JPS6124572A - 新規キノリンカルボン酸誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良ｌ旦五■皿上１ 本発明は新規なキノリンカルボン酸誘導体、その製造法
およびそれを有効成分とする抗菌作１に〒する。さらに
詳しくは。

下式（Ｉ） で示される新規なキノリンカルボン酸誘導体またはその
薬学的に許容される塩、その製造法およびそれを有効成
分として含有する抗菌剤に関する。

差速Ｊと交書 合成抗菌剤としては従来より種々のものが知られている
が、なかでもナリジクス酸、ピペミド酸がその代表的な
ものである。これらは大腸菌のようなグラム陰性菌に対
して良好な抗菌九を示し、特に尿路感染症の治療薬とし
て汎用されているが、黄色ブドウ球菌のようなグラム陽
性菌および緑膿菌に対する有効性は十分でなく改善の余
地を残していた。

これに対して最近、緑膿菌を含むグラム陰性菌および、
従来の合成抗菌剤の効力が及ばなかったグラム陽性菌に
対してもすぐれた抗菌力を有する下式で示される１−エ
チル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−ビペラジニルキノリンー３−カルボン酸（化合物Ａ、
特開昭５３−１４１２８６号公報参照）が臨床に供せら
れ注目されている。

（化合物Ａ） しかしながら、化合物Ａはｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける抗
菌力（ＭＩＣ値）は極めてすぐれているものの、その経
口吸収性ないしはバイオアベイラビリティ−には改善の
余地があることが知られており　　（Ｕ、Ｓ、　　　ρ
ａｔｅｎｔ、、　　　４　　　、　　１　４６．　　７
　１　９　　参　照　）　　、種々の類縁体の検討がな
されている。これら類縁体については、例えば特開昭５
５−４７６５８号公報などに示されているが、その代表
的なものとして下式で示される１−エチル−６−フロロ
−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチルピペラジニル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物Ｂ）が
あげられる。

（化合物Ｂ） −が　　しようと　る、　ヘ グラム陽性菌およびグラム陰性１！＋（なかでも特にａ
ｍ菌）に対して優れた治療効果を示す新しいタイプの化
合物を見い出すべく種々検討を加えたｉ ｈｌ　（ＪｆＨ快　るための手 未発ｊ１１者らは種々検討を重ねた結果、前記式（１）
で示される新規なキノリンカルボン酸誘導体またはその
薬学的に許容される塩が、後述する如く優れた治療効果
を示すことを見い出し本発明を完成した。

本発明の化合物は、以下の２つの方法（Ａ法。

Ｂ法）によって製造することができる。

〔Ａ法〕

Ａ法においては、本発明の化合物は下式（ＩＩ）２Ｈ５ で示される化合物と下式（ｍ） で示される化合物とを反応させることによって製造する
二とができる。

即ち、化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）に対して等モ
ルΩないしは過剰量の化合物（ｍ）を無溶媒下もしくは
ピリジン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド’　、’２
メチルスルホキシド等の非プロトン性有機溶媒中、必要
に応じて炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリあるいは三級
アミン等の塩基の存在下室温から１８０℃好ましくは８
０〜１３０℃で５〜３０時間反応させる。

次いで、反応混合物より目的の化合物を単離精製するに
は１例えば反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を加
えるか、反応が無溶媒下に行われた場合には反応混合物
に水を加え、次いで適当な有機溶媒例えばクロロホルム
で抽出を行い、抽出溶液を乾燥後濃縮し、得られた残渣
をクロロホルム−エタノール等から再結晶すればよい。

また本発明化合物（Ｉ）の塩は常法により相当する塩基
性化合物または酸で処理することにより容易に製造する
ことができる。

本発明化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩または塩
酸塩、酒石酸塩等の酸付加塩が挙げられる。

Ａ法において原料と１７て用いられる化合物（ＩＩ　）
は、文献記載の、、方法に従って製造することができる
〔例えばＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、第２３巻１３５８
頁（１９８０）参照〕。

