JPS6122068A - オキシインド−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 創１よ立■ユ次１ 本発明は、新規なオキシインドール誘導体に関する。

発明の開示 本発明のオキシインドール誘導体は、文献未載の新規化
合物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒは水素原、子、低級アルコキシカルボニル基、
フェニル低級アルキル基又はフェニル環上に置換基とし
て低級アルコキシ基及び低級アルキル基からなる群より
選ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾイル基を
示す。〕上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物
は、心筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及び
返血流量増加作用を有し、例えばうつ血性心不全等の心
臓疾患の治療のための強心剤として有用である。特に本
発明の化合物は心拍数を増加させないか又はその増加の
程度が僅かであるという特徴を有するものである。

上記一般式（１）において示される各基は、より具体的
にはそれぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシノ１基等の炭素数１〜６の直鎖又は分校状アルキ
ル基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１．１−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキ
シル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のアルキ
ル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分校状アルキル基で
あるフェニルアルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分校状のアルコキシ基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒ
’ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル 、ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分校状のアルコキシ
カルボニル基を例示できる。

フェニル、環上に置換基として低級アルキル基及び低級
アルコキシからなる群より選ばれた基を１〜３個有する
ことのあるベンゾイル基としては、ベンゾイル、２−、
３−もしくは４−メチルベンゾイル、２−、３−もしく
は４−エチルベンゾイル、３−イソプロビルベンゾイル
、４−へキシルベンゾイル、３．４−ジメチルベンゾイ
ル、２。

５−ジメチルベンゾイル、３，４．５−トリメチルベン
ゾイル、２−、３−もしくは４−メトキシベンゾイル、
２−、３−もしくは４−エトキシベンゾイル、４−イソ
プロポキシベンゾイル、４−へキシルオキシベンゾイル
、３．４−ジメトキシベンゾイル、３．４−ジメチルベ
ンゾイル、３。

４、５−トリメトキシベンゾイル、２，５−ジメトキシ
ベンゾイル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１
〜６の直鎖又は分校状のアルコキシ基及び／又は炭素数
１〜６の直鎖又は分校状のアルキル基を有することのあ
るベンゾイル基を例示できる。

本発朗の化合物は種々の方法により製造されるが、その
好ましい一例を挙げれば下記反応行程式−１に示す方法
により製造される。

反応行程式−１ 〔式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子、低級アルカ
ンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、
アラルキルスルホニルオキシ基又は水酸基を示す。〕 一般式（３）において、Ｘで示されるハロゲン原子とし
ては具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子であり、
低級アルカンスルホニルオキシ基としては具体的にはメ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソ
プロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ
、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニ
ルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホ
ニルオキシ基等を例示でき、またアリールスルホニルオ
キシ基としては具体的にはフェニルスルホニルオキシ、
４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェ
ニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニル
オキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−
クロルフェニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホ
ニルオキシ基等の置換又は未置換のアリールスルホニル
オキシ基を例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ
基としては具体的にはベンジルスルホニルオキシ、２−
フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチル
スルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキ
シ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロ
ペンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスル
ホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ、
α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換又は未
置換のアラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。

出発原料として一般式（３）の化合物のうちＸがハロゲ
ン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールス
ルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を
示す化合物を用いる場合には、公知の一般式（２）の化
合物と一般式（３）の化合物との反応は、一般に適当な
不活性溶媒中塩基性縮合剤の存在下又は不存在下にて行
なわれる。用いられる不活性溶媒としては例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール、ブタノール等の
低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等を挙げることができる。また塩基性縮合剤と
しては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、ナトリウム
メチレート、ナトリウムメチレート等の金属アルコラー
ド、ピリジン、トリエチルアミン等の第３＠アミン等、
を挙げることができる。一般式（２）の化合物と一般式
（３）の化合物との使用割合としては特に限定がなく広
い範囲内で適宜選択すればよいが、前者に対して後者を
通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル−５倍
モル量用いるのがよい。該反応は通常４０〜１２０℃程
度、好ましくは５０〜１００℃にて行なわれ、一般に５
〜３０時同程度で反応は終了する。

