルカプタンの工うな置
換されていても工いメルカプタンお工び二硫化炭素で処
理すると化合物αηが得られる。化合物αやと４−二ト
ロペンノルグリオキシレートの工うなグリオキシル酸エ
ステルとを反応して得られる化合物ＣＬ２は、Ｒ，Ｂ、
　Ｗｏｏｄ罰ｒｄ等の方法（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｘｍ、　
Ａｃｔａ、　５５４０８（１９７２年））に工り化合物
（２）に導ける。これを加熱するとペネム誘導体収４が
得られ、ついで化合物ａ４の保護基を常法に従って除去
すると、すぐれた抗菌活性を有するペネム誘導体（ト）
が得られる。

以下に実施例ｔ−あげ化合物（１）の合成法を具体的に
示す。

実施例１窒素気流下、（±１−４−フェニルチオー２−アゼチノ
ノン（３，０（１）とトリエチルアミン（１，８６２）
のジメチルホルムアミド（１８１ｄ）　＃液に氷冷下撹
拌しつつ、ｔ−ブチルジメチルクロロシランＣ２，７８
？）′Ｉｋ加える。同温度で、更に１．５時間攪拌しｔ
後、ベンゼン−ヘキサン混合溶液（１：１．１ｚｏｍｇ
）２加え水洗する。水鳥ヲペンゼンーヘキサン混合溶剤
で抽出し先の溶液と合せて乾燥し、溶剤を留去後得られ
友残渣（５，２９）ｋシリカゲル（２５９）　金用い九
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンにて溶出し
４．８２ノ（収率、９８チ）の標記化合物を油状物質と
して得る。

ＩＲスペクト＃　　ｖ”Ｑ　ＣｒＩＬ−１：１７５９　
、１５８４ａｘｎｍｒ　スペクトル（ＣＤＣ４３）δｐＩ’１ｍ　：０
．２９（６Ｈ，ｓ）、０．９５（９）１．ｓ）、２．９
５（１）１．　ｄｄ、Ｊ＝１５，３也〕、３．４３（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝１５．５Ｈｚ）、４．８７（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．３６（５Ｈ，５）３−（
１−ヒドロキシエチル〕−４−フェニルチオ−２−アゼ
チジノン窒素気流下、−７８℃に冷却した４、２６　ｍｍｏＬの
りチウムゾイソデロピルアミドを含むテトラヒドロ７ラ
ンｌＷ液に、攪拌しながら（（転）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−４−フェニルチオ−２−アゼチジノ
ン（１，Ｏｆ　）のテトラヒドロ７ラン（２，５１ｊ）
の溶液を加える。２分後にアセトアルデヒド（０，３０
ｆ）ｉ含むテトラヒドロフラン（２，５＋１７）溶ｇ、
′ｔ−加え、ついで５分後に酢酸（０，５１ｆ）ｔ’加
えて反応を終了せしめる。

反応液を室温にもどし几のち、ベンゼン−ヘキサン＝１
＝１混合溶剤（５０１ｄ）を加え、水洗し、有機層を分
離乾燥後、溶剤を留去し、え几る残渣につきシリカゲ／
Ｉ／（４２）ｔ−用いてカラムクロマトグラフィー（溶
出溶剤、ベンゼン：酢酸エチル＝５　：　１　）を行い
、１．２３ｆの粗製の標記化合物を得る。これをさらに
ローバーカラムＢ（メルク）を用いた液体クロマトグラ
フィー（溶出溶剤、クロロホルム：酢酸エチル＝１０：
１）により分離し、溶出される順にしたがい、３α４α
１’　ＦＩＳ異性体　３９３　ｒｒｑ　（収率：３４チ
）及び３α４β１’Ｓ−異性体３１０１１Ｉｇ（収率、
２７％）を油状物質として、及び３α４β１’Ｒ異性体
３９０ｗ１ｉ（収率、３４≠）を結晶として得る。後者
はヘキサンより再結晶すると、針状晶、融点６６〜６９
℃を与える。