一方、化合物（ｍ）は文献未記載の新規化合物でトホル
ミルピペラジンに対して等モル量ないしは過剰量のブロ
ムアセトンまたはクロルアセトンを無溶媒下もしくはピ
リ。ジン、Ｎ、トジメチルホルムアミト、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性有機溶媒中、必要に応じて三
級アミン等の塩基の存在下０〜５０℃で１〜２０時間反
応させたのち常法により後処理を行い、次いで得られた
生成物を常法により濃アルカリ水溶液とアルコールの混
合溶媒中で加熱還流することによりホルミル基を加水分
解後、蒸留することにより精製して製造することができ
る。（後記参考側参照）〔Ｂ法〕 Ｂ法においては、本発明の化合物はｌ−エチル−６−フ
ロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピベラジニ
ルキノリンー３−カルボン酸（前記化合物Ａ）にブロム
アセトンまたはクロルアセトンを反応させることによっ
ても製造することができる。

即ち、化合物Ａと、化合物Ａに対して等モル量ないしは
過剰量のブロムアセト、ンまたはクロルアセトンを無溶
媒下もしくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキンド、ピリジン等の非プロトン性有機溶媒中、
必要に応じて炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリあるいは
三級アミン等の塩基存在下、−２０〜５０℃、好ましく
は一１Ｏ℃〜室温付近で０．１〜１０時間反応させ、以
下前記Ａ法と同様にして本発明化合物を得る。

本発明の化合物を抗菌剤として用いる場合、本発明の化
合物は好ましくは経口投与によって人に投与される。経
口投与のための剤型としては、本発明の化合物を通常の
医薬添加物、例えば乳糖、合成ケイ酸アルミニウム、ブ
ドウ糖、マンニトール等の賦形剤、カルボキシメチルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリ
ン酸マグネシウＬ・、タルク等の滑沢剤、あるいはコー
ンスターチ、ポリビニルピロリドン等の結合剤と共に、
常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤とするかもしくはそれ
ら顆粒剤、散剤を適宜のカプセルに売場してカプセル剤
と１７だものを用いることができる。

本発明化合物の投与量は、症状、体重１年令等によって
一定１７ないが本発明化合物（１）として１日当たり１
〜５０　ｔａｇ／　Ｋｇ体体重日日範囲が適当であり、
これを２〜４回に分けて経口投与する。

及監立羞Ｊ 本発明化合物は、後述する如く経口投与時の種々のマウ
スモデル感染症に対するｉｎ　ｖｉマ０の治療効果（Ｅ
Ｉ）５０偵）を測定した結果、すぐれた治療効果を示し
、なかでも緑膿菌に関しては前記化合物Ａ、Ｂに比して
もすぐれた治療効果を示すことが明らかとなった。

また本発明化合物は低毒性であった。

以上の事実は本発明化合物がヒトの名種感染症の治療薬
として極めて有用であることを示すものである。

以下に本発明化合物の有用性を示す試験結果の一例を挙
げる。

（１）被検化合物 ７−（４−アセトニルピペラジニル）−１−エチル−６
−フｅ＋ｏ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸〔本発明化合物（１）〕 １−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−ビペラジニルキノリンー３−カルボン酸（化合
物Ａ、比較化合物） １−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−７−（４
−メチルピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物Ｂ、比較化合物） （１１）全身感染に対する治療効果 種々の全身感染マウスを用いて、経口投与時の治療効果
（Ｅ　Ｄ　５．０値）を測定した。

即ち、−夜絶食させたｄｄＹ系雄性マウス（４週令、体
市１９〜２２ｇ、１群５匹）に、ブイヨン培地中３７°
Ｃで一夜培養した菌液な適宜ｐＨ７，０のリン酸緩衝食
Ｊｌ木で希釈したのち、１０％ムチンと等量１１１’ｉ
合した各調製菌液を、それぞれ別個に０．５−ずつその
１１１３腔因に接種して感染させた。次いで、各４ｕ　
Ｍｌ化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース溶液
に懸濁１．て、接種１時間後に経口投与した。

接種１週間後の生存マウス数からＰｒｏｂｉｔ法により
ＥＴ１５Ｑ値を算出した。

ｆ、＋：お、各１剤種菌晴は以下のとおりであった。

シー１色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　
ａｕｒｅｕｓ）スミフ秩、　１．Ｉ　Ｘｌ０７個／マウ
ス大賜菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）ＫＣ−
１４；８．０ＸＩＯ’個／マウス ｋｉ　ｌｆＪ菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）Ｅ２；１．４Ｘ１０’個／マウス ＋ｕ：Ｉａ菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇ
ｉｒ＋ｏｓａ）Ｐ−１：８．５Ｘ１０７個／′マウス 結束を第１表に示した。