出発原料として一般式（３）の化合物のうちＸが水酸基
を示す化合物を用いる場合には゛、一般式（２）の化合
物と一般式（３）の化合物との反応は、脱水縮合剤の存
在下無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。使用さ
れる脱水縮合剤としては例えばポリリン酸等の縮合リン
酸類、正リン酸、焦リン酸、−′メタリン酸等のリン酸
類、正亜リン酸等の亜リン酸類、五′酸化リン等の無水
リン酸類、Ｊｉｍ、硫酸、ホウ酸等のＩｌｉ、リン酸ナ
トリウム、ポロンホスフェート、リン酸第二鉄、リン酸
アルミニウム等の金属リン酸塩類、活性アルミナ、重硫
酸ナトリウム、ラネーニッケル等を挙げることができる
。また使用される溶媒としては例えばジメチルホルムア
ミド、テトラリン等の高沸点溶媒を挙げることができる
。一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との使
用割合としては特に限定がなく広い範囲内で適宜選択す
ることができるが、通常前者に対して後者を等モル量程
度以上、好ましくは等モル−２倍モル量用いるのがよい
。

脱水縮合剤の使用量としては特に限定きれず広範囲から
適宜選択し得るが、一般式（２）の化合物に対して通常
触媒量以上、好ましくは０．５〜５倍モル量程度用いる
のがよい。上記反応では有利な酸化反応を防止する目的
で、不活性ガス気流中例えば二酸化炭素又は窒素気流中
で反応を行なうのが望ましい。上記反応は常圧下及び加
圧下のいずれでも行ない得るが、常圧下にて反応を行な
うのが好適である。上記反応は通常１００〜３５０℃程
度、好ましくは１２５〜２５５℃にて好適に進行し、一
般に３〜１０時間程度で反応は終了する。尚上記反応に
おいては一般式（３）、の化合物を塩の形態で使用して
もよい。

反応行程式−２ （ｌａ）（１ｂ） 〔式中Ｒ′はフェニル環上に置換基として、低級アルコ
キシ基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた基を
１〜３個有することのあるベンゾイル基を示す。×１は
水酸基を示す。〕反反応行程−２で示される方法は、一
般式（１ａ）で表わされるオキシインドール誘導体と一
般式（４）で表わされるカルボン酸とを通常のアミド結
合生成反応にて反応させる方法である。

アミド結合生成反応は公知の各種方法例えば（イ）混合
酸無水物法、例えばカルボン酸（４）にアルキルハロカ
ルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにアミン
（１ａ）を反応させる方法＝（ロ）活性エステル法、例
えばカルボン酸（４）をｐ−ニトロフェニルエステル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルとし、
これにアミン（１ａ）を反応させる方法＝（ハ）カルボ
ジイミド法、即ちカルボン酸（４）にアミン（１ａ）を
２シクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール等の活性化剤の存在下に縮合させる方法；（ニ）
その他の方法、例えばカルボン酸（４）を無水１酸等の
脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これにアミン（
１ａ）を反応させる方法、カルボン酸（４）と低級アル
コールとのエステルにアミン（１ａ）を高圧高温下に反
応させる方法、カルボン酸（４）の酸ハロゲン化物即ち
カルボン酸ハライドにアミン（１ａ）を反応させる方法
等により実施することができる。

