JPS61282358A - 治療用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、成るカルボキシアゼチジン誘導体の治療剤と
しての使用、特に血液中のコレステロール濃度を低減さ
せる際のそれらの使用に関する。

〔従来の技術〕

欧州特許第００２９２６５号には、成るカルボキシアゼ
チジン誘導体での処理によって雄性の不稔性がもたらさ
れた植物の生産が記載されている。

〔発明の解決点〕

このタイプの化合物が哺乳類における治療効果特に血液
中のコレステロール濃度を低減させることによる効果も
奏することが、今般思いがけず見出された。比較的普通
に見られる死因に、心臓血管系の病気例えば局所貧血性
の心臓病、アテローム性動脈硬化症及び高血圧がある。

これらは、一般に血清コレステロールの高められた濃度
と関連づけられるアテローム性動脈硬化症に起因する血
液の不充分な流れによってしばしば引き起こされる。そ
れ故、血液中のコレステロール濃度を低減させる化合物
は、心臓血管系の病気の危険を少なくする価値ある治療
剤となる。

〔解決手段、作用及び効果〕

それ故、本発明は、ヒト又は動物の体を治療処置する（
特に、血液中のコレステロール濃度を低減させることに
より）方法に用いるための化合物であって、該化合物が
下記一般式■のカルボキシアゼチジン誘導体あるいはそ
の製薬的に許容可能な塩、エステル、アミド、アルキル
アミド、ヒドラジド又はアルキルヒドラジドである、こ
とを特徴とする化合物を提供する： 式中、Ｘは基ｃｏ、　、　ＣＨＲ又はＣＲｚの１つを表
し、Ｙは基ＣＨＲ，ＣＲｚ又はＣＨ，ＣＯ！Ｈの１つを
表し、Ｚは基ＣＨ，、ＣＨＲ，ＣＲｘ又はＣＨ，ＣＯ，
Ｈの１つを表し、各Ｒは独立的にアルキル基、アルケニ
ル基又はシクロアルキル基、あるいは了り−ル核がハロ
ゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選択された
１個又はそれ以上の同じ又は異なる置換基によって置換
されていてもよい了り−ル基又はアルアルキル基を表し
、但し、Ｙ及びＺのうち１つだけがＣＨ，ＧＯ！Ｈ基を
表さねばならない。

好ましくは、各Ｒは独立的に６個まで特に４個までの炭
素原子を有するアルキル基又はアルケニル基、３〜６個
の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいは塩素原
子、フッ素原子、臭素原子、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基から選択された１個又はそれ以上好ましくは１個又
は２個の同じ又は異なる置換基によって置換されていて
もよいフェニル基又はベンジル基を表す。

一層好ましくは、各Ｒは独立的にメチル基又はエチル基
、あるいはフッソ原子、塩素原子、メチル基及びメトキ
シ基から選択された１個又は２個の置換基によって置換
されていてもよいフェニル基を表す。

好ましくは、ＸはＣＯＷを表し、ＹはＣＨＲ又はＣＨ，
ＣＯ，Ｈを表し、２はＣＨｘ又はｃｉ、ｃｏｚｔｔを表
し、但しＹ及びＺのうち１つはｃｏ、ｃｏ、ｏである。

アゼチジン誘導体は例えば、一般式Ｉの遊離酸、そのハ
ロゲン化水素酸塩又はアルカリ金属塩、そのアミド又は
ヒドラジド（アミド基又はヒドラジド基は、１個又は２
個のアルキル基好ましくはＣ（１〜４）アルキル基特に
メチル基によって置換されていてもよい。）、そのアル
キル、アルケニル又はアルアルキルエステル好ましくは
アルキル基又はアルケニル基に１０個まで特に７個まで
の炭素原子を有するアルキル又はアルケニルエステル、
あるいはかかるアミド、ヒドラジド又はエステルのハロ
ゲン化水素酸塩であり得る。

