JPS61251682A - ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症剤として有用な２−（ＩＱｌｌ−ジヒ
Ｐロー１０−オキソジベンゾ（ｂ、ｆ、１チェピン−２
−イル）プロピオン酸の製造方法に関する。

さらに詳しくは一般式ω （式中、Ｒ□は低級アルキル基を表す）で表される５−
プロピオニル−２−７エニルチオフエニル酢酸エステル
を強酸、′例えば硫酸または有機スルホン酸などの存在
下で、一般式（２）％式％） （式中、Ｒ２はメチル基またはエチル基を表す）で表さ
れるオルトギ酸エステルおよび一般式（３）（式中、Ｒ
３は水素原子またはメチル基を表す）で表されるジアセ
トキシアリールヨード９と反応させて一般式（４） （式中、Ｒ２は前記した基と同一であり、Ｒ４はＲ□ま
たはＲ２を表し、Ｒ□およびＲ２はそれぞれ前記した基
と同一である） で表される５−（１−（アルコキシカルボニル）ｘチｈ
〕−２−７ｘニルチオフエニル酢酸エステルとし、これ
を加水分解して５−（１−カルボキシエチル）−２−フ
ェニルチオ　フェニル酢酸（５）とし、ついで縮合剤１
例えば濃硫酸、ポリリン酸およびルイス酸などの存在下
で閉酢するか、または一般式（４）で表されるジエステ
ル体を先づ分子内閉環して、一般式（６） （式中、Ｒ２は前記した基と同一である）で表される２
−（１（１１１−ジヒト”ｏ−１０−、＃キソジベンゾ
（ｂ、ｒ）チェピン−２−イル）プロピオン酸エステル
とし、ついでこれを加水分解することを特徴とする式■ で表わされる２−（ＩＱＩＩ−ジヒにロー　１０−オキ
ソジベンゾ（ｂｅ’）チェピン−２−イル）プロピオン
酸の製造方法に関する。

本発明の製造方法は次の反応工程により示される： （式中、Ｒ１、 Ｒ２およびＲ４は前記した基と同一である）従来、２−
（ＩＱＩＩ−ジヒト３０−１０−オキソジベンゾ（ｂ、
ｒ）チェピン−２−イル）プロピオン酸を製造する方法
は種々知られている。

例えば、特開昭５７−１７１９６１．特開昭５７−１７
１９９１には５−（１−ブロモエチル）−２−７にルチ
オ　フェニル酢酸エステルヲ中間体とする。下記の合成
法が記載されている。

しかしこの方法は、合成工程が長い上に化合物（８）か
ら化合物（９）への変換効率が低く、かつ極めて毒性の
高いシアン化合物を使用するなど工業的に有利な製造方
法とは言い難い。

また、特開昭５８−１１３１６８記載の下記方法は１反
応工程が長い上に複雑な操作と長時間の後処理を必要と
するなど、工業的かつ経済的に有利な方法とは言い難い
。

本発明者らは、このような状況に鑑み、５−プロピオニ
ル−２−フェニルチオ　フェニル酢酸エステルα〕を原
料とする２−（ＩＱＩＩ−ジヒドロ−１０−オキソジイ
ンゾ（ｂｔ’）チェピン−２−イル）プロピオン酸（２
）の製造方法について鋭意検討を重ねて来た結果、前記
した従来法に比し。

約半分の工程数で収率良く、目的とする２　−（ＩＱｌ
ｌ−ジヒーロー１０−オキソジベンゾ（ｂ、ｒ、＋チェ
ピンー２−イル）プロピオン酸（７）が得られることを
知り１本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の目的は、工業的に有利な２−（ＩＱ
ＩＩ−ジヒＰロー１０−オキソジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェ
ピン−２−イル）フロピオン酸〔力の製造方法を提供す
ることにあり、その特徴とするところは、一般式ωで表
される５−プロピオニル−２−フェニルチオ　フェニル
酢酸エステルを原料とし強酸の存在下、一般式（２）で
表されるオルトギ酸エステルおよび一般式（３）で表さ
れるジアセトキシアリールヨーＰと反応させて一般式■
で表される５−（１−（アルコキシカルボニル）エチル
シー２−フェニルチオ　フェニル酢酸エステルを得て、
これを加水分解して５−（１−カルボキシエチル）−２
−フェニルチオ　フェニル酢酸（５）とし、ついで分子
内閉環するか、または先にこれを分子内閉環して一般式
（６）で表される２−（ＩＱｌｌ−ジヒーｔ＝ｔ−ｉｏ
−オキソジベンゾ（ｂ、ｒ）チェピン−２−イル）プロ
ピオン酸エステルとし、ついでこれを加水分解する極め
て工程が短縮された２−（ＩＱｘｘ−ジヒト９０−１ｏ
−オキソジインソ（ｂ、ｒ）チェピン−２−イル）フロ
ピオン酸■の製造方法にある。