混合酸無水物法において、使用される混合酸無水物は通
常のショツテン−バウマン反応により得られ、これを通
常単離することなくアミン（１ａ）と反応させることに
より一般式（１ｂ）の化合物が製造される。ショツテン
−バウマン反応は通常ショツテン−バウマン反応に慣用
の塩基性化合物、例えばトリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリゾ、４−ジメチルアミノピリジン、１．５−ジアザ
ビシクロ（４，３，Ｏ）ノネン−５（ＤＢＮ＞、１．８
−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７（ＤＢ
Ｕ）　、１．４−ジアザピシクＯ（２゜２．２）オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等
の無機塩基の存在下、約−２０〜１００℃、好ましくは
０〜５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは５分
〜２時間を要して行なわれる。得られた混合酸無水物と
アミン（１ａ）との反応は、約−２０〜１５０℃、好ま
しくは１０〜５０℃において約５分〜１０時間、好まし
くは約５分〜１時間程度を要して行なわれる。また上記
混合酸無水物は一般にこの種混、合酸無水物法に慣用の
溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラ、ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
等の適当な溶媒中又は非存在下で行なわれる。尚上記混
合酸無水物の製造において使用されるアルキルハロカル
ボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、
クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソ
ブチル等を例示でき、之等は通常アミン（１ａ）に対し
少なくとも等モル量、好ましくは約１〜１．５倍モル量
用いられる。またカルボン酸（４）の使用量は、通常ナ
ミン（１ａ）に対して少なくとも等・モル量好ましくは
約１〜１．５倍モルとするのが好ましい。

上記（ニ）に示すカルボン酸ハライドにアミン（１ａ）
を反応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン
化水素剤の存在下適当な溶媒中で行なわれる。この脱ハ
ロゲン化水素剤としては通常の塩基性化合物が用いられ
、塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、例
えばショツテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合
物のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム等を挙げることができる。

溶媒としては前記ショツテン−バウマン反応に用いられ
る溶媒の他、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エ
チルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、
ピリジン、アセトン等を挙げることができる。アミン（
１ａ）とカルボン酸ハライドとの使用割合は特に限定さ
れず広範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対して後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル−５倍
モル量用いるのがよい。該反応は通常−２０〜１８０℃
程度、好ましくは約０〜１５０℃で行なわれ、一般に５
分〜３０時間で反応は完結する。

反応行程式−３ 〔式中ＲＪＬはフェニル低級アルキル基を示す。

×２はハロゲン原子を示す。〕 一般式（１ａ）で表わされる化合物と一般式（５）で表
わされる化合物との反応は、前記一般式（１ａ）の化合
物とカルボン酸ハライドとの反応と同様の条件下に行な
われる。

本発明の一般式（１）で表わされるオキシインドール誘
導体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより
容易に酸付加塩を形成させることができる。該酸として
は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸
、シュウ酸、マレイ安息香酸等の有機酸を挙げる仔とが
工きる・また本発明の一般式（１）で表わされるオキシ
インドール誘導体のうち酸性、基を有す金化合物は、医
薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、炭−ナトリウム、炭酸水素カリウム等
を挙げることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレバラテイプ薄層渋ロ
マトグラフイー等−一げろことができる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の瘤態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド
、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオ
リン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、゛
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を障した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。′乳剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン
、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤
、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノー
ル等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示
できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として
従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げ
ることができる。注射剤として調製される場合には、液
剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好
ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する
に際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されて
いるものをすべて使用できミ例えば水、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコ−、ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を
挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を゛
調製するに充分な」の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを強心剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補
助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他
の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。

本発明の強心剤中に含有されるべき一般式（１）の化合
物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重
量％である。

本発明の強心剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与
される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、
更には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは
腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重１ｋａ当り約０．１〜１０ｍｇとするのがよい。また
、投与単位形態中に有効成分を２〜２００■ｇ含有せし
めるのがよい。

友−夏−１ 以下に実施例を挙げる。

実施例１ ５−アミノオキシインドール１４Ｑ１ビス（β−ブロム
エチルアミン）・臭化水素酸塩２９Ｑ及びエタノール２
５０＋１１１１２の混合物を８時間撹拌還流を行なう。

