JPH0442383B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規なオキシインドール誘導体に関
する。 発明の開示 本発明のオキシインドール誘導体は、文献未載
の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされ
る。 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシカルボニル
基、フエニル低級アルキル基又はフエニル環上に
置換基として低級アルコキシ基及び低級アルキル
基からなる群より選ばれた基を１〜３個有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
心筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及
び冠血流量増加作用を有し、例えばうつ血性心不
全等の心臓疾患の治療のための強心剤として有用
である。特に本発明の化合物は心拍数を増加させ
ないか又はその増加の程度が僅かであるという特
徴を有するものである。 上記一般式(1)において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状アルキル基を例示できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−
フエニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１
−ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニル
ペンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−
３−フエニルプロピル基等のアルキル部分の炭素
数が１〜６の直鎖又は分枝状アルキル基であるフ
エニルアルキル基を例示できる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコ
キシ基を例示できる。 低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコ
キシカルボニル基を例示できる。 フエニル環上に置換基として低級アルキル基及
び低級アルコキシからなる群より選ばれた基を１
〜３個有することのあるベンゾイル基としては、
ベンゾイル、２−，３−もしくは４−メチルベン
ゾイル、２−，３−もしくは４−エチルベンゾイ
ル、３−イソプロピルベンゾイル、４−ヘキシル
ベンゾイル、３，４−ジメチルベンゾイル、２，
５−ジメチルベンゾイル、３，４，５−トリメチ
ルベンゾイル、２−，３−もしくは４−メトキシ
ベンゾイル、２−，３−もしくは４−エトキシベ
ンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−
ヘキシルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシ
ベンゾイル、３，４−ジエトキシベンゾイル、
３，４，５−トリメトキシベンゾイル、２，５−
ジメトキシベンゾイル基等のフエニル環上に置換
基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコ
キシ基及び／又は炭素数１〜６の直鎖又は分枝状
のアルキル基を有することのあるベンゾイル基を
例示できる。 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば下記反応行程式
−１に示す方法により製造される。 〔式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子、低級
アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニ
ルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基又は
水酸基を示す。〕 一般式(3)において、Ｘで示されるハロゲン原子
としては具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原
子であり、低級アルカンスルホニルオキシ基とし
ては具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタン
スルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキ
シ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニ
ルオキシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペン
タンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキ
シ基等を例示でき、またアリールスルホニルオキ
シ基としては具体的にはフエニルスルホニルオキ
シ、４−メチルフエニルスルホニルオキシ、２−
メチルフエニルスルホニルオキシ、４−ニトロフ
エニルスルホニルオキシ、４−メトキシフエニル
スルホニルオキシ、３−クロルフエニルスルホニ
ルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の
置換又は未置換のアリールスルホニルオキシ基を
例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ基と
しては具体的にはベンジルスルホニルオキシ、２
−フエニルエチルスルホニルオキシ、４−フエニ
ルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジル
スルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニ
ルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキ
シ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３
−クロロベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチ
ルメチルスルホニルオキシ基等の置換又は未置換
のアラルキルスルホニルオキシ基等を例示でき
る。 出発原料として一般式(3)の化合物のうちＸがハ
ロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスル
ホニルオキシ基を示す化合物を用いる場合には、
公知の一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合との反
応は、一般に適当な不活性溶媒中塩基性縮合剤の
存在下又は不存在下にて行なわれる。用いられる
不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ブタノール等の低
級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等を挙げることができる。ま