５−プ四ピオニルー２−フェニルチオ　酢酸エステル印
から５−（１−（アルコキシカルボニル）：ｒ−チｋ〕
−２−ｙエニルチオ　フェニル酢酸エステル■への一位
反応工程において使用する強酸としては、濃硫酸、ｐ−
トルエンスルホン酸のごとき有機スルホン酸、およびポ
リスチレンスルホン酸やＮａｆｉｏｎ　（商品名、アル
ｒリッチ社製）のごときスルホン酸基を有した高分子担
体が有用である。使用量については酸の種類によって異
なるが、例えば濃硫酸の場合、化合物α〕に対して０．
５〜３．５倍モル、好ましくは１．０〜２．５倍モル使
用するのが適当である。またオルトギ酸エステル（２）
はさらにジアセトキシアリールヨー）”（３）は化合物
α〕に対し″Ｃ１，０〜５．０倍モル、好ましくは１．
１〜１．６倍モル使用することができる。反応温度は４
０〜１００℃が好ましい。所定の時間反応した後１反応
混合物を水中に注加し、適当な有機溶媒。

例えば酢酸エチルのごときエステル類、トルエン、キシ
レンのごとき芳香族炭化水素類、エチルエーテルのごと
きエーテル―、塩化メチレンのごときハロゲン化炭化水
素類を用いて抽出、水洗後溶媒を留去して転位化合物■
を得ることができる。尚。

出発物質〔幻とオルトギ酸エステル（２）の組合せによ
っては１反応中エステル交換がおこることがある為、生
成物が２〜４種のジエステル混合物として得られること
もある。しかし、このことは次の加水分解工程または分
子内閉環工程に伺ら影響を与えない。

化合物（４）の加水分解工程（■→（５１）と閉環工程
（（５）→■）、または化合物（４）の閉環工程（（４
１−＋（６））と加水分解工程（（６）→■）にはいず
れも一般的な例えば化合物■から化合物（５）への加水
分解は、塩酸、硫酸のごとき酸、または水酸化アルカリ
、アルカリ金属のごときアルカリの存在下で行うことが
でき、また反応温度は３０〜９０℃、！＃に５θ〜８０
℃の範囲が好ましい。反応終了後１反応混合物を適当な
溶媒１例えば酢酸エチルのごときエステル類、エチルエ
ーテルのごときエーテル類、ベンゼン、トルエンのごと
き芳香族炭化水素類、塩化メチレンのごときハロゲン化
炭化水素類で抽出し、その後溶媒を留去して化合物（５
）を得ることができる。

得られた化合物（５）から化合物（２）への分子内閉環
には、触媒として濃硫酸、ポリリン酸、塩化アルミニウ
ム、三７ツ化ホウＸ、塩化スズ等を用いることができ、
必要ならば反応溶媒を用いても良く。

反応温度は２０〜ｇｏ’ｃ、特に３ｏへ５０’Ｃの範囲
が好ましい。反応溶媒としては、塩化メテレンノコトキ
ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンのごとき芳香
族炭化水素などが使用できる。

反応終了後、水に注加し有機溶媒で抽出、有機溶媒を留
去し、必要ならばベンゼンｎ−ヘキサン等から再結晶し
、目的化合物σ〕を得ることができる。

また化合物■から化合物（６）への分子内閉環は、前記
した化合物（５）から化合物■への閉環と同様に実施す
ることができる。

さらに化合物（６）から化合物■への加水分解も前記し
た化合物（４）から化合物（５）への加水分解と同様。

アルカリ、または酸の存在下で行うことができるが、酸
として１例えば、酢酸中臭化水累酸を使用することが特
に好ましい。反応終了後１反応混合物を適当な有機溶媒
で抽出し、溶媒を留去し、必要ならばベンゼン　ｎ−ヘ
キサン等の有機溶媒を用いて再結晶し、目的化合物σ〕
を得ることができる。