−夜室温にて放置後、炭酸ナトリウム−１０、ＩＱを加
え、さらに８時間撹拌還流する。

室温まで冷却後、析出晶を戸数し、水−エタノールにて
再結晶して、１６Ｑの５−（１・−ピペラジニル）オキ
シインドール・臭化水素酸塩を得る。

淡黄色粉末状品 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　１ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；３．３
０　（８Ｈ，ｓ）、 ３．４７　（２ＨＳＳ）、 ６．７８　（１Ｈ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ　）、６．９０
　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ１Ｊ＝８．５Ｈｚ　１２Ｈｚ）、７．
０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ　）、８、８８　（２Ｈ
，ｂｒｓ　）、 １０．２７　（１−Ｈ，ｓ） Ｍａｓｓ、Ｍ÷：２１７ 適当な出発材料を用い、実施例１と同様にして第１表記
載の化合物を得る。

実施例８ ５−（１−ピペラジニル）オキシインドール・臭化水素
酸塩２．ＯＱをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０Ｉ
Ｏに懸濁し、続いてトリエチルアミン２．３１１１１を
加えた後、内温を０〜５℃に冷却する。同温度にて、撹
拌下、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド１．５ｇ
のＤＭＦ５ｍｌ溶液を徐々に滴下する。滴下後、室温に
て１時間撹拌する。反応液を多量の水に往′　−ν口ロ
ホルムにて抽出する。水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し
、クロロホルムを留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール
−１００：１）にて精製後、メタノールにて再結晶して
、１．５Ｑの５−　（４−（３，４−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕オキシインドールを得る。

黄色粉末状晶 ｆｆ１．１９７〜１９９℃ 実施例９ 適当な出発材料を用い、実施例８と同様にして前記実施
例３〜６の化合物を得る。

実施例１０ ５−（１−ピペラジニル）オキシインドール・臭化水素
酸塩１．ＯＱ、ベンジルクロリド１．２Ｑ、トリエチル
アミン１．１ｇ及びアセトニトリル２０ｍ１の混合物を
室温にて６時間撹拌する。反応液を多量の水に注ぎ、ク
ロロホルムにて抽出する。水洗後、硫酸ナトリウムで乾
燥後、クロロホルムを留去する。残渣をイソプロパツー
ルにて再結晶して、０．７ｇの５−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）オキシインドールを得る。

−淡黄緑色粒状晶 ｍｐ、２０２〜２０３℃ 実施例１１ ５−７ミノオキシインドール・臭化水素酸塩３．８Ｑ１
Ｎ、Ｎ−（ジー２−ヒト０−ｔ　シエ５−７Ｌ／　”）
−３，４−ジメトキシベンズアミド５．９０及び８５％
リン酸８．６９を撹拌下１６５〜１７５℃にて４．５時
間反応させた。放冷後水約５０１１２を滴下溶解し、４
８％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで
抽出する。炭酸カリウムで脱水後、クロロホルムを留去
し、メタノールで再結晶して４．１０の５−　（４−（
３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
オキシインドールを得た。

黄色粉末状晶 ｍｐ、１９７〜１９９℃ 実施例”１°２ 適当な出発原料を用い、実施例１１と同様にして前記実
施例１及び実施例３〜７の化合物を得る。

実施例１３ ジメチルホルムアミド１００ＷＩＪに３．４−ジメトキ
シ安息香酸２．６Ｑと１，８−ジアザビシクロ（５，４
，０）ウンデセン−７ｉ、ａ５ａをジメチルホルムアミ
ド１００−に加えて、外部水冷撹拌下にクロルギ酸イソ
ブチル１．５−を滴下する。滴下後３０分撹拌し、これ
に５−（１−ピペラジニル）オキシインドール２．１６
０をジメチルホルムアミド４０−にとかした溶液を加え
て、室温にて５　＃Ｉｌ！ｊｌ［拌する。反応後、溶媒
を留去し残渣をクロロホルム約３００−で抽出し、希Ｎ
ａＨＣＯ３水、水、希ｊｉｌ、水テ挽浄する。

クロロホルムを留去後、残渣をメタノールから再結晶し
て、ｍｐ、１９７〜１９９℃の５−　（４−（３，４−
ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）オキシイ
ンドール１．６０を得る。