た塩基性縮合剤としては例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の金属水酸化物、ナトリウムメチレー
ト、ナトリウムエチレート等の金属アルコラー
ト、ピリジン、トリエチルアミン等の第３級アミ
ン等を挙げることができる。一般式(2)の化合物と
一般式(3)の化合物との使用割合としては特に限定
がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、前者
に対して後者を通常少なくとも等モル量程度、好
ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよい。該
反応は通常40〜120℃程度、好ましくは50〜100℃
にて行なわれ、一般に５〜30時間程度で反応は終
了する。 出発原料として一般式(3)の化合物のうちＸが水
酸基を示す化合物を用いる場合には、一般式(2)の
化合物と一般式(3)の化合物との反応は、脱水縮合
剤の存在下無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわ
れる。使用される脱水縮合剤としては例えばポリ
リン酸等の縮合リン酸類、正リン酸、焦リン酸、
メタリン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜リン
酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫
酸、ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロン
ホスフエート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウ
ム等の金属リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナ
トリウム、ラネーニツケル等を挙げることができ
る。また使用される溶媒としては例えばジメチル
ホルムアミド、テトラリン等の高沸点溶媒を挙げ
ることができる。一般式(2)の化合物と一般式(3)の
化合物との使用割合としては特に限定がなく広い
範囲内で適宜選択することができるが、通常前者
に対して後者を等モル量程度以上、好ましくは等
モル〜２倍モル量用いるのがよい。脱水縮合剤の
使用量としては特に限定されず広範囲から適宜選
択し得るが、一般式(2)の化合物に対して通常触媒
量以上、好ましくは0.5〜５倍モル量程度用いる
のがよい。上記反応では有利な酸化反応を防止す
る目的で、不活性ガス気流中例えば二酸化炭素又
は窒素気流中で反応を行なうのが望ましい。上記
反応は常圧下及び加圧下のいずれでも行ない得る
が、常圧下にて反応を行なうのが好適である。上
記反応は通常100〜350℃程度、好ましくは125〜
255℃にて好適に進行し、一般に３〜10時間程度
で反応は終了する。尚上記反応においては一般式
(3)の化合物を塩の形態で使用してもよい。 〔式中R′はフエニル環上に置換基として、低級
アルコシキ基及び低級アルキル基からなる群から
選ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾイ
ル基を示す。X¹は水酸基を示す。〕 反応行程式−２で示される方法は、一般式
（1a）で表わされるオキシインドール誘導体と一
般式(4)で表わされるカルボン酸とを通常のアミド
結合生成反応にて反応させる方法である。アミド
結合生成反応は公知の各種方法例えば(イ)混合酸無
水物法、例えばカルボン酸(4)にアルキルハロカル
ボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにア
ミン（1a）を反応させる方法；(ロ)活性エステル
法、例えばカルボン酸(4)をｐ−ニトロフエニルエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
等の活性エステルとし、これにアミン（1a）を
反応させる方法；(ハ)カルボジイミド法、即ちカル
ボン酸(4)にアミン（1a）をジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の活
性化剤の存在下に縮合させる方法；(ニ)その他の方
法、例えばカルボン酸(4)を無水酢酸等の脱水剤に
より、カルボン酸無水物とし、これにアミン
（1a）を反応させる方法、カルボン酸(4)と低級ア
ルコールとのエステルにアミン（1a）を高圧高
温下に反応させる方法、カルボン酸(4)の酸ハロゲ
ン化物即ちカルボン酸ハライドにアミン（1a）
を反応させる方法等により実施することができ
る。 混合酸無水物法において、使用される混合酸無
水物は通常のシヨツテン−バウマン反応により得
られ、これを通常単離することなくアミン（1a）
と反応させることにより一般式（1b）の化合物
が製造される。シヨツテン−バウマン反応は通常
シヨツテン−バウマン反応に慣用の塩基性化合
物、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５
（DBN）、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセン−７（DBU）、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）等の有機
塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の
存在下、約−20〜100℃、好ましくは０〜50℃に
おいて約５分〜10時間、好ましくは５分〜２時間
を要して行なわれる。得られた混合酸無水物とア
ミン（1a）との反応は、約−20〜150℃、好まし
くは10〜50℃において約５分〜10時間、好ましく
は約５分〜５時間程度を要して行なわれる。また
上記混合酸無水物は一般にこの種混合酸無水物法
に慣用の溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒等の適当な溶媒中又は非存在下で行なわれる。
尚上記混合酸無水物の製造において使用されるア
ルキルハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メチ
ル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロ
モ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例示で
き、之等は通常アミン（1a）に対し少なくとも
等モル量、好ましくは約１〜1.5倍モル量用いら
れる。またカルボン酸(4)の使用量は、通常アミン
（1a）に対して少なくとも等モル量好ましくは約
１〜1.5倍モルとするのが好ましい。 上記(ニ)に示すカルボン酸ハライドにアミン
（1a）を反応させる方法を採用する場合、該反応
は脱ハロゲン化水素剤の存在下適当な溶媒中で行
なわれる。この脱ハロゲン化水素剤としては通常
の塩基性化合物が用いられ、塩基性化合物として
は公知のものを広く使用でき、例えばシヨツテン
−バウマン反応に用いられる塩基性化合物のほか
に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等を挙げることができ