第１表 全身感染に対するｉ療効果（ＥＤ５０　（ＩＩ１ｇ／Ｋ
ｇ）　）（ｉｉｉ　）急性毒性 本発明化合物（１）、化合物Ａおよび化合物Ｂについて
、以下の方法により経口投与時および静脈内段ケ時の急
性毒性（ＬＤ５０値）を求めた。

経口投与時の急性毒性： ｄｄＹ系雄性マウス（５週令９体重２０〜２５ｇ　。

１群５匹）を約１８時聞納食後、各被検化合物をそれぞ
れ０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して
経口投与し、投ゲ後１週間目までのマヘスの死亡数から
ワイル（Ｗｅｉｌ）法によりＬＤ５０値を算出した。

静脈内投与時の急性毒性： 各被検化合物をそれぞれ当量の０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ムに溶解し、これに蒸留精製水を加えて被験液とした。

この被験液を非絶食のｄｄＹ系雄性マウス（５週令５体
重２０〜２５ｇ、１群５匹）に静脈内投与し、投与後１
週間口までのマウスの死亡数からフィル法によりＬＤ５
０値を算出した。

結果を第２表に示した。

第２表 以−ヒの薬理試験結果から本発明の化合物がヒトの各種
感染症の治療薬として極めて有用であることは明らかで
ある。

実Ｉ　　　゛　び−考 次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

参考例 Ｎ−ア七トニルビペラジンの　゛　： プロモアセトン８．８ｇ、Ｎ−ホルミルピペラジン６ｚ
、トリエチルアミン５．０５８をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミ）”　３ｍ１ｌｌに溶解し、室温で４時間攪拌し
た。

溶媒を減圧下に留去し、残渣に氷水５０−を加え、クロ
ロホルム５０ｍ９で抽出後、食塩水で洗浄した。

有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去し、油状物の１−アセトこルー４−ホルミ
ルピペラジン７．６ｇを得た。

次いで、Ｌ配油状物に８５ｚ水酸化カリウム水溶液（１
，８ｍρ）−メタノール（２０ｄ）を加え、　２時間加
熱還流した。反応終了後、減圧下にメタノールを留去し
、氷水３０−を加え、クロロホルム８０−で抽出後、食
塩水で洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。次いで、得られた
残渣を減圧蒸留すること（こより標記）４−７セトニル
ピペラジン４．８ｇ　（収率７２χ）をＩＩ１だ。

Ｎｌげｊ、：８０〜８４℃７５ｍｍＨｇ＋１ＭＲ（ＣＤ
ＣＱ　、、δｐｐ＋ｎ）　：１．８０（ｌＨ，ｓ）　、
２．１４（３Ｈ，ｓ）　。

２．４５（４Ｈ，ｍ）　、２．８５（４Ｈ４）３．１５
（２Ｈ，ｓ）。

実施例１ １−エチル−７−クロロ−６−フロロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５．２ｇ　、
参考例の如くして得られたドアセトニルビペラジン３．
４ｇをピリジン１００ｍＱに溶解し、１２時間加熱還流
した。反応終ｒ後溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣
をクロロホルム３００耐に溶解し、水９食塩水でＩＩ「
１次洗節後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した６次いで、
溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をクロロホルム−
エタノールから結晶化することにより、無色針状晶とし
て標記７−（４−７セトニルピペラジニル）−１−エチ
ル−８−フロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸５：２ｇ　（収率７２ｚ）を得た。

融点：２１Ｏ〜２１２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　　（ｃｍ−’　）：１７４０．１７
２５．１６２５付近等。

ＮＭＲ（Ｃ［１ｃＱ３−　　δｐｐｍ）：１．ＢＯ（３
Ｈ，ｔ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）　。