ＩＲ，Ｘペク）　／ｌ／　ニジｇＲｕＬｓ　ｃｒｔｔ−
’　、　３（２４α１’ＢＳ体：３５（１０、１７４０
、１５８１：　３（：Ｅ４βｌ’　８体：３４５０　（
ｂｒ）　　１７３８　＊　ｌ　５８１　：　ｖＫＢ”ｃ
ＩｒＬ−’　＊ａｘ３α４β１’　Ｒ体：３３５υ、１７２０ｎｍｒ　スペ
クトル（ＣＤＣｔ、　）δｐｐｍ　＋　３α４α１’Ｅ
Ｓ体二〇、＋１２（６Ｈ，ｓ）、０．７３（９Ｈ，ｓ）
、１．１０　（３Ｅ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６１　（ＩＨ、ｂｒ　、　ｄ　
、　Ｊ＝＝３Ｈｚ）、３．３１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、〜４．０（ＩＨ，ｍ）、４．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
５８ｚ）、７．１１（５Ｈ，ｓ）：３α４βＩ’ｓ　体
　二　〇、０２（６Ｈ，ｓ）　、　０．７０（９Ｈ。

Ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７７（
１）１゜ｂｒ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．８７（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ　）、３．７６（ＩＨ，ｍ）、４．
５１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　）、７．１１（５Ｂ、ｍ
）？３α４β１’Ｒ体：０．０２（６Ｈ，ｓ）、０．７
２（，９Ｈ，ｓ）、０．７８（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、２．ｔ１７（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、２．８
５（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ＝４．５．２Ｈｚ）、〜３．８（ＩＨ，ｍ）、
４，７１（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、〜７．１　（５Ｈ
、ｍ　）マススペクトルｍ／ｅ　（いずれの異性体につ
いて）二２２８（Ｍ　　−３Ｃ６Ｂ５）：２１＋３（２
２８−Ｈ２Ｏ）；　１４１ノン窒素気流下、（カー１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３α−（１−ヒドロキシエチル）−４α−フェニルチ
オ−２−アゼチゾノン（６２２１ｑＬ！：イミダゾール
（２６４■）のＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（３，５
ｍｚ）浴液にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５８７
Ｗ）′ｔ−加え、２時間攪拌する。

反応液にベンゼン−ヘキサン＝ｌ：１の混合溶剤を加え
、水洗後乾燥し、溶剤を留去し、残渣ｔシリカゲル（１
（１）ｉ用いてカラムクロマトグラフィー（溶出浴剤、
ベンゼン；クロロホルム＝５：１）を行い標記化合物８
０５１１９（収率。

