JPS6127964A

JPS6127964A - 新規フエニルピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPS6127964A
Application number: JP14600184A
Authority: JP
Inventors: Kuniaki Saitou; 斎藤　圀朗; Takao Goto; 隆男後藤; Shinichi Yamada; 慎一山田; Akihiko Kobayashi; 昭彦小林; Kentaro Kojo; 古城　健太郎
Original assignee: Toa Eiyo Ltd
Current assignee: Toa Eiyo Ltd
Priority date: 1984-07-16
Filing date: 1984-07-16
Publication date: 1986-02-07
Also published as: JPH0534351B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なフェニルピペリジン誘導体に関する。

本発明の化合、物は、一般式（式中Ｒはシアノ基、低級アルコキシカルボニル基又は
カルバモイル基、Ｒ１は水素原子、低級アルコキシ基又
は）・ロゲン原子　Ｒ２はアセチル基、低級アルコキシ
基又はノ・ロゲン原子、Ｒ３は水素原子又は低級アルコ
キシ基を示し、たシアノ基である場合を除く）で表わさ
れ、その酸付加塩としても用いられる。

本発明のフェニルピペリジン誘導体及びその酸付加塩は
、カルシウム拮抗作用、血圧降下作用などを有し、医薬
として有用である。本発明者らは一連のフェニルピペリ
ジン誘導体について薬理研究を行い、先に一般式（式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子を示す）で表゛わされる化合物が優れたカ
ルシウム拮抗作用を有することを見い出した（特願昭５
９−３０４号明細書参照）その後更に研究を進めｔご結
果、循環器側薬として優れた本発明化合物（Ｉ）を見い
出した。

式Ｉの化合物としては例えば次のものが挙げられる。

Ｉａ：２−（４−アセチルフェニル）−２−イソプロピ
ル−５−（４−フェニルピペリジノ）ペンタンニトリルＩｂ　：　２−　（３，４−ジクロルフエニ／Ｉ／）　
−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペリジノ）ペンタンニトリルＩｃ　：　２−　（３，４，５−）：、ジメトキシフェ
ニル）＝２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペリジノ）ペンタンニトリルＩｄ：　２−　（５，４−ジメトキシフェニルと２−イ
ンプロピル−５−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン酸メチルＩｅ　：　２　　（６ｅ４−ジメトキシフェニル）−２
−イソプロピル−５−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン酸アミドＲがシアノ基又は低級アルコキシカルボニル基である式
Ｉの化合物は例えば一般式（式中Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は前記の意味を有し、ゴはシ
アノ基又は低級アルコキシカルボニル基、Ｘはハロゲン
原子を示す）で表わされるブチルハライド誘導体を４−
フェニルピペリジンと反応させることによって製造でき
る。

反応は両反応成分を無溶媒で又は反応に関与しない溶媒
、例えばアルコール、ベンゼン又はトルエン中で行われ
る。また塩基としてトリエチルアミン又は炭酸カリウム
を加えることによって反応は促進される。反応は室温な
いし溶媒の沸騰温度で行われ２０分ないし６時間で完結
する。

Ｒがカルバモイル基である式Ｉの化合物は、一般式（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する）で表
わされるカルボン酸誘導体を酸ノ・ロゲン化物としたの
ち、アンモニアと反応させることにより製造できる。

式Ｉのカルボン酸誘導体は、例えばＲが低級アルコキシ
カルボニル基である式Ｉの化合物を加水分解することに
より得られる。加水分解はジメチルスルホキシド中で水
酸化カリウムの存在下に行うことが好ましい。こうして
得られた弐■の化合物にノーロゲン化剤を作用させると
、酸ハロゲン化物が得られる。ノ・ロゲン化剤としては
例えば塩化チオニルが用いられる。酸ノ・ロゲン化物と
反応させるためのアンモニアとしては、液体アンモニア
又はアンモニア水が用いられる。

生成物は常法により例えば抽出、カラムクロマトグラフ
ィ、再結晶などを適宜組合せて単離精製できる。式Ｉの
化合物は所望により酸付加塩とすることができる。その
ための酸としては塩酸、フマル酸、マレイン酸が用いら
れる。

本発明の代表的化合物についての薬理試験結果を次表に
示す。

試験方法二ラット非観血法による経口投与後の最大変化使用動物：高血圧自然発症ラット（雄）なお、本発明の
化合物はウサギ摘出胸部大動脈標本のカル７ウム収縮に
対して弛緩作用を有゛する。