好ましくは、アゼチジン誘導体は、式■の遊離酸、その
ハロゲン化水素酸塩又はアルカリ金属塩、そのヒドラジ
ド、そのＣ（１−１０）アルキルエステル、あるいはか
かるヒドラジド又はエステルのハロゲン化水素酸塩であ
る。特に好ましいものは、式■の遊離酸又はそのＣ（１
−４）アルキルエステル例えばメチルエステル、あるい
はかかる酸又はエステルのハロゲン化水素酸塩である。

特に好ましいアゼチジン誘導体は、３−カルボキシアゼ
チジン、そのメチルエステル塩酸塩、及び２−カルボキ
シ−３−メチル−アゼチジンである。

アゼチジン誘導体は、基Ｘ、Ｙ及びＺの意味に依り異性
体の形態で存在し得る０例えば、２−カルボキシ−３−
メチルアゼチジンはカルボキシ基及びメチル基の相対的
な位置に依り幾何異性体として存在し、更に、これらの
幾何異性体の各々について光学異性体が存在する。生物
学的な系に関与するプロセスにおいて通常であるように
、ある異性体は、他の異性体よりも治療的に一層活性で
あり得る。

治療に用いるためのアゼチジン化合物の投与は、治療剤
のために許容される投与態様のいずれによってもよい。

これらの方法には、経口、非経口、経皮、皮下、及び他
の組織的態様がある。投与を容易にするために、アゼチ
ジン化合物は、治療剤組成物としての標準的な製薬的実
施に従い適当に処方される。従って、本発明はまた、製
薬的に許容可能な純度の担体とともに上記に定義した一
般式■のカルボキシアゼチジン誘導体を含んでなる治療
剤組成物も含まれる。意図した投与経路が非経口的であ
る場合、治療剤組成物は熱論無菌形態であるべきである
。

意図した態様に依り、該組成物は、固体、半固体又は液
体状の投与形態例えばタブレット、ペッサリー、座薬、
丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁液等の投与形Ｌｉ（
好ましくは、−回分投与の正確な投与量に通した単位投
与量形態のもの）であり得る。該組成物は好都合には、
単位投与量形態であろうがなかろうが、治療処置の方法
において用いられる指示書とともにかかる組成物が含ま
れているパックの形態にある。該組成物は慣用の製薬賦
形剤及び弐Ｉの活性化合物又はその製薬的に許容可能な
塩を含むであろうが、更に他の医薬、製薬、担体、補助
薬、希釈剤等を含み得る。

固体状組成物の場合、慣用の非毒性の固体例えば製薬等
級のマンニット、乳糖、デンプン、マグネシウムステア
レート、ナトリウムサッカリン、タルク、セルローズ、
ブドウ糖、ショ糖、炭酸マグネシウム等が含まれ得る。

上記に定義した活性化合物は、担体として例えばポリア
ルキレングリコール例えばプロピレングリコールを用い
て座薬として処方され得る。液体状の製薬的に投与可能
な組成物は、例えば、上記に定義した活性化合物及び随
意に製薬的補助薬を例えば水、塩水、水性デキストロー
ス、グリセロール、エタノール等の如き賦形剤中に溶解
、分散等して溶液又は懸濁液を形成することにより調製
され得る。所望するなら、投与されるべき製薬組成物は
また、浸潤剤、ｐＨ緩衝剤等の如き非毒性補助物質例え
ばナトリウムアセテート、ナトリウムラウリルサルフェ
ート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミ
ンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエ
ート等を少量含有し得る。かがる投与量形態を調製する
現実の方法は公知であり、当業者に明らかである０例え
ば、レミングトン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の「“ファー
マシューテイカル・サイエンシーズ（Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）″、マツクーパブリ
ッジング・カンパニー（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ　Ｃｏａ＋ｐａｎｙＬイーストン・バ（［！ａｓｔｏ
ｎ　Ｐａ）、第１５版。

１９７５Ｊ参照、投与されるべき組成物又は処方物はい
ずれにしても、活性化合物の量として、治療効果的量即
ち処置される対象体におけるコレステロールの低減を達
成するのに効果的な量を含有しよう。