９７チ）を油状物質として得る。

Ｉｎスペクトルν”ＨＣｔ５ｃｍ−’　：　１７３８．
１５８０ａｘｎｍｒスペクトＡＩ　（ＣＴ）ＣＬｓ　）　’　ｐｐｍ
　−１’　Ｓ異性体（主成分）二０．０２（６Ｈ，ｓ）
、０．２０（６Ｈ，ｓ）、０．９８（１８Ｈ，ｓ）、１
．４３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６３（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝８．５ｅ５．５Ｈｚ）、〜４．４　（Ｉ　Ｈ、
ｍ）、５．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．４
１（５）１．ｓ）：１’Ｒ異性体（主成分のン３）：０
．１４（６Ｈ，ａ）、０．２５（６Ｈ，ｓ）、０．９９
（１８Ｈ，ａ）、１．４７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．５９　（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝５．５゜３Ｈｚ　）
、　〜４．４　（１）１　、　ｍ　）、５．１９（ＩＥ
、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．４１（５Ｈ，ｓ）マススペクト／ｌ／　ｍ／ｅ　：　４３６　（Ｍ”−Ｃ
Ｉ（３）、３９４（Ｍ”　−Ｃ４Ｈ，）、３４２（Ｍ”
−３Ｃ６Ｈ５）３α−（１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４α−フェニルスルホニル−２−７ゼ
チジノン（勾−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３α−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４α−フ
ェニルチオ−２−アゼチジノン（５２５ｆｆｌ、アセチ
ルアセトンマンガン印塩（１５■）、酢酸ナトリウム（
三水塩、１４５■）及び４０％過酢酸（１，０９７Ｍ）
、及び酢酸エチル（１ｏｍｚ）の混合物を水冷下５時間
攪拌する。次いで酢酸エチルにて希釈しｋのち、同温度
で亜硫酸水素す）　ＩＪウム水溶液金加え過剰の過酸を
分解する。有機層を分取し希Ｉｆ水にて洗浄し水洗後乾
燥する。酊剤を留去し残渣５７０ηを分取用薄層クロマ
トグラフィー（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝８：
１）に付し３．４−ｃｉｓ−１′Ｒ異性体９５η（収率
、１７％）及び３．４−　ｃｉｓ　−１’　Ｓ異性体３
１４〜（収率、５６チ）全それぞれ油状物質として得る
・ＩＥ（スペクトル　ｙ””＋５　ｃｒＩＬ−’　：　３
，４−　ｃｉｓ　−１’Ｒａｘ異性体：１７６３．１５８１　：３，４−ｃｉｓ−１’
Ｓ異性体：　１７６７．１５８１ｎｍｒスペクト／Ｉ／　（ＣＤＣ４，）δｐｐｍ　、　
３．４−　ｃｉｓ　−ｌ’Ｒ異性体：０．１０（６Ｈ，
ｓ）、０．２０（６Ｈ，ｓ）、０．９０（９Ｈ，Ｓ）、
１．０４（９Ｂ、ｓ）、１．４６　（３Ｈ。

（１，Ｊ＝７）１ｚ）、３．８２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．７（ＩＨ，ｍ）、５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、７．６〜８．３（５Ｈ，ｍ）：３＋４−ｃｉ
ｓ−１’ｓ異性体二〇、（＋５（６Ｈ，ｓ）、０．１９
（６Ｈ，ｓ）、０．８３　（９Ｈ。

８）、０．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９６（
９Ｈ。

Ｓ）、３．５５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９，６Ｅｚ）、４．
３２（ＩＨ，ｍ）、４．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、７．６〜８．２（５Ｈ，ｍ）マススペクトル　ｍ／ｅ　（いずれの異性体につキ）：
４６８　（Ｍ”　−ＣＨ）、４２６　（Ｍ”−Ｃ４Ｈ２
）、３４２（Ｍ−８０２Ｃ６Ｈ５）、１９９実施例２ルー２−アゼチジノン窒素気流下、（ｔｈｌ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３α−（（Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕−４α−フェニルスルホニル−２−アゼ
チジノン（３６４η）のテトラヒドロフラン（１，８７
Ｍ）溶液に水冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム（
２２７Ｗ）及び酢酸（１０４η）のテトラヒドロフラン
（０，５１）浴液を加える。同温度で１時間１５分攪拌
後、酢酸エチルで反応液全希釈し、重曹水、水で、順次
洗浄する。有機層を乾燥後、溶剤留去し、残渣２７０Ｗ
ｑを得る、これを分取用薄層クロマトグラフィー（展開
溶剤、ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で分離し目的物
１８７■（収率、６８チ）を得る。エタノール・ヘキサ
ン混合溶剤りつ再結晶し、融点１２０．５〜１３４℃の
プリズム晶全得る。

ＩＲスヘク）ルνｎｕｊｏ１ｃｍ−’　：３１９０．３
０８０　。

ａｘ１７７８．１５８０ｎｍｒスペクト／Ｉ／　（ＣＤＣ＋５）δｐｐｍ　：０
．０７（６）１．ｓ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）、１．４
１　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ、＝６Ｈｚ　）、３．５８（１
日、ｄｄ、Ｊ＝＝１０．５Ｈｚ）、４．６８　（ＬＨ。