る。溶媒としては前記シヨツテン−バウマン反応
に用いられる溶媒の他、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキ
シ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセト
ン等を挙げることができる。アミン（1a）とカ
ルボン酸ハライドとの使用割合は特に限定されず
広範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モ
ル〜５倍モル量用いるのがよい。該反応は通常−
20〜180℃程度、好ましくは約０〜150℃で行なわ
れ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。 〔式中R″はフエニル低級アルキル基を示す。 X²はハロゲン原子を示す。〕 一般式（1a）で表わされる化合物と一般式(5)
で表わされる化合物との反応は、前記一般式
（1a）の化合物とカルボン酸ハライドとの反応と
同様の条件下に行なわれる。 本発明の一般式(1)で表わされるオキシインドー
ル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させる
ことにより容易に酸付加塩を形成させることがで
きる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸等の有機酸を挙げることができる。 また本発明の一般式(1)で表わされるオキシイン
ドール誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医
薬的に許容される塩基性化合物を作用させること
により容易に塩を形成させることができる。該塩
基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができ
る。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイプ薄層クロマトグラフイー等
を挙げることができる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)の化合物は通常、一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調
製される。この医薬製剤としては各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包剤、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従
来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリ
セライド等を挙げることができる。注射剤として
調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら
液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を挙げることができる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを強心剤中
に含有せしめてよもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめて
もよい。 本発明の強心剤中に含有されるべき一般式(1)の
化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択
されるが、通常全組成物中１〜70重量％、好まし
くは１〜30重量％である。 本発明の強心剤の投与方法は特に制限はなく、
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
患者の程度等に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与される。また注射剤
の場合には単独であるはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、
性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である一般式(1)の化合物
の量は１日当り体重１Kg当り約0.1〜10mgとする
のがよい。また、投与単位形態中に有効成分を２
〜200mg含有せしめるのがよい。 実施例 以下に実施例を挙げる。 実施例 １ ５−アミノオキシインドール14ｇ、ビス（β−
ブロムエチルアミン）・臭化水素酸塩29ｇ及びエ
タノール250mlの混合物を８時間撹拌還流を行な
う。一夜室温にて放置後、炭酸ナトリウム10.1ｇ
を加え、さらに８時間撹拌還流する。室温まで冷
却後、析出晶を取し、水−エタノールにて再結
晶して、16ｇの５−（１−ピペラジニル）オキシ
インドール・臭化水素酸塩を得る。 淡黄色粉末状晶 NMR（20MHz、DMSO−d₆）δ； 3.30（8H、ｓ）、 3.47（2H、ｓ）、 6.78（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、 6.90（1H、dd、Ｊ＝8.5Hz、２Hz）、 7.04（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 8.88（2H、brs）、 10.27（1H、ｓ） Mass.M⁺：217 適当な出発材料を用い、実施例１と同様にして
第１表記載の化合物を得る。

【表】 実施例 ８ ５−（１−ピペラジニル）オキシインドール・
臭化水素酸塩2.0ｇをジメチルホルムアミド
（DMF）30mlに懸濁し、続いてトリエチルアミン
2.3mlを加えた後、内温を０〜５℃に冷却する。
同温度にて、撹拌下、３，４−ジメトキシベンゾ
イルクロリド1.5ｇのDMF5ml溶液を徐々に滴下
する。滴下後、室温にて１時間撹拌する。反応液
を多量の水に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。
水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルム
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝
100：１）にて精製後、メタノールにて再結晶し
て、1.5ｇの５−〔４−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル〕オキシインドール
を得る。 黄色粉末状晶 mp.197〜199℃ 実施例 ９ 適当な出発材料を用い、実施例８と同様にして
前記実施例３〜６の化合物を得る。 実施例 10 ５−（１−ピペラジニル）オキシインドール・
臭化水素酸塩1.0ｇ、ベンジルクロリド1.2ｇ、ト
リエチルアミン1.1ｇ及びアセトニトリル20mlの
混合物を室温にて６時間撹拌する。反応液を多量
の水に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを留
去する。残渣をイソプロパノールにて再結晶し