従来、２−（ＩＱＩＩ−ジヒ）ｏ−１０−＃＃ソジベン
ゾ（ｂ、ｒ）チェピン−２−イル）プロピオン酸の製造
方法は、シアン化合物を用いたり。

出発原料から目的物までの工程が長く、シかも操作が繁
雑なため、工業的に製造することには多くの困難が伴っ
た。これに対して本発明は、特別な設備を必要とせず、
操作も簡便であり、工程数も極めて少なく、また必要に
よっては中間体■および■、または中間体■および（６
）を曝熱することなく製造できる点で、経済性の高い、
極めて工業的に有利な方法である。

以下実施例によって本発明を説明するが１本発明はこの
実施例に限定されるものではない。

実施例　１ ５−７’ロピオニル−２−７二二ルテオ　７エ二ル酢Ｎ
工ｆＡ４６．４１／　（０，０５ｍｏｌ）　、ジアセト
キシフェニルヨード”　１９．３１　（０，０６ｍｏｌ
）およびオルトギ酸エチル１５０ｍ／の混合溶液に、濃
硫酸９．８１　（０，１０ｍｏｌ）を滴下して、６０’
Ｃで２時間攪はんした。これを氷水５ｏｏａｕに投入し
。

酢酸エチルで抽出、ついで水洗し芒硝で乾燥後、減圧濃
縮した。

残留物を蒸留（沸点：１８３〜ｔＱｃｔ’ｒｌｎすｉｍ
Ｈ７）Ｌ淡黄色の油状物質１５．８＃（収率８５％）を
得た。

ＮＭＲスはクトル（重クロロホルム溶液）：δ：　１．
Ｏ〜１．５　（９Ｈ，ｍ　）３．５〜４．２　（７Ｈ，
ｍ　） ７．０−７．４　（８Ｈ，ｍ　） ５−（ｘ−（−ｃト＋ジカルボニル）エチルツー２−フ
ェニルチオ　フェニル酢酸エチル１１．２１１Ｃ０，０
３ｍｏｌ）、　’　２　Ｎ−水酸化カリウム３５ｍ／（
０，０７ｍｏｌ）およびエタノール３５ｍ／の混合物を
還流下１時間反応させた。これを塩酸で中和後酢酸エチ
ルで抽出、ついで水洗し芒硝で乾燥後減圧濃縮して、白
色結晶の５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニル
チオ　フェニル酢酸（５）　Ｃ８点：１４８℃）９．０
．ｌｉ’（収車９５％）を得た８ＮＭＲスはクトル（ａ
６−ＤＭＳＯ溶液）：δ：　１゜４　　　　　（３Ｈ，
ｃｌ）３．７　　　　（ＩＨ，ｑ） ３．８　　　　　（２Ｈ，８） ７．０〜７．５　（８Ｈ，ｍ　） １２．２　　　　（２Ｈ，ｓ） 酸（２）の合成 ５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオ　フ
ェニル酢酸５．３１　（０，０２ｍｏｌ）、　ポリリン
酸２１１および塩化メチレン３５ｇの混合物を３０〜４
０℃で３時間反応させた。これを氷水に投入し塩化メチ
レン層を分液して、１％の重曹水５（１／で中和した。

さらに食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧下１／３量
まで濃縮し、これにｎ−ヘキサン１５１を加えて晶析さ
せ白色結晶ａ〕（融点＝１３５〜１３８℃）４．３ＩＩ
（収率８５％）を得た。

ＮＭＲス−＜り）ル（重クロロホルム溶液）：δ：１．
４　　　　（３）（、ａ） ３．６　　　　（３Ｈ，ｓ） ３．７　　　　（ＩＨ，ｑ） ４．３　　　　（２Ｈ，ｓ） ７．０〜８．２　（７Ｈ，ｍ　） 実施例２ ５−プロピオニル−２−フェニルチオ　フェニル酢酸メ
チル１２．６　、ｌｉ’　（０，０４ｍｏｌ）、　　ジ
アセトキシフェニルヨーＦ’　１５．５１１　（０，０
５ｍｏｂ）およびオルトギ酸エチル１００１の混合溶液
に、濃硫酸７．８９　（０，０８ｍｏｂ）を滴下して、
６０℃で６時間攪はんした。これを氷水４００ｍＡ！に
投入し。