ａ、Ｊ＝＝５Ｈｚ）、４．８０（ＩＨ，ｍ）、７．１８
（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ　）、　７．６〜８．２　（、５Ｈ、ｍ　）実
施例３テジノン実施例１の（３）と同様に因−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３α−Ｃ（８−１−ヒドロキシエチル〕−
４β−フェニルチオ−２−アゼチジノンを処理し収率９
３％にて標記化合物を油状物質として得る。

ＩＲスペクトル　ν０門’５　：１７４３．１５８１０
π ｎｌｌＩｒスペクトル（ｃＤｃｔ３）δｐｐｍ　：０．
０１　（６Ｈ，ｓ）、０．０５（６Ｂ、、ｓ）、０．６
３（９Ｈ，ｓ）、０．７５　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．７７（９Ｈ，ｓ）、２．９２（
ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、〜３．９（ＩＨ，ｍ）、４．８６（
ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝＝ｚＨｚ）、７．１〜７．４　（５Ｈ、ｍ　）
マススペクトルｍ／ｅ　：　３９４　（Ｍ”−Ｃ４Ｈ，
）、３４２（Ｍ”−３Ｃ６Ｈ５） −アゼチジノン実施例１の（４）の場合と同様に（（転）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３α−（（８−１−ｔ−プチ
ルジメチルシリルオキシェチル）−４β−フェニルチオ
−２−アゼチジノンを処理して収率８１％で目的物を結
晶として得る。メタノールエリ再結晶し、融点１１６〜
１１６．５℃の無色プリズム晶を得る。

よりスペクトｐｙ　　ｖ”ＪｏｌｃｒＩＬ−’　：１７
５９＃　１５８２ａｘｎｔｎｒスペクト／ｌ／　（ＣＤＣ２，）δｐｐｍ：０
．０１（６）１．ｓ）、０．４１（６Ｈ，ａ）、０．４
５　（３Ｂ、　ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、０．８６（９
Ｈ，ｓ）、１．０９（９Ｈ，ｓ）、３．３２（１）１゜
ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、〜４．２（ＬＨ，ｍ）、４．７
４（ＩＩ（。

ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．６〜８．２　（５Ｈ、ｍ　
）実施例４ルー２−アゼチジノン実施例２の場合と同様に（（１）−１−（ｔ−ブチルツ
メチルシリル）−３α−〔（刑−１−ｔ−ブチルツメチ
ルシリルオキシエチル〕−４β−フェニルスルホニル−
２−アゼチジノンｌｌａ［して収率８３％で結晶性目的
物を得る。ヘキサン−メタノール混合溶剤りり再結晶し
融点１４５．５〜１４６．５℃の無色針状晶を得る。

よりスペクトル　シｎｕｊ０１薗−１＝５１８０．３０
９０゜ａｘ１７７３．１７３７ｎｍｒスペクトル（ＣＤＣｔ５）δｐｐｍ　：０．００
（６Ｈ，ｓ）、０．８１（９Ｈ，ｓ）、１．０９（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ
）、４．２７（ＩＨ，ｍ）、４．７０　（Ｉ　Ｈ、ｄ　
、　Ｊ　＝２Ｈｚ　）、６．７（１）１．ｂｒ、ｓ）、
７．６〜８．２　（５Ｈ、ｍ　）実施例５（１）　　（３８，４Ｅ　）−３−ブロモー１−（ｌ−
メトキシカルダニルー２−メチル−１−ｆロペニＪ　、
Ｐ、　ｃｌａｙｔｏｎの方法（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏ
ｃ、　（Ｃ１２１２３（１９６９））　　に１って合成
さ孔たメチル　６α−ブロモペニシラネート（８，５６
Ｐ）のニトロメタン溶液（６１ｍ１）に水冷下、窒素気
流中トリメチルオキンニウム　テトラフルオロゲレート
（４，５２ｆ）ｔ−加える。反応液’１（１０分間攪拌
後５℃に４８時間保つ。反応液にニトロメタン（６０廐
）を加え生成し几沈殿物を溶かす。この溶液に粉末の炭
酸す）　ＩＪウム（１１，３ｆ）ｔ−加え室温で２時間
攪拌する。この溶液に酢酸エチルを加え水、希塩酸、冷
型１水で洗い乾燥し溶媒全留去する。