て、0.7ｇの５−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）オキシインドールを得る。 淡黄緑色粒状晶 mp.202〜203℃ 実施例 11 ５−アミノオキシインドール・臭化水素酸塩
3.8ｇ、Ｎ，Ｎ−（ジ−２−ヒドロキシエチル）−
３，４−ジメトキシベンズアミド5.9ｇ及び85％
リン酸8.6ｇを撹拌下165〜175℃にて4.5時間反応
させた。放冷後水約50mlを滴下溶解し、48％水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽
出する。炭酸カリウムで脱水後、クロロホルムを
留去し、メタノールで再結晶して4.1ｇの５−〔４
−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル〕オキシインドールを得た。 黄色粉末状晶 mp.197〜199℃ 実施例 12 適当な出発原料を用い、実施例11と同様にして
前記実施例１及び実施例３〜７の化合物を得る。 実施例 13 ジメチルホルムアミド100mlに３，４−ジメト
キシ安息香酸2.6ｇと1.8−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン−７ 1.65ｇをジメチルホル
ムアミド100mlに加えて、外部氷冷撹拌下にクロ
ルギ酸イソブチル1.5mlを滴下する。滴下後30分
撹拌し、これに５−（１−ピペラジニル）オキシ
インドール2.16ｇをジメチルホルムアミド40mlに
とかした溶液を加えて、室温にて５時間撹拌す
る。反応後、溶媒を留去し残渣をクロロホルム約
300mlで抽出し、希NaHCO₃水、水、希塩酸、水
で洗浄する。クロロホルムを留去後、残渣をメタ
ノールから再結晶して、mp.197〜199℃の５−
〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル〕オキシインドール1.6ｇを得る。 黄色粉末状晶 実施例 14 適当な出発原料を用い、実施例13と同様にして
前記実施例３〜６の化合物を得る。 ＜薬理試験＞ 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ール・ナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈内投
与し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔
からなり、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬は体重18〜27Kgで予めペントバルビタ
ール・ナトリウム塩30mg／Kgの静脈内投から導か
れた血液で100mmHgの定圧で潅流される。供血犬
与して麻酔し、ヘパリン・ナトリウム塩1000U／
Kgを静脈内投与しておく。双極電極を用い、閾値
の1.5倍の電圧（0.5〜3V）、５ｍsecの刺激幅、毎
分120回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋を刺激する。
乳頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭筋の発生張力
は力変位交換器を介して測定する。前中隔動脈の
血流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力
及び血流量の記録はインク書き記録計上に記録す
る。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に
報告されている（Am.J.Physiol.218、第1459〜
1463頁、1970年）。 供試化合物は10〜30μの容量で４秒間で動脈
内投与する。供試化合物の変化作用は薬物投与前
の発生張力に対する％変化として表わす。冠血流
量に対する作用は投与前からの絶対値の変化
（ml／min）として表わす。結果を下記第２表に
示す。 供試化合物No. １ ５−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）
−１−ピペラジニル〕オキシインドール ２ ５−〔４−（４−エトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル〕オキシインドール ３ ５−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）オキシインドール ４ ５−〔４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル〕オキシインドール ５ ５−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）オ
キシインドール

【表】 製剤例 １ ５−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニル〕オキシインドール ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ５−〔４−（４−エトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕オキシインドール 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ５−〔４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル〕オキシインドール 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタン 0.4ｇ モノオレートメタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラペン 0.18ｇ プロピル−パラペン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラペン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸留
水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、
本発明化合物、次にポリエチレングリコールし及
びオキシエチレンソルビタンモノオレエートをそ
の溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留
水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルタ
ーペーパーを用いて滅菌過することにより滅菌
して１mlずつアンプルに分注し、注射剤を調製す
る。 製剤例 ４ ５−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕オキシインドール５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシカルボニル
   基、フエニル低級アルキル基又はフエニル環上に
   置換基として低級アルコキシ基及び低級アルキル
   基からなる群より選ばれた基を１〜３個有するこ
   とのあるベンゾイル基を示す。〕 で表わされるオキシインドール誘導体又はその
   塩。