実施例１（ａ）無水ベンゼン２００１ｒＬｌに４−アセチルフェ
ニルアセトニトリル２４．６ｇ、エチレングリコール１
９４・９　及ヒｐ　−）ルエンスルホン酸１水和物１．
６９を加え、ディーンスタークの装置を用い４２時間加
熱還流する。今後、反応液を炭酸水素ナト′リウム飽和
水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち溶媒を減圧留去する。得られる結晶をベンゼン−
ヘキサンから再結晶し、融点６６〜６７′°Ｃの無色針
状晶として２−メチル−２−（４−シアンメチルフェニ
ル）−１，３−ジオキンラン２８．６９を４る。

ＮＭＲ（ＣＤ０１３　）　　δノ　：１．６０　（５Ｈ，ｓ、　ＣＨＢ　）５．５９〜４．２６　（６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ　３　）
７、１４〜７．７０　（４Ｈ，ｍ、芳香核Ｈ）（ｂ）　
　前記（ａ）で得られた化合物１０．１５ｇにインプロ
ピルブロマイド１８．４５．！ｉ’、水酸化ナトリウム
８．４２　ｐ及びトリエチルアミン０．７５　ｒｎｌを
加え、８０〜９０℃で１０時間加熱攪拌する。

今後、反応液にエーテルを加え水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られた結
晶性残有をエーテル−ヘキサンから２回再結晶し、融点
７１〜７２℃の帯桃色針状晶として２−メチル−２−［
４−（２−イソプロピルシアンメチルフェニル）、：ｌ
−１，５−ジオキソラン６、８７　ｇを得る。

ＩＲｖ　　　ｃｍ−”　：　２２３５（ＣＮ）ａｘＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：１．０５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．ＯＨｚ、ＣＨ３Ｘ２）１
．６２　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）１、７０〜２．４５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨ）３．５０
〜４．２５　（５Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ２、ＣＨ）７、２
５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．０　Ｈｚ、芳香核Ｈ）７
、５０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．０　Ｈｚ、芳香核Ｈ
）（Ｃ）　　無水トルエン１０ＴｒＬｌにナトリウムア
ミド５８５ダを懸濁し、室温攪拌下２−メチル−２−［
４−（２−４７プロピルシアノメチルフエニル））−１
，５−ジオキソラン２．４５　、！ｉ＋の無水トルエン
５　ｔｕｇ溶液を加え２時間加熱還流する。次いで氷冷
し、攪拌下１，６−ジプロモプロパン６゜１９を加え１
時間水冷下撹拌後、室温で更に１時間攪拌する。反応液
に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え工゛ニテルで抽出
する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち溶媒を減圧留去する。残有にメタノール５０ＴＬ
ｌ及び濃塩酸５ゴを加え溶媒を減圧留去する。残有に水
を加えエーテルで抽出し、抽出液を炭酸水素す）　ＩＪ
ウム飽和水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる赤褐色油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、エー
テル−ヘキサン（１：１）の溶出部より無色油状物とし
て４−アセチル−〔２−イソプロピル−２−（３−プロ
モプロピル）〕フェニルアセトニトリル１、２８９を得
る。

ｎｅａｔＩＲｖ　　　　　ｃｍ−”　　：　２２４０　（ＯＮ）
、１６９０　（ｃｏ）ａＸＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｂ）δ　：０．７６．１．２２　（，６Ｈ，ａｘ２、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ。

ＣＨ３Ｘ２）１．４１〜１．９８　（７Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｘ３、ＣＨ）
２．５９　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ　）３．２’７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　−’ｙ、ｏ　Ｈｚ、　Ｃ
Ｈ２−Ｂｒ　）７、４５　（２Ｈ，ａ、　Ｊ　＝８．０
　Ｈｚ、　２．６−芳香核Ｈ）７、９６　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ　＝８．０　Ｈｚ、　３．５−芳香核Ｈ）（ｄ）　
　前記（Ｃ）で得られた化合物１．２８　ｇを４−フェ
ニルピペリジン０．７ｇ及びトリエチルアミン５ｍ１．
と１時間加熱還流する。今後、トリエチルアミンを減圧
留去し、残有をクロロホルムに溶解する。この溶液を１
０チ炭酸カリウム及び水で洗浄し、無水炭酸カリウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる赤楊色飴秋
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロ
ホルムーメ゛タノール（９９：　１　）の溶出部ヨり無
色飴状物６８７１Ｎｇを得る。本飴状物に塩化水素飽和
エーテルを加え、生成する固形物をクロロホルム−ベン
ゼンより再結晶し、融点２１５〜２１８℃の無色無定形
粉末として、２−（４−アセチルフェニル）−２−１ノ
グロビル−５−（４−フェニルピペリジノ）ペンタンニ
トリル塩酸塩５６０ｒｎ９を得る。