残留物をアルミナ（ＷｏｅｌｍＢ、　ａｃｔｉｖｉｔｙ
Ｉ　、　１０Ｕｆ）のカラムクロマトグラフィーにかけ
酢酸エチルで浴出する部分から標記化合物（５，９６Ｓ
’）が粉末として得られる。

ｍＩ）５５〜６℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンで
再結晶）ｎｍｒスペクトル（ＣＤＣｔ、）δｐｐｍ：２．００（
３Ｈ，ｓ）。

２．１６（３Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．８
０　（３Ｈ。

８）、４．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１３（
ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）（２）　　（３８，４Ｂ）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−（１−メトキシカルダニルー２−メチル−１
−ｆロペニル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノンＣＯ□ＣＨ３活性亜鉛（Ｃ，Ｅｌ、　Ｅａｕａｅｒ　ａｎｄ　Ｄ、　
Ｓ、　Ｂｒｅｓｌｏｗ。

”　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｃｏ１
１．　Ｖｏｌ、　［１、ｅｄ、　ｂｙ　Ｅ、Ｃ。

Ｈｏｒｎｉｎｇ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５
ｏｎｓ＋　Ｉｎｃ、　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　。

ｐ４ｏ８（１９５５）に示され次男法により調製しｔも
（７）、６２５ｎｗｉ）と塩化ノエチルアルミニウム（
１５チのヘキサン浴液、６．６８ｍ１）のテトラヒドロ
７ラン（１５ｍ）溶液に１５〜２０℃で攪拌しながら４
０分間にわたって、実施例５の（１）で得られたアゼチ
ジノン（１，９６１と蒸留したアセトアルデヒド（８４
３ｒｆ９）のテトラヒドロフラン（２０＋ｎｘ）浴液を
加える。１時間攪拌後反応液に酢酸エチルと水を加える
。不溶物全戸去し有機層を水で洗い、乾燥、留去して得
られた粗生成物全シリカゲル（３（Ｊ　ｆ　）のカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝茗〜
％）にかけ１．０４ｆの標記化合物（ｌ　Ｓ／　Ｉ　Ｂ
　＝　’／ｉの混合物）が得られる。

ＩＲスペクトｋ　　Ｖ＃、Ａｉｃｍ−’　：３４５０　
、１７６０．１７１ＯＮＭＢ　スペクトル（王生成物の
スペクトル）　（ｃＤｃｔ、）δｐｐｍ　：　１．３ｒ
ｌ（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）、１．９３（，３Ｈ。

Ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、
３．１４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝−６，３Ｈｚ）、３゜７２
（３Ｈ，ｓ）、４．１２（ＩＨ，ｍ）、４．９２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）オキシエチル）　−１−（１−メト
キシ力ルボニ実施例５の（２）で得られる化合物（］　
Ｓ／ＩＢ　＝４／１の混合物、１０５ｔｖ）、トリフェ
ニルホスフィン（２０１■）、安息香酸（９４〜）を２
Ｍのテトラヒドロフランにとかし、これにアゾノカルゲ
ン酸ソエチルエステル（１３４１η）のテトラヒドロフ
ラン（１成）溶液上２０℃で徐々に１０分金要して加え
、そのまま１．５時間攪拌をつづける。溶剤を留去し、
残渣上ベンゼンー酢酸エチル＝６＝１の混合浴液（３ゴ
）に溶解し、冷所に放置し、析出する結晶をＦ別し、Ｐ
液金薄層クロマトグラフィー（展開剤、ベンゼン：酢酸
エチル＝５　：　１　）で分離し、標記化合物１１９１
ｎｇ（収率、８２％）を油状物として得る。本市は１　
Ｓ／Ｉ　Ｂ＝　１／４の混合物である。