酢酸エチルで抽出、ついで水洗し芒硝で乾燥後。

減圧濃縮した。

残留物を蒸留（沸点＝１７５〜１７７℃１０．２ｍＨｇ
）Ｌ淡黄色の油状物質１１．６ｇ（収率８４％）を得た
。

ＮＭＲス４クトル（重クロロホルム溶液）：δ：１．４
　　　　（３）１．ｃｌ） ３．６　　　　（３Ｈ，ａ） ３．７　　　　（３Ｈ，ａ） ３．７５　　　（ＩＨ，ｑ） ３．８　　　　（２Ｈ，θ） ７．０〜７．４　（８Ｈ，ｍ　） ５−（１−（メトキシカルボニル）エチルツー２−フェ
ニルチオ　フェニル酢酸メチル６．９．ｌｉ’（０，０
２ｍｏ１）、２Ｎ−水酸化カリウム２４−（０，０５ｍ
ｏｌ）およびエタノール２４−の混合物を還流下１時間
反応させた。これを塩酸で中和後酢酸エチルで抽出、つ
いで水洗し芒硝で乾燥後減圧濃縮して、白色結晶の５−
（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオ　フェニ
ル酢酸（５）ＣＭ点＝１４８℃）５．６．１収率８９％
）を得た。

本化合物は実施例１で得られた白色結晶化合物（５）と
混融して融点降下を示さなかった。

酸（２）の合成 ５−（１−（メ）−＋ジカルボニル）エチルツー２−フ
ェニルチオ　フェニル酢酸’テ＃１７．２．９（０，０
５ｍｏｌ）　、ポリリン酸６９１１および塩化メチレン
６ＯＮの混合物を２０〜３０℃で３時間反応ＪＬせナー
　とれシ永★に投入１．−塩イにメチレン層を分液し水
で洗浄後、濃縮した。

これに酢酸８０１ｄ、４７％臭化水素酸８０ｒＩＬｔを
加えて１００℃で１時間反応した。これを氷水に投入し
て塩化メチレン２００ｇで抽出し、水洗後１％の重曹水
で中和した。さらに５％の食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥
し、減圧下１／３ｉまで濃縮しこれにｎ−ヘキサン１０
０ゴを加えて晶析させ、白色結晶〔η（融点：１３５〜
１３８℃）１１．９．９（収率８０％）を得た。

本化合物は実施例１で得られた白色結晶化合物■と混融
して融点降下を示さなかった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔１〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔１〕 （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を表す） で表される５−プロピオニル−２−フェニルチオフェニ
   ル酢酸エステルを、強酸の存在下で、一般式〔２〕 ＣＨ（ＯＲ＿２）＿３〔２〕 （式中、Ｒ＿２はメチル基またはエチル基を表す）で表
   されるオルトギ酸エステルおよび一般式〔３〕▲数式、
   化学式、表等があります▼〔３〕 （式中、Ｒ＿３は水素原子またはメチル基を表す）で表
   されるジアセトキシアリールヨードと反応させて得られ
   る一般式〔４〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔４〕 （式中、Ｒ＿２は前記した基と同一であり、Ｒ＿４はＲ
   ＿１またはＲ＿２を表し、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞ
   れ前記した基と同一である。） で表される５−〔１−（アルコキシカルボニル）エチル
   〕−２−フェニルチオフェニル酢酸エステルを得て、こ
   れを加水分解して５−（１−カルボキシエチル）−２−
   フェニルチオフェニル酢酸〔５〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔５〕 とし、ついで分子内閉環するか、または先にこれを分子
   内閉環して得られる一般式〔６〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔６〕 （式中、Ｒ＿２は前記した基と同一である）で表される
   ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔
   ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸エステルを
   加水分解することを特徴とする式〔７〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔７〕 で表わされる２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
   ソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン
   酸〔７〕の製造方法。
2. （２）一般式〔１〕において、Ｒ＿１がエチル基である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）一般式〔１〕において、Ｒ＿１がメチル基である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。
4. （４）強酸が濃硫酸である特許請求の範囲第１項記載の
   方法。