経口投与の場合、製薬的に許容可能な非毒性組成物は、
例えば製薬等級のマンニット、乳糖、デンプン、マグネ
シウムステアレート、ナトリウムサッカリン、タルク、
セルローズ、ブドウ糖、ショ糖、炭酸マグネシウム等の
如き普通に用いられている賦形剤のいずれかを添合する
ことにより形成される。かかる組成物は、溶液、懸濁液
、タブレット、丸薬、カプセル、粉末、持続放出性処方
物等の形態をとる。かかる組成物は、１０〜９５％好ま
しくは１〜７０％の活性成分を含有し得る。

非経口投与は一般に、皮下注射、筋肉内注射又は静脈内
注射により特徴づけられる。注射薬は、液体の溶液又は
懸濁液として、あるいは注射の前に液体の溶液又は懸濁
液にするのに適した固体形態として、あるいは乳濁液と
して、慣用の形態に調製され得る。適当な賦形剤は、例
えば水、塩水、デキストロース、グリセロール、エタノ
ール等である。更に、所望するなら、投与されるべき製
薬組成物はまた、浸潤剤、乳化剤、ｐＨｗｋ衝剤等０如
き非毒性補助物質例えばナトリウムアセテート、ソルビ
タンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート
等を少量含有し得る。

非経口投与のために比較的最近案出された手法テハ、一
定レベルの投与量が維持されるような緩慢放出系又は持
続性放出系の植込み具が用いられる。例えば、米国特許
第３，７１０，７９５号参照。

使用投与量は好ましくは、体重１　ｋｇ−当り１日につ
き０．１〜２００■の範囲の活性成分である。上記に述
べたように、特に有益な治療効果は、血液中ノコレスチ
ロール濃度の低減である。この効果を達成するために、
投与されるアゼチジン化合物の投与量は普通、対象体の
食餌の少なくとも１１００ｐｐ　（体重１　ｋｇ当り１
日につき１０〜２０ｍの活性化合物におおよそ相当する
。）であるべきであり、上限は、経済性及び不所望な副
作用の回避の如き他の因子により決められる。

他の治療効果も特に組織に対して奏し得る、と信じられ
る。例えば、ラットを用いた調査により、処置されたラ
ットは対照ラットよりも慢性腎臓病にかかるのが少ない
ために２年間にわたる死亡率が低減される、ということ
が示される。

〔実施例〕

本発明を次の例で説明する。

例１ 標準的な食餌（英国クロイドンのケイ・アンド・ケイ、
グレッツ・ケミカルズ・リミテッド（Ｋ、＆　Ｋ。

Ｇｒｅｆｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ、）によって
供給されたＬＡＤ２）に種々の量の試験化合物を添加し
たものを、ラット（フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）　
３４４系統）にえさとして与えた。試験には、７５匹の
雄と７５匹の雌のラットを用い、各投与量群に各性１５
匹を用いた。それらの動物を１３週間、２６週間及び５
２週間飼育した後逆流出血（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌ
ｂｌｅｅｄｉｎｇ）により血液試料を採取し、血漿中の
コレステロール濃度を、反応速度的に測定される標準的
な酵素比色測定試験により決定した（［シーデル・ジエ
イ（Ｓ　１ａｄｅ　Ｉ　＋　Ｊ）等、“ジエイ・タリノ
・ケム・タリノ・ノマイオケム（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｃｌ１ｎ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、）”、　（１９８１）　、　　１９．
　８３８Ｊ参照）。

試験化合物はアゼチジン−３−カルボン酸であり、結果
を下記表１に示す。

引き続き、逆流血液試料を７８週（即ち、７８週間経過
時）において得、心臓の血液試料を２年間のこの調査の
終了時に得た０表１の傾向が確認されるデータが得られ
た。１１査の終了までの雄ラットの生存率は、対照又は
中間の群（２４〜４８％生存率）においてよりも１１０
００ｐｐの群（６４％生存率）において実質的に大きか
った。