黄色粉末状品 実施例１４ 適当な出発原料を用い、実施例１３と同様にして前記実
施例３〜６の化合物を得る。

〈薬理試験〉 体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成人にベンドパルビタール
・ナトリウム塩を３０１ｉ）／ｋＯの割合で静脈内投与
し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１０００Ｌ
Ｉ／ｋｏの割合で静脈内投与後説血致死させ、心臓を摘
出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔からなり、前中
隔動脈に挿入したカニユーレより、供血式から導かれた
血液で１００１１８！；１の定圧で潅流される。供血穴
は体重１８〜２７ｋＱで予めベンドパルビタール・ナト
リウム塩・３０１１ｇ／ｋＯの静脈内投与して麻酔し、
ヘパリン・ナトリウム塩１０００Ｕ／ｋＯを静脈内投与
しておく。゛双極電極を用い、閾値の１．５倍の電圧（
０，５〜３　Ｖ　）　、５ｍ５ｅｃの刺激幅、毎分１２
０回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の
静止張力は１．５ｇで、乳頭筋の発生張力は力変位交換
器を介して測定する。前゛中隔動脈の血流量は電磁流−
計を用いて測定する。発生張力及び自流」の記録はイン
ク書き記録計上に記録する。尚、この方法の詳細は遠藤
と橋本により既に報告されている（Ａｗ＋、Ｊ　、　Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ、　２１８　、第１４５９〜１４６３頁、
１９７０年）。

供試化合物は１０〜３０μＱの容量で４秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対°する％変化として表わす。冠血流量に対する作用
は投与前からの絶対値の変化（−／■ｉｎ　）として表
わす。結果を下記第２表に示す。

供試化合物Ｎｏ。

１、　５−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニル〕オキシインドール２、　５−（４−
（４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）オ
キシインドール３、　５−（４−工、トキシカルボニル
−１−ピペラジニル）オキシインドール ４、　５−（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕オキシインドール ５、　５−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）オキシ
インドール 第　　　２　　　表 製剤例１ ５−　（４−（３，４−ジメトキシ　　　５ｍｇベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕 オキシインドール デンプン　　　　　　　　　　　　１３２醜Ｑマグネシ
ウムステアレー゛ト　　　　　１８ｍｇ乳　　　　」専
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍ＋１計
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ常法
により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ５−（４−（４−エトキシ　　　　　１０ｍｇベンゾイ
ル）−１−ピペラ ジニル〕オキシインドール デンプン　　　　　　　　　　　　１２７■９マグネシ
ウムステアレート　　　　　１８−ｇ糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４５−ｇ計　　　　　　　　　
　　　　　　　　２００ｍｇ常法により１錠中、上記組
成物の錠剤を製造した。

製剤例３ ５−　（４−（４−メチル　　　　　５００＋ａｇベン
ゾイル）−１ 一ピペラジニル〕 オキシインドール ポリエチレングリコール　　　　　０．３０（分子量：
４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９ｇポリオキシ
エチレンソルビタン　　０．４０モノオレート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　０．１ｇメチル−パ
ラベン　　　　　　　　０．１８０プロピル−パラベン
　　　　　　　０．０２０注射用蒸留水　　　　　　　
　　　１００ｍ上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウ
ム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本
発明化合物、次にボ、リエチレングリコールし及びオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶
解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容
量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾
過することにより滅菌して１ＷＩＱずつアンプルに分注
し、注射剤を調製する。

製剤例４ ５−　　（４−（３，４，５−５膳０ トリメトキシベンゾイル） −１−ピペラジニル） オキシインドール デンプン　　　　　　　　　　　　１３２１０！；１マ
グネシウムステアレート　　　　　１８ｓ。

乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４５ｍ！Ｉ＋計　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２００−ｇ常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製
造した。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシカルボニル基、フ
   ェニル低級アルキル基又はフェニル環上に置換基として
   低級アルコキシ基及び低級アルキル基からなる群より選
   ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾイル基を示
   す。〕 で表わされるオキシインドール誘導体及びその塩。