ＩＲスペクトルシ１１ＱｃＩｒＬ−’　：　１７６５　
、１７２０　。

ａＸ１３８０．１３６０．１２７０ｎｍｒスペクトル（ｃｒｙｃｔ５）δＩ）１）ｍ　ｌ主
成分（ＩＦＩ配位）：Ｉ、４９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、１．９５（３Ｈ，ｓ）、２、（＋３（３Ｈ，ｓ）、
２．１７（３Ｈ，ｓ）、３．３３　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈ３）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、５．
１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．６　：（（ＩＨ、
ｄｑ　、　Ｊ＝７゜６Ｈｚ）、７．５４（３Ｈ，ｍ）、
８．１０（２Ｈ，ｍ）：副成分（１８配位）：　１．５
２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９５（３Ｂ、ｓ）、
２．０３（３Ｈ、ｓ　）、　２．１７（３Ｈ。

Ｓ）、３．：３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３
．７４（３Ｈ，ｓ）、４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）、５．６３（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５
４（３Ｈ，ｍ）、８．１０（２Ｈ，ｍ）（４）　　（３８，４Ｂ　）−３−（１−ヒドロキシエ
チルＪ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−
１−プロペニル）−４−メチルチオ−２−７ゼチノノン０２ＣＨ５（３８，４Ｒ）〜３（１−ベンゾイルオキシエチル）−
１−（１−メトキシカルダニルー２−メチル−１−プロ
ペニル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン（１８／
ＩＦｌ＝１／４の混合物、９１η）全メタノールに溶か
し、これにナトリウム（７，１７９）をメタノール（０
，６５ｔｎｌ　）に溶かし几浴液を、（）０で加え友後
、室温（１８″′〜２０’Ｃ）で５時間攪拌する。反応
終了後、酢酸で微酸性とし酢酸エチル（２０ｍ）ｉ加え
て、水で洗浄する。

乾燥し皮後、溶剤を留去する。得られた残留物をシリカ
ゲル金剛いる分取用薄層クロマトグラフィー（［ｔｌ浴
剤、ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）Ｋ工って′Ｎ裂す
る。このものはｎｍｒスペクトルエリＩＦ１．Ｉｓ配位
の混合物でありその北本はｆ１４対ｌである。油状物と
して５０ｑ（収率、７４．４％）を得る。

ＩＦＩスペクトＡ／　　ｖ４９（ｙｌ−’　：　３４５
０　（ｂｒ）　＋　１７５０＋ｎｍｒスペクトル（ｃｐ
ｃｚ５）δｐｐｍ　ｌ主成分（ｌｌ’ｌ配位）：１．２
６　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、１．９３（３Ｈ
，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）
、３．１０　（ＩＨ。

ｄｄ　、　Ｊ＝６　、３Ｈｚ　）、３．７２（３Ｈ，ｓ
）、４．２３（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．０
３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）：副生分（Ｉｓ配位）：１．２９（３Ｈ，
ａ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ
，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、３．１０（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．２３
　（ＩＨ、ｄｑ　、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．９０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）（３Ｒ，４ｈ）−３〔１−ヒドロキシエチル〕−１−（
ｌ−メトキシカルボニル−２−メチル−１−ｆロプエニ
ル）−４−メチルチオ−２−アゼチジン７　（Ｉｓ／Ｉ
Ｒ＝ｌ／４の混合物、１００η）、４−ツメチルアミノ
ピリジン（８９〜）全メチレンクロリド３ｍｅに浴かし
、これにｐ−二トロベンソルオキシカルボニルクロリド
（１５７■）ｆ、メチレンクロリド（２Ｍ）に浴かし九
溶液を０℃で加え、同温度で１ノ分、さらに室温で１時
間攪拌する。反応終了後、メチレンクロリドを加えて、
水で洗浄する。乾燥した後、溶剤を留去する。得られ九
油状物全シリカゲルを用いる分取用薄場クロマトグラフ
ィー（展開溶剤、ベンゼン：酢酸エチル＝５　：　１　
）にＬって精製して標記化合物１４８１！（収率、８９
％）を油状物として得る。本市ＧＸ　Ｉ　Ｓ／Ｉ　Ｂ＝
　１／４の混合物である。