検死の際の予備的考察により、慢性の腎臓病に因る死は
１０００ｐｐ−の群においては他の群よりも少なかった
、ということが示された。

以下余白 例２ 標準的な実験室的食餌（英国クロイドンのケイ・アンド
・ケイ・グレッツ・ケミカルズ・リミテッドによって供
給されたＬＡＤ２）に種々の量の試験化合物を添加した
ものを、マウス（Ｃ５７／Ｃ３Ｈハイブリツド）にえさ
として１３週間与えた。試験には、７５匹の雄と７５匹
の雌のマウスを用い、各投与量群に各性１５匹を用いた
。逆流出血により血液試料を採取し、血漿中のコレステ
ロール濃度を標準的な酵素比色測定試験（例１で採用し
たように）により決定した。試験化合物はアゼチジン−
３−カルボン酸であり、結果を下記表２に示す。

以下余白 例３ 標準的な実験室的食餌（ＬＡＤ２）にアゼチジン−３−
カルボン酸２５００ｐｐ−又はアゼチジン−３−カルボ
ン酸のメチルエステル塩酸塩２５００ｐｐ＋＊を添加し
たものを、７匹の雄と７匹の雌のフィッシャー（Ｆｉ３
ｃｈｅｒ）　３４４ラツトの群にえさとして５週間与え
た。２１匹の雄と２１匹の雌の群に、ＬＡＤ２のみをえ
さとして与えた（対照）、心臓の血液試料を最後の検死
の際得、血漿中のコレステロール濃度を例１においての
ように決定した。

それらの結果によれば１、血漿中のコレステロール濃度
は、対照においてよりもアゼチジン−３−カルボン酸の
食餌群及びアゼチジン−３−カルボン酸のメチルエステ
ル塩酸塩において小さかった（Ｉｌｌにおいては１３〜
１５％減、雌においては３５〜４０％低減）。

例４ ３匹の雄と３匹の雌の過脂肪血症のホモ接合体ウサギの
群に、標準的なウサギ食餌にアゼチジン−３−カルボン
酸を添加しないもの（対照）又は２５００ｐｐｍ添加し
たものを、えさとして８週間与えた０局在血漿コレステ
ロールの評価（ロエシャウ（Ｒｏｅｓｃｈａｕ）等「“
タリフ・ケム・ブイ・クリ７・バイオケム（Ｋｌｉｎ　
（：ｈｅｍ、、Ｖ　Ｋ１１ｎ　Ｂｉｏｃｈｅ＋ｇ、）″
。

（Ｉ９７４）、工２，２２６Ｊの方法）のため、調査開
始前（日数０）、日数２８、及び終了時（日数５６）、
血液試料を得た。それらの結果は表３に与えられており
、調査期間全体にわたって、処置された動物における血
漿コレステロールは顕著に低減していることがわかる。

以下余白 表　　　　３ ＊１匹の雌は、病気に因り日数４６日で死んだ。従って
、記載されている平均値は、生存していた２匹について
のものである。

例５ 川■ 次の例は、本発明による製薬組成物を示す。それらの例
において、活性成分は３−カルボキシアゼチジン又はそ
のメチルエステル塩酸塩である。

他のアゼチジン誘導体も、同様に処方され得る。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０ナトリウ
ムデンプングリコラート　　　　　５徽結晶賞セルロー
ス　　　　　　　　　　　４５ナトリウムラウリルサル
フエート　　　　　３活性成分及び微結晶質セルロース
は、４０メツシユのスクリーンに通じてふるいにかけら
れる。