２．７Ｂ（４Ｈ，ｍ）、３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．３
８（２Ｈ，ｓ）、４．３４（２Ｈ、ｑ）　、６．８２（
ＩＨ，ｄ）　、８．０８（ＩＨ，ｄ）　、８．６４（Ｉ
Ｈ、ｓ）　、　１４゜！３７　（ＩＨ，ｓ）　を 元稟分析値（Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３ｏ４として）：計算イ
ーＴ（Ｘ）　　　　Ｃ、ＥｉＯ，７９：Ｈ，５，９１：
Ｎ、１１．１９実測値ｍ　　Ｃ，８０，８４，Ｈ，５，
９０，Ｎ、１１．３０実施例２ １−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソづ一ピペラジニルキ／リンー３−カルボン酸（化合物
Ａ）］、８ｇ、ｆｒ炭酸カ１，１　ラム０．８ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルボルム７　ミド３０ｄに溶解し、水冷下ブ
ロモアセト７０．８２　ｇを部下した。滴下後更に１時
間室温にて攪拌１．たのち、溶媒を減圧下に留去１．た
６得られた残渣をクロロホルム１００−に溶解し、水９
食塩水で順次７°＾〕浄後、無水ｉ酸ナトリウムで乾燥
した９欧い、で、溶媒を減圧下に留去し、得られた残ｌ
ｈをり０けホルｔ、−エタノールより結晶化するこ、ヒ
により無色側状晶として標記７−（４−アセトニルピ〆
ラジこル）−１−エチル−８−フロロ−１，４−ジヒド
ロ−４−才キソキノリン−３−カルボン＃１．３ｇ（収
・普ｉＨ＄）を１１だ。

１配化合物は実施例１で得られた化合物と同じ１勿性ｆ
〆１を、■ζ１．７た。

実施１例′３（Ｓ２剤） 〔処方〕 或　　　　　）　　　　　　虹血！ユ１ユ）−桑〔本発
明化合物（Ｉ）〕・・・・・・　４０．ＯｆＬ右１＋　
　　　　　　　　　　　・・・・・・・・　１２．０コ
ーンスター・チ　　　　　・・・・・・・・　　８．０
結晶セルロース　　　　　・・・・・・・・　　８．６
ヒドロキシプｂピル セルロース・・・・・・・・　　０，８ステアリン酸 マクネシウム　　・・・・・・・・　　０．６〔操作〕 主薬、乳糖、コーンスターチ、および結晶セルロースを
混合し、これにヒドロキシルプロピルセルロースを水１
６ｄに溶解して加え十分練合した。この綜合物を２０メ
ツシユのふるいに通して顆粒状に造粒し乾燥したのち、
得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し、１
錠１５０ｍｇに打錠した。

実施例４（カプセル剤） 〔処方〕 ノ′　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ紀エイ＼
−１翫−一に二」≦−）−主薬〔本発明化合物（Ｉ）〕
・・・・・・　４０．０乳糖　　　　　　　　　　・・
・・・・・・　１２．０コーンスターチ　　　　　・・
・・・・・・　１０．０結晶セルロース　　　　　・・
・・・・・・　　７．４ステアリン酸 マクネシウム　　・・・・・・・・　　０．６〔操作〕 １、記の成：分を十分混合し、１５０ｍｇずつ硬カプセ
ルに充填してカプセル剤とした。

実施例５（顆粒剤） 〔処）ｉ゛〕 ｂ〜２−−　　　　　　　　　　ノ　　　　　　　　　
　　　　　Ｃ賢シーゴ）−＝ｈ羨＝−−３；−」にニー
）−−１−薬〔本発明化合物（１）〕・・・・・・　４
０．０乳糖　　　　　　　　　　・・・・・・・・　４
０．Ｏコーンスターチ　　　　　・・・・・・・・　１
９．０七ニトロキンプロピルセル ロース ｒＩ紮作） １−草，乳糖およびコーンスターチを混合し、これにヒ
ドロキシプロピルセルロースを水２０ＩＩＩＱに溶解し
て加え十分練合した。この練合物を２０メツシユのふる
いに通して造粒し乾燥したのち整粒を行って顆粒剤を得
た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規キノリンカルボン酸誘導体またはその薬
   学的に許容される塩。
2. （２）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とを反応させ、次いで、必要に応じて
   得られた化合物を薬学的に許容される塩に導くことを特
   徴とする 下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規キノリンカルボン酸誘導体またはその薬
   学的に許容される塩の製造法。
3. （３）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規キノリンカルボン酸誘導体またはその薬
   学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。