ＩＦＩスペクト／’　Ｉ’！Ａｆｉｍ−’　：　１７６
５　（ｂｒ、）＋　１７２５ｎｍｒスペクトル（ＣＤＣ
４）δｐｐｍ　ｌ主成分（ＩＲ配位）＝１．５０　（３
Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝６Ｈｚ　）、２．００（３Ｈ，ａ）
、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．２２（３）１．ｓ）、３
．５０（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、５．
０２（ＩＰ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）
、５．３０（ＩＥ（、ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、８．３０（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）；副成分
（Ｉｓ配位）　：　１．５＋１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、２．００（：（Ｈ，＋９）、２．１０（３Ｈ、ｓ　
）、２．２２　（ｓ　、　３Ｂ）、３．３０（ＩＨ，ｄ
ｄ。

Ｊ、＝７　、３Ｈｚ　）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、４．
９４（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．３０（
ＩＨ。

ｍ）、７．６０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、８
．３０（２）１゜ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）一アゼチソノンＣＯ□ＣＨ３実施例５ノ（２）で得られる化合物（Ｉ　Ｓ／Ｉ　Ｂ＝
４／１の混合物、２６２１１Ｆ）、）リフェニルホスフ
ィン（５０３１ｑ）および安息香酸（２３４１１ｇ）の
テトラヒドロフラン（５成）溶液に２０℃で攪拌しなが
ら１０分間にわ九ってジエチル　アゾジ力ルゲキシレー
ト（３３８１１９）のテトラヒドロ７ラン（２，５１Ｍ
）溶液を加える。１．５時間攪拌をつづける、反応液の
浴媒を留去し残留物をベンゼン／酢酸エチル＝６／１（
７ｍｊ）に溶かし、この浴液を冷却し不溶物を炉去する
。Ｆ’／［の溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲ
ル（１０９）のカラムクロマトグラフィー（ベンゼン／
酢酸エチル＝１０／１　）にかけると粗ベンゾエート体
が得られる。この粗生成物（４５５〜）のメタノール（
３ｍＪ）溶液にナトリウムメトキシド（ＩＭメタノール
ｆ８液１．６７１１１１　）　’ｉ加え室温で５時間攪
拌する。反応液に酢酸少量を加えついで酢酸エチルを加
え水で洗う。有機層を乾燥、留去して得られる残留物を
シリカゲル（１０ｔ）のカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／アセトン＝２／１）にかけ標記化合物（Ｉｓ／
ＩＢ＝１／４　、２４７Ｗ）が得られる。

ｎｍｒスペクトル（主生成物のｎｍｒスペクトル）（Ｃ
ＤＣ２５）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、１．９３（，３Ｂ、ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、
２．１５　（：（Ｈ。

Ｓ）、３．１０（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．
７２（３Ｈ、ｓ　）、４．２３（ＬＨ，ｍ）、５．ｔ）
５（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）メチルシリルオキシ）エチル）−１−（１−メトキシカ
ルボニル−２−，７’チル−１−７’ロベニル）−４−
メチルチオ−２−アゼチジノン実施例５の（２）で得ら
れる化合物（Ｉ　Ｓ／Ｉ　Ｒ＝４／１の混合物、１．５
９ｔ）のＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（ｔ、５ｒｔｔ
ｔ＞ｍ液をイミダゾール（０，５Ｓｌ）とｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン（１，，０５ｆ）で室温、３時間処
理する。反応液にベンゼンを加え、水洗、ｉｆ、燥後、
溶媒を留去して得られる残留物全シリカゲル（３＋ｌ　
Ｓ’　）のカラムクロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸
エチル＝１０／１）にかけ標記化合物（Ｉｓ／ＩＦｔ＝
４／１の混合物、２．Ｏ２）が得られる。