ナトリウムデンプングリコラート及びナトリウムラウリ
ルサルフェートは、６０メツシユのスクリーンに通じて
ふるいにかけられる。それらの粉末は、適当なブレング
ー中で均質になるまで一緒に混合される。次いで、その
混合物は、自動タブレット機上の適当なパンチ上で圧縮
される。それらのタブレットは、通常のフィルムコーテ
ィング技法によって施用される薄いポリマーコートで覆
われ得る。顔料がそのフィルムコートに含まれてもよい 活性成分　　　　　　　　２００　　　　２．５デンプ
ン”　　　　　　　　　１５０　　　　９７．０マグネ
シウム　　　　　　　５．０　　　　１．０ステアレー
ト ＊　直接圧縮可能なデンプンの形態 活性成分は、ふるいにかけられそして賦形剤と混合され
る０次いで、その混合物は適当な機械を用いて硬いゼラ
チンカプセル中に満たされる。充填重量を変えることに
より、他の投与量が調製され得る。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）ヒト又は動物の体を治療処置する方法に用いるた
   めの化合物であつて、該化合物が下記一般式 I のカル
   ボキシアゼチジン誘導体あるいはその製薬的に許容可能
   な塩、エステル、アミド、アルキルアミド、ヒドラジド
   又はアルキルヒドラジドである、ことを特徴とする治療
   用化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは基ＣＨ＿２、ＣＨＲ又はＣＲ＿２の１つを表
   し、Ｙは基ＣＨＲ、ＣＲ＿２又はＣＨ．ＣＯ＿２Ｈの１
   つを表し、Ｚは基ＣＨ＿２、ＣＨＲ、ＣＲ＿２又はＣＨ
   ．ＣＯ＿２Ｈの１つを表し、各Ｒは独立的にアルキル基
   、アルケニル基又はシクロアルキル基、あるいはアリー
   ル核がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から
   選択された１個又はそれ以上の同じ又は異なる置換基に
   よつて置換されていてもよいアリール基又はアルアルキ
   ル基を表し、但し、Ｙ及びＺのうち１つだけがＣＨ．Ｃ
   Ｏ＿２Ｈ基を表さねばならない。
2. （２）一般式 I 中、ＸがＣＨ＿２を表し、ＹがＣＨＲ
   又はＣＨＣＯＯＨを表し、ＺがＣＨ＿２又はＣＨＣＯＯ
   Ｈを表す、特許請求の範囲第１項に記載の治療用化合物
   。
3. （３）一般式 I 中、各Ｒが独立的に６個までの炭素原
   子を有するアルキル基又はアルケニル基、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル基、あるいは塩素原子、
   フッ素原子、臭素原子、１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキル基及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
   から選択された１個又はそれ以上の同じ又は異なる置換
   基によつて置換されていてもよいフェニル基又はベンジ
   ル基を表す、特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の
   治療用化合物。
4. （４）一般式 I 中、各Ｒが独立的にメチル基又はエチ
   ル基、あるいはフッ素原子、塩素原子、メチル基及びメ
   トキシ基から選択された１個又は２個の置換基によつて
   置換されていてもよいフェニル基を表す、特許請求の範
   囲第３項に記載の治療用化合物。
5. （５）式 I の遊離酸、そのＣ（１〜４）アルキルエス
   テル、あるいはこれらの酸又はエステルのハロゲン化水
   素酸塩の形態にある、特許請求の範囲第１〜４項のいず
   れか１つの項に記載の治療用化合物。
6. （６）治療処置する方法に用いるための３−カルボキシ
   アゼチジン又はそのメチルエステル塩酸塩。
7. （７）治療処置が血液中のコレステロール含有率の低減
   に向けられる、特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１
   つの項に記載の治療用化合物。
8. （８）製薬的に許容可能な純度状態の担体とともに特許
   請求の範囲第１項に定義されたカルボキシアゼチジン誘
   導体を含んでなる治療剤組成物。
9. （９）無菌形態にある、特許請求の範囲第８項に記載の
   組成物。
10. （１０）単位投与量形態にある、特許請求の範囲第８項
    又は９項に記載の組成物。
11. （１１）治療処置の方法に用いられる指示書とともに特
    許請求の範囲第８〜１０項のいずれか１つの項に記載の
    治療剤組成物を含んでなるパック。
12. （１２）ヒト又は動物の体における血液中のコレステロ
    ール濃度を低減させる際の治療用医薬の製造のための、
    特許請求の範囲第１項に定義されたカルボキシアゼチジ
    ン誘導体又は特許請求の範囲第８〜１０項のいずれか１
    つの項に定義された組成物の使用。