ＢｒＩＲｖ　　　ｃｍ−’　　：　２２４０　（ＣＮ）ａｘＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）δ：０．７８．１．２３（６Ｈ，ａｘ２、Ｊ＝７．０Ｈｚ。

ＣＨ３Ｘ２）１．５０〜３：、８０　（１６Ｈ，ｍ、　ＣＨ，ＣＨ２
Ｘ３、ピペリジン）２．６２　（５Ｈ，ｓ、　ＣＨ３Ｃ０）７．５０　（５
Ｈ，ｓ、芳香核Ｈ）７．６２（２Ｎ％ｄ％Ｊ＝９〇七、２，６−芳香核Ｈ）
８．０７．（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０　Ｈｚ、　３．５
−芳香核Ｈ）実測値（働　７＆４５　８．０２　６．２
４同様にして下記の化合物が得られる。

２−　（３，４−ジクロルフェニ／Ｉ／）　−２−イソ
プロピル−５−（４−７エニルビペリシノ）ペンタンニ
トリル塩酸塩融点＝２２８〜２６０°Ｃ（クロロホルムーヘキ芭ン）工Ｒν　　ｃｒｎ−１：２２４ｏ（ｃＮ）ａｘＮＭＲ（ＣＤＣｌ５−　ＣＤ３０Ｄ　）δ：０．８１．
１．２５（６Ｈ，ａｘ２、Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ　、　
ＣＨ，Ｘ２　）１．７０〜５．８０（１６’Ｈ，ｍ、　
ＣＨ，ＣＨ２Ｘ３、ピ゛ベリジン）７、０５〜７．６５　（８Ｈ，ｍ、芳香核Ｈ）元素分析
値：　Ｃ２５Ｈ３１ＣＣｌ２Ｎ　”　ＨＣＩとしてＣ”
　ＨＮ理論値Ｃ＠　　６４．４．５　６．７１　６．０１実測
値（＠　　６４．９　　６．９　　５．８２〒（３，４
，５−）リメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５
−（４−フェニルピペリジノ）ペンタンニトリル塩酸塩融点：２１０〜′２１４“℃ （クロロホルム−エーテル）ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：０．８３．１．２５（６Ｈ，ｄＸ２、Ｊ＝７．０Ｈｚ。

ＣＨ，Ｘ２）１．４７〜Ｌ８０　（１６Ｈ，ｍ、　ＣＨ，ＣＨ２Ｘ３
、ピペリジン）５．８５（３Ｂ％Ｓ％ＣＨ３０）６．９１　（６Ｈ，ｓ、　ＣＨ１０Ｘ２　）６．６９（
２Ｈ，Ｓ、芳香核Ｈ）７．２５（５Ｈ１８、芳香核Ｈ）元素分析値：　Ｃ，Ｈｓ５Ｎ、０３・ＨＣｌとしてＣＨ
Ｎ理論値（＠６９．０５　　Ｂ、０７　５．７５実測値（
彌　６９．０　　８．０　　５．６実施例２冷却浴中で液体アンモニア４０ゴにナトリウムの小片を
加え、青色を呈したのち硝酸第二鉄を触媒量加え、青色
が消失したのちナトリウム６９０ｍ９を加え６０分攪拌
し、次いでα−インプロピル−６，４−ジメトキシフェ
ニル酢酸メチル５．０４９の無水トルエン１２Ｔｎｌ溶
液を加え６０分間攪拌する。反応液に１−プロモー３−
クロルプロパン４．０ｍｌを加え６０分間攪拌し、塩化
アンモニウム１．７８９を加える。次いで冷却浴（ドラ
イアイス−アセトン）を取り去り、アンモニアを留去し
、１０％塩酸を加えｐＨ２となしエーテルで抽出する。

抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去する。淡黄色油状物
として、粗α−（３−クロルプロピ／Ｉ／）−α−イソ
プロピル−６，４−ジメトキシフエニル酢酸メチル５．
３４　ｊ；ｌを得る。本油状物４．２２　ｇを４−フェ
ニルピペリジン２．１１ｇ及びトリエチルアミン５−と
６．５時間加熱還流する。今後エーテルに溶解し、この
溶液に１０％塩酸を加え抽出する。塩酸抽出液を１０％
水酸化す）　ＩＪウムでｐＨ１０とし、ジクロルメタン
で抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られた赤褐色油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、夕日ロ
ホルムーメタノール（９９二１）の溶出部より淡黄色飴
状物９５０ｍ１ｉｉを得る。本飴秋物に塩化水素飽和エ
ーテルを加え、生成する固形物をクロロホルム−エーテ
ルから再結晶し、融点１８２〜１８５℃の無色粒状晶と
して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソ
プロピル−５−（４−フエニ／ｌ／１１１１１７ペリジ
ノ）ヘンタン酸メチル塩酸塩８１３ｒｖを得る。

融点：１８２〜１８５°Ｇ（クロロホルム−エテル）ＩＲＩ／ｃｒｎ−’：１７２０（Ｃｏ）ａｘＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：０．８６．０．９６　（６Ｈ，ｄＸ２．　Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ　、’　ＣＨ３Ｘ２）１．３８〜３．７１　（１６Ｈ
，ｍ、　ＣＢ、　ＣＨ，、Ｘ６、ピペリジン）６．７８　（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ３０）３．８８　（６
Ｈ，ｓ、ＣＨ３０Ｘ２　’）６．７８　（３Ｈ，ｓ、芳
香核Ｈ）７．２３（５Ｈ，ｓ、芳香核Ｈ）元素分析値：　Ｃ２８Ｈ３ＯＮＯ４・ＨＣｌとしてＣ，
ＨＮ理論値（％）　　６８．６２　　８．２３　　２．８６
実測値（％）　　６８．４　　８．１　　３．０実施例
６実施例２で得られた２−（３，４−ジメトキシフェニル
）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペリジノ
）ペンタ／酸メチル塩酸塩４５０■及び水酸化カリウム
９４０１ｎ９をジメチルスルホキシド５１ｒＬｌに加え
、８０℃で２６時間加熱する。今後、水を加えエーテル
で抽出する。

水層に１０％塩酸を加えｐＨ４とし、食塩を加えクロロ
ホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去する。

淡黄色飴状物として、２−　（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペリ
ジノ）ペンタン酸４００〜を得る。本飴秋物をベンゼン
５ゴに溶解し、塩化チオニル５４７〜を加え、１．５時
間加熱還流する。今後、溶媒を減圧留去し、得られる淡
黄色飴状物をテトラヒドロフランに溶解し、アンモニア
水１２ｍＡ！を加え２日間放置する。反応液をジクロル
メタンで抽出し、抽出液を水洗し、恭水硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られた飴秋物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホ
ルム−メタノール（９９：　１　）の溶出部より淡黄色
飴状物１４０■を得る。本飴秋物をエタノールに溶解し
、フマル酸６７ダを加え溶媒を減圧留去し、生成する固
形物をエタノールから再結晶し、融点１８８〜１８９℃
の無色針状晶として、２−（５，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペリジ
ノ）ペンタン酸アミドフマル酸塩１０８ｍｇを得る。

融点：　１８８〜１８９℃（エタノール）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３−　ＤＭＳＯ−ａ６）δ：０．７　（１−０，９
０（６Ｈ，ｂｒ、　ＣＨ３Ｘ２　）ｊ、２０〜３．２０
　（１６Ｈ，ｍ、　ＣＨ，ＣＨ２Ｘ　３、ピペリジン）３、’７５　（６Ｈ，、ｓ１Ｃ’Ｈ３０Ｘ　２　）６．
５５（ＩＨ，ｓ、ＣＨ）６．８５　（３Ｈ，Ｓ、芳香核Ｈ）７、２’５　（５Ｈ，Ｓ、芳香核Ｈ）８．２０　（２Ｈ，ｂｒ　、　ＣＯＮＨ２、Ｄ２０によ
り消失）元素分析値：　Ｃ２？　Ｈｓ　ｓ　Ｎ２Ｏ３・
１／２　Ｃ，Ｈ，０４としてＣＨＮ

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾はシアノ基、低級アルコキシカルボニル基又
はカルバモイル基、Ｒ＾１は水素原子、低級アルコキシ
基又はハロゲン原子、Ｒ＾２はアセチル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子、Ｒ＾３は水素原子又は低級ア
ルコキシ基を示しただしＲ＾２が低級アルコキシ基、Ｒ
＾１及びＲ＾３の一方が水素原子で他方が低級アルコキ
シ基であるときはＲ＾がシアノ基である場合を除く）で
表わされる新規フェニルピペリジン誘導体又はその酸付
加塩。