ｎｍｒスペクトル（主生成物のｎｍｒスペクトル）（Ｃ
ＤＣ２ρδｐｐｍ　：０．１０（６Ｈ，ｓ）、０．８４
　（９Ｈ。

Ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９２（
３Ｈ。

Ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、
３．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．７１（
３Ｈ，ｓ）、４．２３（ＩＨ，ｍ）、４．９６　（１Ｂ
　、　ｄ　、　Ｊ＝３Ｈｚ　）トキシカルボニルー２−
メチル−１−７’ロペニル）−４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノンしＬＪ　２　Ｕｆｌ　５実施例５の（６）で得られる化合物（Ｉ　Ｓ／Ｉ　Ｒ＝
　１／４　。

５．６９ｆ）とイミダゾール（２，５４Ｆ）とｔ−ブチ
ルツメチルクロロシラン（５，３３１Ｆ）のＮ、Ｎ−ツ
メチルホルムアミド（ｌｌｏＴＩＬｌ）浴ｆｉｔ−実施
例５の（７）と同様に反応、処理することにＩ？、標記
化合物（ＩＳ／ＩＢ＝１／４の混合物、７．９５ｆ）が
得られる。

ｎｍｒスペクトル（主生成物のｎｔｎｒスペクトル〕（
ＣＤＣｌ２）δＩ）ｐｍ：０．１０（６Ｈ，ｓ）、０．
８４　（９Ｅ。

Ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９２（
３Ｈ。

Ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、
３．０５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．７１（
３Ｈ，ｓ）、４．２３（１日、ｍ）、５．０９　（ＩＨ
、ｄ　、　Ｊ＝３Ｈｚ　）ルスルホニルー２−アゼチノ
ノン実施例５の（８）で得られる化合物（Ｉ　Ｓ／Ｉ　Ｂ＝
１／４の混合物、２ｔ８ｗｌｉ）を過ヨウ素酸ナトリウ
ム（６００■）と過マンガン酸カリウム（８■）のリン
酸緩衝ｆｉ　（０，１Ｍ、ｐＨ７，１、２０ｎ／　）と
ア七トン（２０ｍｌ）の混合液に浴かす。この溶液を室
温で一晩撹拌する。不溶物ｋＰ去し、Ｐｆｉのア七トン
を留去した後、食塩を加えて飽和させベンゼン抽出する
。有機層ｔ−乾燥、留去して得られる残留物金シリカゲ
ル（５））のカラムクロマトグラフィー（ベンゼン／［
１エチル＝１０／ｌ）にかける。得られる結晶全ベンゼ
ン／ヘキサンの混合溶媒で再結晶すると目的物（９３■
）が針状晶として得られる。

ｍｐ　　１０２〜１０３℃ 〔α）、　＋３．５ｕ（ｃ＝０．４８　、テトラヒドロ
フラン）ＫＢｒ　　　−１・ＩＲスペクトル　ν　　工　、３３２０．１７９０゜ａ
ｘｎｍｒスペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　０．０
９　（６Ｈ、Ｓ）、０．８７　（９Ｈ、、ｓ　）、１．
２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）
、３．５８（ＩＨ，ｍ）、４．３５（ｌＨ，ｍ）、４．
７５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１　（ＩＨ，
ｂｒ、　　）

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミド窒素原子の保護
基を示し、Ｒ＾２は水酸基の保護基を示し、Ｒ＾３はア
ルキル基またはアリール基を示す〕を有する４−スルホ
ニルアゼチジノン誘導体。